胎兒宮內生長受限動物模型的研究進展

胡祺雯,畢 正,劉海萍,董志華,朱燕林,王進華

(1.江西省婦幼保健院醫學影像中心,南昌 330000;2.南昌大學醫學院,南昌 330000)

宮內生長受限（intrauterine growth restriction，IUGR）是指由于母體、胎盤和胎兒受到病理因素影響，胎兒在子宮內受到生長限制，不能發揮最佳的生長潛力，通常被定義為哺乳動物新生兒出生體質量在同齡兒正常體質量的第10百分位數以下或低于平均值的2個標準差，即小于孕齡兒（small for gestational age，SGA）。IUGR是圍產期胎兒死亡的主要原因。IUGR兒童患代謝、神經、心血管相關疾病的風險較高，壽命較短，且沒有有效的治療方法，影響全球5%～8%的妊娠，在高海拔地區，其影響甚至可能增加三倍左右［1-2］。IUGR的發生可能與母體營養不良、胎盤功能異常、免疫異常、遺傳相關問題以及其他疾病有關，但其機制尚不明確［3-4］。因此IUGR的研究及其動物模型相關研究的發展是產科學中一個關鍵問題。

1 IUGR模型動物的選擇

IUGR模型以實驗嚙齒動物如小鼠、大鼠，以及部分哺乳類動物如豬、兔、羊為主。大鼠、小鼠等嚙齒類動物是目前最常見的造模動物，也是研究胎兒發育和生物醫學的重要動物種類之一［4-5］。除此之外，豚鼠，犬，非人靈長類動物如猴、狒狒也曾用于構建IUGR模型。非人靈長類動物被認為是人類臨床轉化研究的“黃金標準”動物模型，對于高度依賴物種種類的研究，使用非人靈長類動物非常必要。然而，因為成本昂貴、倫理阻礙等難題，在研究多物種通用的生理機制時，使用其他物種無疑是更佳的選擇。其中，羊與人類有諸多相似且可以全程放置導管取樣，因此在使用非人靈長類動物不可行的情況下，羊比大多數物種更具優勢［6］。IUGR動物模型多種多樣，目前尚未有IUGR動物模型選擇的統一標準，因此需要研究者了解各種動物的特點并進行選擇?，F分別闡述嚙齒類、兔、豬、綿羊以及非人靈長類的動物模型特點。

1.1 嚙齒類動物

小鼠與大鼠價格便宜，飼養方便，易在室內進行實驗。妊娠期短（小鼠19～21 d，大鼠19～22 d），動情周期規律，重復性好，且基因與人類高度相似。大鼠生命力強，可耐受多次手術或采血。但若對小鼠進行大量采血或多次手術，則易致小鼠受創死亡［7］。此外，小鼠、大鼠的子宮結構和胎兒生長發育周期與人類差距較大且存在種屬差異，神經系統發育和妊娠時間與人類不同。比如，人類胎兒在妊娠晚期大腦加速發育，而大鼠胎兒產后7～8 d大腦才達到生長高峰［4］。因此其研究結果不能直接推到人類。

1.2 兔

兔的妊娠期為30 d，可以全程規律采樣。兔大約在5～6月齡時達到性成熟［8］，排卵可以通過注射排卵劑來實現，這一特性允許人為控制妊娠開始的時間。兔生殖道的形態大小允許使用人工授精，使用同一只雄兔的精子可減少父方帶來的混雜影響，且母兔的子宮是雙聯的，每個宮角都有單獨的子宮頸，這允許不同遺傳背景的胚胎同時移植到同一只母兔子宮的不同宮角，來研究不同基因型的胎兒產前和產后的生長狀況［9-10］。兔常用于妊娠和產后高脂飲食和代謝性疾病、心血管疾病的相關研究，是人類疾病起源研究的新興模型，但兔是純粹的食草動物，飲食結構與人類差異大。兔一胎多仔，妊娠時胎兒數量以及位置都可能影響研究的結果，且兔妊娠時間相對較短，妊娠期的慢性影響因素不能被很好地體現［11］。

