上尿路尿路上皮癌的淋巴清掃

張崔建，何志嵩，周利群

(北京大學第一醫院泌尿外科，北京大學泌尿外科研究所，國家泌尿、男性生殖系腫瘤研究中心，北京 100034)

上尿路尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma，UTUC)是一種相對少見的泌尿系惡性腫瘤，其發病率遠低于膀胱癌，占全部尿路上皮癌的5%～10%[1-2]。UTUC的發病率存在地域分布差異，我國和東南亞國家UTUC的發病率顯著高于西方國家，食用了含有馬兜鈴酸(aristolochic acid，AA)的中草藥是重要誘因[3]。根據我國臺灣地區的統計數據，UTUC曾一度占所有尿路上皮癌的20%～25%[4]。雖然同為尿路上皮起源的腫瘤，但二者的生物學行為及基因突變特征存在顯著差異，UTUC往往更具有侵襲性，60%的患者在診斷時即屬于進展期腫瘤[1]。因此，如何改善UTUC患者的預后具有重要的現實意義。

高危UTUC的標準治療為根治性腎輸尿管切除術(radical nephroureterectomy，RNU)加膀胱袖狀切除術，但是否同期做淋巴結清掃(lymph node dissection，LND)目前仍存在爭議。對于同為尿路上皮癌的膀胱癌，盆腔LND是根治性膀胱切除術不可或缺的一部分，已經成臨床醫生廣泛接受的共識。盆腔LND可以改善膀胱癌患者的腫瘤學預后，并實現更加精準的預后分層[5]。UTUC相較于膀胱癌侵襲性更高，淋巴結轉移率高達10%～40%，不同分期、分級的腫瘤在淋巴結轉移率方面存在顯著差異[6-7]。因此從邏輯上來講，UTUC在RNU手術時更應該做LND。歐洲泌尿外科學會(European Association of Urology, EAU)的指南中也強烈推薦，對于高?；颊邞中g同期做LND，但是支持這一強烈推薦的只有3類證據[1]。鑒于UTUC與膀胱癌在解剖、手術操作便利性及淋巴引流方面的差異，我們從膀胱癌獲得的經驗很難直接應用于UTUC，因此亟待高水平的臨床對照研究來厘清UTUC淋巴清掃中的一系列問題，如清掃指征、病例選擇、清掃范圍、預后獲益、潛在風險等。

1 UTUC淋巴引流及清掃范圍

當前，歐洲泌尿外科學會的指南推薦對于高?；颊邞赗NU時行淋巴清掃。高危UTUC的定義為至少符合下列一項：(1)多發腫瘤；(2)腫瘤直徑≥2 cm；(3)細胞學檢查為高級別癌；(4)輸尿管鏡活檢為高級別癌；(5)CT上有侵襲性表現；(6)腎積水；(7)高級別膀胱癌行根治性切除術史；(8)組織病理檢查顯示含有變異亞型[1]。因為目前影像檢查手段對于UTUC的分期敏感性不盡如人意(48%～87%)[8]，所以對預后影響最為顯著的腫瘤分期在其中并未體現。CT與MRI僅能根據淋巴結大小來判斷是否存在異常，但正常大小的淋巴結并不意味著沒有轉移病灶。在一項包含117例患者的隊列研究中，研究者使用正電子發射計算機斷層顯像(positron emission tomography-computed tomography，PET-CT)來評估淋巴結轉移狀況，并與最終的手術病理結果進行比對，研究結果為PET-CT對淋巴結轉移的敏感性與特異性均超過80%[9]。因此，可考慮對UTUC患者術前增加PET-CT檢查，但較高的檢查費用限制了其廣泛應用。

關于UTUC的淋巴引流尚未得到廣泛深入研究，而且腎盂和輸尿管涉及的解剖區域廣泛，不同部位的淋巴引流存在差異，是否合并積水也可能對淋巴回流產生影響，均增加了這項研究的復雜性，進而影響手術LND區域的設定。Kondo等[10-11]在繪制UTUC淋巴轉移區域分布圖譜方面做出了杰出貢獻，包括對于腎盂和上1/3段輸尿管，LND范圍主要集中于腹主動脈旁、腔靜脈旁、血管間溝和腎蒂；對于中遠段輸尿管，LND范圍主要集中在盆腔。但該研究一方面受限于較少的樣本量，另一方面可能由于對輸尿管淋巴轉移范圍認識的局限，在生存分析時，輸尿管腫瘤并未通過LND顯著獲益。Matin等[12]對此進行了更深入的研究，其結果肯定了Kondo等[10-11]對于腎盂和近端輸尿管癌LND模板的研究結論，同時發現中遠段輸尿管癌的淋巴轉移并非僅局限于盆腔，也會向高位的腹主動脈和下腔靜脈旁轉移。鑒于術式的非標準化及對于LND模板解讀的不一致性，目前對于中遠段輸尿管癌LND范圍仍存在爭議。

