基于數據挖掘技術探討郭勇教授治療肝癌的用藥規律

葉文怡 郭勇

浙江中醫藥大學附屬第一醫院 杭州 310006

郭勇教授是浙江中醫藥大學附屬第一醫院國家重點?？啤嗅t腫瘤病學學科帶頭人、浙江省重點學科中西醫結合腫瘤學學科帶頭人、第六批全國名老中醫藥專家學術經驗繼承工作指導老師、浙江省名中醫。郭師從醫近四十載，博采眾家之長，尊古而不泥古，診治腫瘤經驗獨到，總結并提出了腫瘤“四階段”學說，即腫瘤的診治過程分為圍手術期、輔助治療期、隨訪期、姑息治療期，并針對“四階段”的不同特征進行辨證施治，療效顯著[1-2]。本研究通過收集、整理郭師治療肝癌的處方用藥相關數據，采用關聯規則、復雜網絡分析、聚類分析等數據挖掘方法，分析處方中藥物的使用頻次以及藥物之間的關聯規則、處方規律，以探討郭師治療肝癌的用藥經驗。

1 資料和方法

1.1 處方來源 以2016年1月至2019年12月浙江中醫藥大學附屬第一醫院郭勇教授門診的處方為對象進行篩選，數據直接來源于醫院信息管理系統（Hospital Information System，HIS）。

1.2 病例納入標準 （1）在郭師門診就診的肝癌患者；（2）符合原發性肝癌西醫診斷標準；（3）就診信息完整；（4）中醫病歷資料含有詳細的四診信息、治則治法，有完整的中藥處方。

1.3 病例排除標準 （1）繼發性肝癌患者；（2）合并有心血管、腎臟、血液系統等嚴重原發疾病及精神病的患者；（3）妊娠期或哺乳期女性；（4）因各種因素導致資料不完整者。

1.4 方法

1.4.1 數據采集與預處理 運用HIS對用藥數據進行采集，應用結構化電子病歷模板，以中醫標準術語錄入臨床資料。

1.4.2 數據分類處理 癥候描述及療效判定參照《中藥新藥臨床研究指導原則》。

1.5 統計學分析 將數據導入Microsoft Excel 2007軟件，對用藥頻次進行描述性統計?；陉P聯規則，采用SPSS 20.0統計軟件，挖掘郭師治療肝癌的用藥配伍規律。采用SPSS Clementine 12.0軟件的Apriori關聯規則算法，設置支持度≥50.00%，置信度≥80.00%，基于關聯、聚類等規則，挖掘郭師治療肝癌的核心處方。

2 結果

共納入166例患者，患者平均年齡（60.54±12.80）歲，其中男性138例，占83.13%；女性28例，占16.87%。166張處方中，其中春季（3～5月）處方41張，占比24.70%；夏季（6～8月）處方34張，占比20.48%；秋季（9～11月）處方30張，占比18.07%；冬季（12～2月）處方61張，占比36.75%。

2.1 用藥分析 對于郭師治療肝癌中的166首方劑中的藥物頻次進行統計，使用頻次≥70的中藥見表1，其中使用頻次前6位的中藥為白芍、郁金、預知子、貓爪草、貓人參、太子參。

表1 使用頻次≥70的藥物

2.2 藥性、藥味、歸經分析 藥性統計中頻率最高的是寒（34.46%），其次是溫（29.94%）、平（27.12%），累計頻率達91.52%。見圖1。藥味統計中頻率最高的是甘（37.09%），其次是苦（23.64%）、辛（17.45%），累計頻率達78.18%。見圖2。藥物歸經統計中頻率最高的是肝（19.61%），其次是脾（15.50%）、肺（15.25%）、胃（14.29%），累計頻率達64.65%。見圖3。

圖1 藥物藥性分布

圖2 藥物藥味分布

圖3 藥物歸經分布

2.3 基于關聯規則分析的組方規律研究 藥物組合出現頻次由高到低排序，前3位分別是“貓人參→貓爪草、貓人參+白芍→貓爪草、貓爪草+預知子→郁金香”。見表2。

表2 處方中藥物組合頻次

2.4 復雜網絡分析 在核心組合提取的基礎上，運用無監督熵層次聚類算法得到新處方，為貓爪草、貓人參、太子參、白芍、郁金、預知子、蘆根、玉竹。見圖4。

圖4 治療肝癌新方藥物網絡展示

3 討論

肝癌是臨床常見的惡性腫瘤，在我國癌癥致死性疾病中居第2位；我國新發肝癌占全球發病總數的55%，目前原發性肝癌的治療方法包括內科綜合治療、介入治療、放射治療、手術治療等[3-8]?，F代醫學一般根據患者的身體狀況、肝功能儲備能力、有無遠處轉移、腫瘤部位、數量和體積以及有無血管侵犯等情況，采用相應的治療方案[5，7]。但是目前肝癌預后并不理想，患者總體5年生存率僅為7%～10%[3]。

隨著對傳統中醫藥的深入研究，目前中醫藥治療在肝癌的內科綜合治療方面取得了一定效果[9]。通過回顧性觀察研究，本研究總結了郭師治療肝癌的證治用藥規律，進一步分析了“四階段”理論在肝癌治療中的作用，為中醫治療肝癌提供了新的理論依據。