1.3 豬

豬在體型、器官發育和生理學方面都與人類相似，是研究人類健康與疾病方面非常好的模型。與其他大型動物相比，豬的性成熟早（6～8月齡），妊娠期短（110～120 d）且子代多（每窩9～10頭）［12］，是研究生殖生理學與遺傳學良好的IUGR動物模型，可用于研究胚胎、胎兒的生長發育情況，胎盤的形成特點，母體和胎兒之間的營養、氣體交換關系，妊娠的內分泌狀況，乳房形成和泌乳等方面［13］。除此之外，豬的神經發育（產前大腦發育與產后髓鞘發育）相較于嚙齒類動物以及兔、羊，與人類更加相似［4］。同時，豬也是研究IUGR胎兒的胃腸道結構和功能發展的最佳動物模型［14］。在各種家畜中，豬最常表現出IUGR（約有20%～32%的仔豬患有IUGR）［15］，這使得自然選擇法更易于實現。盡管以往的研究表明，相較于豬和反芻動物，嚙齒類動物在進化上與人類更接近，但是經過大量基因組比較，豬與人類的進化距離小于嚙齒類動物與人類的距離［16］。雖然豬與人類擁有類似的血管解剖結構，但是豬骨盆結構與人類差異較大，且子宮宮角長約1 m，作為手術模型較為困難［17］。

1.4 綿羊

綿羊在體型、骨盆解剖學、子宮血管大小方面與人類相似，被廣泛用于研究妊娠生理學［17］。綿羊妊娠常為單胎，也可有雙胎、三胎［18］；且與嚙齒動物不同，綿羊腎臟和心血管在產前相對成熟，器官在妊娠早期就開始形成，這都與人類類似。此外，綿羊和人類對IUGR的生物學反應相似，綿羊胎兒也可以因宮內損傷產生神經內分泌和心血管反應［19］。且綿羊體型允許在母體和胎兒血管內放置留置導管，以便在無應激和非麻醉條件下研究血流、營養吸收和利用以及激素分泌，因此，對綿羊體內妊娠生理的研究目前相對完善［20］。綿羊的子宮動脈與人類十分相似，但綿羊的胎盤解剖結構和靜脈引流方式與人類不同［17，21］。部分地區綿羊并非全年發情，這限制了實驗的時間與地區應用。母羊4～10月齡性成熟，初配年齡為1～2歲；妊娠期長（142～155 d）；子代少（1～3只/胎），這延長了實驗時間，增加了實驗成本。且目前在確定反芻動物胎盤表達的單個基因特定功能或意義方面仍存在缺陷［20］。

1.5 非人靈長類動物

非人靈長類動物如猴、狒狒等與人類在很多方面最為類似，如胎盤結構，妊娠生理學，妊娠時間線和后代神經發育階段等［22］，被認為是人類發展轉化研究的“黃金標準”動物模型。其妊娠期長于嚙齒動物和反芻動物，如食蟹猴157～167 d，恒河猴161～165 d，狒狒163～185 d［23-24］。

食蟹猴與恒河猴屬于獼猴屬，其中，食蟹猴體型相對較小且性格溫順，有利于抓捕及實驗操作［23-24］。食蟹猴的子宮、附件和血管系統的解剖學特征與人類相似，血管解剖學上唯一重要區別是食蟹猴不存在髂內靜脈，胎盤解剖雖與人類略有不同，但功能大致相同。食蟹猴和恒河猴常被用作子宮移植手術模型，但由于其血管較小，手術比較困難［17］。狒狒生殖道、胎盤、血管解剖與人類類似，發情周期和妊娠可以通過觀察判斷，性格溫順且不攜帶猴B病毒（B virus，BV），在進行實驗時更為安全，是研究生殖的絕佳模型。狒狒體型大，宮頸短且直，是很好的手術模型，但是目前非人靈長類動物最常用的IUGR模型依舊是營養限制模型。雖然非人靈長類動物優勢顯而易見，但是它們需專門的喂養設施，成本很高，限制了規?；芯?，同時在倫理審批上較復雜，進一步加大了應用難度［17］。

2 常見IUGR動物模型建立方法與其優缺點

常見IUGR動物模型有自然選擇模型、誘導模型（包括營養限制模型、高海拔妊娠（慢性缺氧）模型等）以及手術干預模型，下面將介紹這幾種模型的構建方法、典型表現、優缺點及比較醫學意義。

2.1 自然選擇模型

在自然生產的豬仔中選擇體質量較輕的豬仔作為IUGR模型，此模型已在實驗中廣泛應用。研究者將出生體質量在所有仔豬體質量平均值加減1個標準差（SD）內的豬仔設定為對照組，低于平均值減2個SD值的豬仔設定為IUGR組［25-26］。為了使不同的孕豬同時生產，同一時間給孕豬注射5 mg前列腺素。出生時，所有仔豬都肌內注射15 mg/kg青霉素和100 mg的鐵［27］。自然選擇模型簡單易行，造價低，且不需要人為干預制造模型，免受人為因素影響。并且，此模型表現出的性別差異與人類IUGR類似，即雄性后代常常對子宮不良環境更為敏感而表現出更高的死亡率［28］。但此模型產生IUGR的病因較為復雜，與胚胎的數量、妊娠早期的胎盤發育和功能以及妊娠各期子宮容量不足等都有關系，因此目前此模型應用較少［29-30］。

2.2 誘導模型

常見的誘導模型包括營養限制模型、脂質攝入過多模型、高海拔妊娠（慢性缺氧）模型、尼古丁暴露模型、乙醇暴露模型、乙醇暴露和被動吸煙聯合作用模型、環境污染模型、地塞米松模型及慢性炎癥模型。

2.2.1 營養限制模型

母體的營養限制可以使后代發生IUGR，表現程度取決于營養限制的時間、程度、營養種類以及母體體質量的變化。此模型已被廣泛應用于多種動物，一般通過限制日常維持要求50%食物的方法來誘導，也有研究通過低蛋白飲食誘導。Chu等［31］實驗使用的是C57BL/6小鼠，在妊娠10～19 d（小鼠妊娠中晚期）進行食物限制，因為人類IUGR的發生受中晚期胎盤功能以及基因表達影響較大。Selivanova等［32］在研究中使用Wistar大鼠，從妊娠期的第11天開始限制食物，直到分娩。Garcia-Contreras等［33］在母豬妊娠第35天到分娩前，將喂養飲食降至日常維持需求的50%，來誘導IUGR。Pereira等［34］在狒狒妊娠30 d時，限制飲食至正常的70%到妊娠165 d行剖宮產。Simoncin等［35］使用SD大鼠的低蛋白誘導模型，對照組給予23%的蛋白質，IUGR組給予9%的蛋白質。Roberts等［36］給成年恒河猴飼喂含17%或13%的蛋白質（分別比對照組減少33%或50%）來誘導IUGR。

此模型廣泛應用于各種動物，簡單易行，胎兒死亡率低。并且此模型胎兒會受著位處子宮血供的影響導致非對稱性的IUGR，這與發達國家臨床IUGR表現相一致。此模型胎兒死亡率低的原因是單獨限制營養而不限制供氧［38］。產前營養不良導致的IUGR是免疫系統損害的最常見的原因，且與心血管、肺、肝臟等疾病以及代謝綜合征關系密切［37］。研究表明，與對照組相比，低蛋白飲食誘導的IUGR組兩性的出生體質量均顯著降低。這種體質量下降的情況在IUGR組出生的6個月內持續存在，有利于研究IUGR對胎兒的長期影響［39］。

2.2.2 脂質攝入過多模型

近年來，脂質攝入過多已經成為一個常見的健康問題。母親飲食中脂肪攝入增加，特別是膽固醇，會影響胎兒發育和健康。Ralliard等［40］在雌兔10周齡時，將兔分為高脂飲食組和對照組，給高脂飲食組喂食高脂肪（8%）和高膽固醇（0.2%）的飼料，對照組喂養含2%脂肪的飼料。相較于對照組，高脂飲食組飼料有更多的脂肪酸和熱量。此模型制造方便，常用于母體高脂飲食引起的子代代謝相關問題的研究。研究表明，此模型胎兒體質量與活力降低，胎兒的脂質積累與性別有關，如雄性胎兒積累單不飽和脂肪酸較多，雌性為多不飽和脂肪酸較多［41］。兔的脂質代謝和胎盤結構更接近于人，因此兔常用于動脈粥樣硬化和心肌病的模型；而嚙齒類動物的胎盤的脂肪酸滲透性較高，常用于母體脂質攝入過多的模型制造［40］。