郭師認為，腫瘤的發生與中醫的正邪勝負有關，邪氣盛是腫瘤發生的病因病機，正如《內經》所云“正氣存內，邪不可干”。肝癌的發生以臟腑氣血虧虛為本，肝郁、氣滯、瘀血、痰濕熱毒與外來毒邪或內生病理產物的相互膠結為標。郭師總結了多年的臨床經驗，認為腫瘤的發生、發展可分為圍手術期、輔助治療期、隨訪期和姑息治療期四個不同階段，并首次提出了中醫腫瘤的“四階段”理論[2]。

郭師在使用核心藥物貓爪草、貓人參、太子參、白芍、郁金、預知子、蘆根、玉竹的基礎上，再根據腫瘤所處的階段進行辨證論治。對于圍手術期的肝癌患者，術前正虛邪實，以邪實為主，此時治療當扶正祛邪，改善患者一般情況，為手術作準備。術后患者以正虛為主，應以補氣養血、健脾扶正為主，常用炒黨參、白術、茯苓、白芍、大棗、當歸、郁金、薏苡仁等促進機體康復，其中黨參、白術、茯苓、薏苡仁等益氣健脾，當歸、大棗養血補血，郁金、預知子理氣行氣，補而不滯。隨訪期應根據患者體質，辨病與辨證相結合，降低腫瘤復發及轉移的概率，如痰濕重者，加用厚樸、蒼術祛濕化痰；氣滯者，多用柴胡、郁金、預知子、佛手片等調暢氣機。姑息治療期，根據患者所接受的現代醫學治療方式，如放療、化療等，進行對癥治療，如接受放療之后為熱毒所傷，常用炒黃芩、焦山梔等清熱解毒祛濕，用蘆根、玉竹養陰潤燥、清熱生津止渴，用荷葉、青蒿、淡竹葉等養陰，減輕放化療帶來的不良反應；同時扶正，增加機體抵抗力，使患者更能耐受西醫治療。在肝癌的中晚期，患者已無法手術或術后復發，導致邪盛正衰，除氣虛之外，多半伴有腎虛，此時可在四君子湯的基礎上，加用溫陽之藥，如淫羊藿、仙茅、桂枝等，并酌情加入滋陰類藥物防止溫燥傷陰。

藥性及藥物歸經分析結果顯示藥性統計中頻率最高的是寒（34.46%），其次是溫（29.94%）、平（27.12%），累計頻率達91.52%；藥味統計中頻率最高的是甘（37.09%），其次是苦（23.64%）、辛（17.45%），累計頻率達78.18%；藥物歸經統計中頻率最高的是肝（19.61%）、其次是脾（15.50%）、肺（15.25%）、胃（14.29%），累計頻率達64.65%。肝癌病位在肝，與肺脾腎均相關，病機多為肝郁脾虛、熱毒內蘊、肝腎陰虛，故治療上與肝脾肺胃經相關，以疏肝健脾、解毒散結、養陰清熱為主導。

166首處方中共使用藥物177味，其中使用頻率≥20%共25味藥物，依次為白芍、郁金、預知子、貓爪草、貓人參、太子參、玉竹、蘆根、六神曲、荷葉、淡竹葉、炒薏苡仁、麥芽、茯苓、白術、石斛、蒲公英、陳皮、姜半夏、炒稻芽、柴胡、青蒿、麥冬、五味子、黃芩，這25味藥物以養陰清熱藥為主，還包括補氣健脾藥、利水滲濕藥。郭師從臨床所見，肝癌是在多種病因作用下氣滯、血瘀、濕毒、熱毒結聚，日久成積，遂在臨床用藥中，針對痰濕證者，在健脾的基礎上祛濕化痰，多用陳皮、半夏、藿香、佩蘭、蒼術、川樸等；對陰虛火旺者，多用炒黃芩、焦山梔清熱解毒祛濕，用蘆根、玉竹養陰潤燥、生津止渴，用青蒿、荷葉、淡竹葉養陰清熱；對于氣滯證，多用四君子湯加理氣藥，如柴胡、郁金、預知子、佛手片、川楝子、玫瑰花等，理氣健脾、調暢氣機；對于脾腎陽虛者，以四君子湯為基礎，加用萸肉、淫羊藿、仙茅、肉蓯蓉、桂枝等。

基于關聯規則分析的組方規律研究提示，貓人參、白芍、預知子、郁金之間的關聯配伍為郭師治療肝癌的常用藥物。貓人參味苦、澀，性涼，入肝經，具有清熱解毒、消腫散結之功效；白芍可柔肝止痛、平抑肝陽；預知子可疏肝理氣、活血止痛散結；郁金可活血止痛、行氣解郁、清心涼血、利膽退黃，以上諸藥相互為用，則解毒散結、活血止痛之效倍增?；緩碗s網絡分析提示，郭師治療肝癌多從熱、毒、瘀論治，基本處方由貓人參、貓爪草、郁金、白芍、預知子組成。處方用藥規律提示，治療肝癌最重要、最基本的法則是養陰清熱、疏肝健脾、解毒散結，臨床處方用藥時以此為中心思想，根據患者癥狀進行辨病辨證，方能取得滿意療效。