2.2.3 高海拔妊娠（慢性缺氧）模型

母體氧合受損（如高原居住地的慢性缺氧導致的氧合受損）會降低胎兒的出生體質量，并使IUGR的發病率增加近3倍［1］。Lane等［1］將妊娠14.5～18.5 d的小鼠（C57BL/6）分別置于海平面或高海拔（＞5 000 m），以模擬常氧或缺氧。Ducsay等［39］將實驗組妊娠40～130（131）d的孕羊置于3 820 m的高海拔地區，在回到實驗室后，即妊娠131～133 d，實驗組給孕羊放置血管導管輸入氮氣以維持缺氧狀態，而對照組也放置血管導管以控制變量。高海拔研究模型可以幫助確定缺氧導致胎兒生長受限的機制，而不受其他病理變化的混雜影響。缺氧導致胎兒血液重新分配，保證大腦、心臟等重要器官的血供，導致非對稱的IUGR，但是長時間的血液重新分配可能會導致大腦與心臟功能的受損與心腦血管疾病的發生。此模型可用于研究慢性缺氧導致的心腦血管疾病機制［42］。但模型制造耗時長，需將妊娠動物分別置于高海拔地區與海平面地區，且動物在運輸途中較難維持低氧水平。

2.2.4 尼古丁暴露模型

尼古丁是一種能夠穿過胎盤的血管收縮化合物。在女性中，母親吸煙與子宮動脈和胎盤血流減少、胎兒缺氧、IUGR和圍產期死亡率上升有關［43］。Wu等［44］使實驗組妊娠7～17 d的Wistar大鼠每天接受兩次1.0 mg/kg尼古?。ㄈ焉? d的40%劑量，妊娠8 d的80%劑量，以及妊娠9～17 d的全劑量）的皮下注射。產前尼古丁暴露的大鼠胎兒在產后體質量較對照組輕，頂臀徑也較短。Zhang等［45］給妊娠9～20 d的Wistar大鼠注射不同劑量的尼古?。?.0 mg/kg）來制造IUGR，研究表明產前尼古丁暴露可造成胎兒血液膽固醇水平降低。Feng等［46］給妊娠11～20 d的Wistar大鼠用不同劑量的尼古?。?.5、1.0和2.0 mg/kg）進行灌胃。此模型動物的選擇以大鼠較多見，不適用于體型較大的動物。模型制作過程較為溫和，死亡率較低。使用尼古丁暴露法構建IUGR模型主要用于子代學習記憶功能、海馬功能及肺損傷等方面的相關研究［29］。但是此模型并不能完全模擬母體吸煙對IUGR的影響，因為煙草以及香煙煙霧中的其他成分可能也對IUGR有促進作用［47］。

2.2.5 乙醇暴露模型

產前乙醇暴露可導致胎兒乙醇綜合征，損害胎盤發育與形成，導致IUGR。Coll等［48］在CF-1小鼠交配前17 d到妊娠10 d，給予含10%（w/v）乙醇的飲用水。對照組攝取無乙醇飲用水。這種方式使妊娠小鼠在妊娠10 d時產生5.2 mmol/L的血液乙醇濃度。研究表明在小鼠胎兒器官形成階段，母體攝入乙醇會在子宮肌層和滋養層-蛻膜組織中誘導氧化應激，導致異常胎盤形成，增加IUGR的風險。此模型制造方便且死亡率低，常用于研究母體乙醇暴露的子代的代謝變化以及治療方案。

2.2.6 乙醇暴露和被動吸煙聯合作用模型

Li等［49］從大鼠妊娠7 d開始，每天上午9點將妊娠大鼠放在充滿香煙煙霧的40 cm×28 cm×18.5 cm的空間內，煙霧濃度設定為9 g/m3。香煙的焦油和尼古丁產生量分別為每支香煙15.0 mg和1.1 mg。1 h后，每只大鼠使用2 mL葡萄酒（45%乙醇）灌胃。正常對照組的妊娠大鼠在同一個房間，但沒有煙草煙霧，每日灌胃2 mL蒸餾水。實驗組大鼠胎兒體質量、體尾長、肝臟質量、以及胎盤質量下降明顯，在煙酒暴露下，胎兒平均體質量下降28.6%。此模型一般應用于研究香煙和乙醇聯合暴露對于妊娠母體以及子代的影響。

2.2.7 地塞米松模型

此模型應用廣泛，一些研究給妊娠14～21 d的SD大 鼠 注 射400 μg/kg地 塞 米 松（dexamethasone，DEX）［50］或給妊娠14～19 d的Wistar大鼠注射200 μg/kg DEX來誘發大鼠IUGR［51］。也有研究在妊娠12.5 d的小鼠體內植入DEX滲透泵，每小時注入1 μg/kg DEX，并持續2 d［52］。Arias等［53］研究表明，給妊娠14～15 d的BALB/c小鼠8 mg/kg DEX誘導的IUGR成功率最高，而且可以制造出對稱型IUGR模型，即整個身體與器官均勻縮小。DEX模型可以導致胎兒體質量、胎盤質量下降，影響血管因子生成并導致血管生成障礙，這與人類產生IUGR的情況類似。但人類女性使用DEX的劑量與實驗不同，且人類女性一般在有早產風險的情況下才使用糖皮質激素，而模型動物是在正常妊娠過程中給予過量糖皮質激素來促使IUGR的形成［53］。并且與其他模型（手術模型、營養限制）相比，DEX暴露產生的IUGR程度較輕。此模型常用于研究母體產前應激、DEX過度暴露與IUGR的關系以及低出生體質量與胎兒心血管疾病、代謝疾病、神經發育缺陷之間的聯系。

2.2.8 慢性炎癥模型

母體子宮炎癥和氧化應激會影響胎兒的發育。Shalom-Paz等［54］在SD大鼠妊娠14、16和18 d，給實驗組孕鼠注射LPS（50 μg/kg）制造母體慢性炎癥，從而誘導胎兒IUGR（對照組注射生理鹽水），這種模型誘導的IUGR是非對稱型的IUGR［55］。研究表明，LPS會導致母體產生慢性炎癥，炎癥通過胎盤介導，從而使胎兒產生炎癥、β細胞功能受損、骨骼肌葡萄糖代謝受損，這些改變在母體炎癥消失后會持續存在。此模型常用于研究母體慢性炎癥對子代內分泌以及生殖系統發育的影響。

2.2.9 環境污染模型

空氣中的顆粒物、柴油機排放氣體、多環芳烴（polycyclic aromatic hydrocarbons，PAHS）等環境污染物會誘發IUGR［56］，一般使用1-硝基芘（1-nitropyrene，1-NP）和氰戊菊酯（fenvalerate，FEN）來誘導IUGR。1-NP在城市大氣顆粒物、柴油機排放物，甚至在大米、蔬菜中已有檢出［56-57］。Wang等［56］在CD-1小鼠妊娠早中或晚期每天灌胃溶于玉米油的1-NP（100 μg/kg），對照組灌胃玉米油。結果顯示只有在妊娠晚期暴露于1-NP的胎兒體質量和頭臀徑有顯著的減小。類似地，Guo等［58］在ICR小鼠妊娠早中或晚期每天灌胃溶于玉米油的FEN（20 mg/kg），發現FEN對IUGR的影響主要在妊娠晚期，且與胎盤氧化應激有關。而暴露于FEN對妊娠早、中期的小鼠體質量無影響，這與對人類的研究相一致，即僅在妊娠晚期暴露于含FEN殺蟲劑的胎兒才有較大的發育障礙風險。此模型制造簡單，且創傷小。研究表明，此模型胎兒體質量減輕、脂質代謝改變。但造模所用的1-NP劑量遠超環境存在的劑量，且1-NP和FEN暴露導致IUGR的原因復雜。一般應用于研究環境污染對于妊娠母體以及子代的影響。

2.3 手術干預模型的建模方法以及優缺點

下文介紹5種較常見的手術干預模型（表1），手術干預模型可以模擬胎兒宮內缺氧和營養限制的狀態，造成胎兒IUGR的比例較高，但此方法復雜且創傷大，胎兒死亡率較高。

表1 五種宮內生長受限手術干預模型的優缺點Table 1 Advantage and disadvantage of five models for intrauterine growth restriction(IUGR)surgical intervention

2.3.1 子宮動脈結扎模型

Ruff等［59］在大鼠妊娠第20天行手術將子宮動脈結 扎（uterine artery ligation，UAL）可 產 生IUGR。Sutherland等［60］給妊娠105～110 d的母羊進行單側子宮動脈結扎（single uterine artery ligation，SUAL）誘導IUGR。UAL導致子宮和胎盤血液供應不足，導致胎兒慢性低氧血癥，影響胎兒器官的生長速度，同時子宮血供減少影響了子宮的擴張和適應胎兒生長的能力，導致胎兒IUGR。此模型常用于研究胎兒IUGR慢性缺氧導致的心血管、腦損傷、神經行為改變的病理生物學和潛在的治療策略［59-60］。

2.3.2 選擇性子宮胎盤動脈結扎模型

兔的手術通常在妊娠21～25 d進行，按20%～30%或40%～50%的比例結扎所有孕囊部分的子宮胎盤血管。術后用絲線將腹部分兩層縫合［61］。此方法若在妊娠早期進行并且將40%～50%的血管被結扎，通常導致高死胎率。此模型減少氧氣和營養供應，是誘導大鼠、豚鼠、兔IUGR的常用模型。子宮胎盤動脈結扎改變了子代大腦的結構和代謝以及心臟和腎臟的結構和功能。子宮胎盤血流量減少降低胎兒心臟重量，導致心肌肥厚以及心臟收縮和舒張功能障礙；降低腎臟重量，減少腎小球數量，導致腎小球毛細血管充血和氧化應激。此外，子宮胎盤功能不全的兔和大鼠后代表現出神經行為改變［41］。但是Eixarch等［38］在給造模后的兔行B超檢查時發現其心搏動指數（MCA-PI）并無變化，在人類中MCA-PI是識別腦血流再分布的關鍵體征，MCI-PI減低與后代5歲時的認知功能有關。原因可能是兔與人存在根本差異，當然也不排除行B超檢查時的麻醉因素影響?？傊?，此模型可用于研究胎盤功能不全引起的IUGR相關的大腦、心血管和腎臟疾病的機制。

2.3.3 卵巢中動脈灼燒模型

Camprubí等［62］提 出 使 用 卵 巢 中 動 脈 灼 燒（cauterization of meso-ovarian vessels，CMO）代替UAL。手術在妊娠17 d進行，在2.5%異氟烷的全身麻醉下，對Wistar大鼠進行中線剖腹手術，暴露子宮角及其血管，燒灼宮角的上中以及中下三分之一邊界的兩個中卵巢血管。通過CMO干預獲得的IUGR后代器官重量改變與胎兒嚴重IUGR的病理生理表現相一致。胎盤疾病導致胎兒低氧血癥和呼吸衰竭，進而引發代償性血流動力學變化，血流重新分布到胎兒重要器官（大腦和心臟），同時損害了其他器官（如腎臟、肝臟和胸腺）。胎兒代償反應導致流向大腦的血流量增加，也稱為“大腦保護效應”［62］。此模型由Camprubí等在2009年提出，但是目前應用較少。

2.3.4 子宮動脈灌注減少模型

子宮動脈灌注減少（reduced uterine perfusion pressure，RUPP）模型是Coats等［63］建立。在妊娠14 d的大鼠腹腔中線做切口打開腹腔，將0.203 mm銀色血管夾放在髂血管分叉上方和腎動脈下方的腹主動脈周圍，再在卵巢動脈的兩根子宮支流上放置兩個血管夾（0.100 mm）。對照組打開腹腔后不放置血管夾。RUPP使子宮胎盤血流受限，子宮動脈阻力增加；子宮螺旋動脈和子宮動脈的數量減少，大小和擴張度降低，導致細胞活性因子的釋放，觸發螺旋動脈的減少、進一步的子宮動脈灌注減少和進行性的胎盤缺血、IUGR和妊娠期高血壓三者的惡性循環［64-66］。此外，RUPP可引起大鼠體內自然殺傷細胞活性增強，胎盤氧化應激，前內皮素表達升高，血硝酸鹽、亞硝酸鹽減少，導致產婦高血壓和IUGR［67］。此模型胎兒頭圍與對照組相比并沒有減小，但腹圍減小，是不對稱的IUGR，可用于研究IUGR胎兒出生后的高血壓與心功能關系、青年期葡萄糖代謝受損與胰島素抵抗及母體妊娠晚期內分泌和代謝變化［68］。

2.3.5 腎臟壓迫模型

McArdle等［69］將兔分為雙腎-雙包裹組（2 kidney-2 wrapped，2K-2W）、雙腎-單包裹組（2 kidney-1 wrapped，2K-1W）以及假手術組（對照組），用異丙酚（10 mg/kg）誘導麻醉實驗組兔，用異氟烷維持麻醉。三組均作側切口暴露雙腎，2K-2W組用玻璃紙包裹（15 cm×12 cm）雙腎；2K-1W組包裹左腎，右腎不包裹；對照組雙腎均不包裹。使用腎臟壓迫模型可導致腎臟產生炎癥與損傷，腎血流量減少約50%，最終引起慢性高血壓，這是子癇前期、宮內發育遲緩和早產的風險因素。此模型導致胎兒出生時去甲腎上腺素含量和血漿腎素活性降低。此外，其后代在成年后也更易患心血管疾?。?1］。因此，此模型可用于研究腎性高血壓、子癇前期相關的IUGR對子代腎素血管-緊張素系統和心血管疾病的影響研究。

3 總結

IUGR易產生多種后遺癥，如高血壓、糖尿病等，但是IUGR的發病機制尚未完全清晰，因此構建各種類型的IUGR動物模型至關重要。根據研究目的不同，研究人員需要選擇不同的IUGR動物模型。本文從IUGR模型的動物選擇、常見IUGR動物模型建立方法與其優缺點等方面對目前已有的IUGR動物模型進行綜述，系統闡述了嚙齒類動物如小鼠、大鼠，以及部分哺乳類動物如豬、兔、羊、非人靈長類動物包括猴、狒狒作為IUGR模型的優缺點，并介紹了自然選擇模型、誘導模型（包括營養限制模型等）、手術干預模型等幾種常用的IUGR動物模型的構建方法、典型表現、優缺點及比較醫學意義，較全面地提供IUGR模型的現狀和最新進展，為研究人員和臨床工作者選擇和構建IUGR模型提供重要的參考。

目前，制備IUGR模型的評價較為單一，即按照SGA的標準來定義，但大多數SGA并未出現后遺癥等不良表現，因此現有的模型評價標準或許存在問題。2018年，由57名胎兒生長專家組成的國際Delphi共識小組建議，將胎兒生長受限定義為出生體質量小于第3百分位或以下4個中的3個：出生體質量小于第10百分位；頭圍小于第10百分位數；長度小于第10百分位數；IUGR的產前診斷和母體疾病。這種定義可以降低經典定義的高假陽性率［70］。Hutcheon等［71］結合胎兒出生體質量、胎盤質量、胎盤灌注不良、母體疾病以及胎兒代謝性酸中毒對出生嬰兒進行IUGR的定義，此方法總結了多項指標對IUGR的定義進行完善，但仍需大量工作來優化。

[作者貢獻Author Contribution]

胡祺雯建立文章框架，撰寫并修改文章，檢查文章中語句詞匯并最終定稿；畢正修改文章框架及內容，對文章的思路有重要建議；劉海萍參與文章語句檢查并修改；董志華提供論文材料及整理文獻資料；朱燕林參與選題與設計，以及資料分析；王進華終審論文，并提供指導性支持。

[利益聲明Declaration of Interest]

所有作者均聲明本文不存在利益沖突。