2 UTUC淋巴清掃對于預后的預測意義

淋巴結轉移是UTUC患者不良預后的重要標志，會導致腫瘤特異性生存率(cancer specific survival，CSS)及總體生存率(overall survival，OS)顯著降低。LND可使UTUC分期更為準確，有利于預后的判斷及輔助治療的選擇。在較早的一系列單中心回顧性研究中，pN0患者的CSS顯著優于PN+患者，5年的CSS分別為56%～85%和0～39%[10,13-14]。在一些相對近期的多中心、較大樣本量的研究中，也證實了pN+患者比pN0和pNx患者的預后更差[15-17]。一項包含2 824例患者的研究中，pN+、pNx和pN0患者的5年CSS分別為34%、78%和81%，組間存在顯著差異[16]。通過亞組分析發現，LND所帶來的分期獲益主要體現在肌層浸潤性或局部進展性UTUC[17-19]，但這一結果并未在各項研究中都得到一致體現[16]。鑒于LND可能帶來的分期獲益，如何評價LND的質量成為一個關鍵問題。一項包含551例患者的多中心研究中，發現清掃13個淋巴結可以使陽性淋巴結的檢出率達到90%，清掃8個淋巴結則陽性淋巴結檢出率為75%，以8個淋巴結作為閾值也是組織病理中淋巴結陽性的獨立預測因素[20]。隨著清掃淋巴結數量的增多，遺漏陽性淋巴結的概率不斷降低。后繼的研究發現，清掃淋巴結數量所對應的陽性淋巴結檢出率還會受到腫瘤T分期的影響。對于局部進展期UTUC，即便清掃20個淋巴結也無法使分期準確率達到95%；而對于非肌層侵犯癌，只要清掃2個淋巴結就能使準確性達到95%。上述這些研究中，研究者使用清掃淋巴結的數量作為陽性淋巴結檢出的預測指標，提出了最低清掃淋巴結數量的閾值，但由于其很容易受到不同醫師手術操作水平及組織病理標本處理嚴謹程度的影響，因此，以陽性淋巴結分布為基礎的模板化清掃更為科學合理。

3 UTUC淋巴清掃對于預后的影響

雖然LND對于疾病的分期意義毋庸置疑，但其治療意義仍存在一定爭議。以往文獻中，對于LND清掃范圍的描述比較混亂，包括無淋巴清掃、有淋巴清掃、有限淋巴清掃、擴大淋巴清掃、完全淋巴清掃、不完全淋巴清掃及模板化清掃等，導致不同隊列之間對比困難，由此形成的綜述性文獻證據性不強。在一些研究中，與未做LND的患者相比，LND是CSS的獨立預測因素[18,21]。Kondo等[22]的研究顯示，對于腎盂癌患者亞組，接受模板化LND與未做LND患者的3年CSS分別為89.8%與51.7%，差異十分明顯，然而，在輸尿管癌亞組中，3年CSS在兩組間的差異無統計學意義(54.2%vs.71.7%，HR=0.99，P=0.99)，這可能與其模板化清掃范圍局限于盆腔而導致的高發轉移區域不完全清掃有關。同樣，Cho等[23]的研究顯示pT2期UTUC患者是否做LND并未對CSS產生顯著影響，但該研究沒有清晰定義清掃范圍。還有一些研究針對完全性LND與未做LND是否會影響OS進行了探討，支持LND可帶來總體生存方面的獲益，這些研究都在術前制定了清晰明確的清掃模板[21-23]。Brausi等[21]的研究顯示，是否做LND是OS的獨立預測因素，做LND與不做LND的患者相比，中位OS分別為52.5個月和21.2個月。Miyake等[24]的研究同樣證實LND可改善OS，但獲益主要集中于無淋巴結轉移的亞組。然而，在另一些研究中并未證實LND可以改善預后[23，25]。在兩項單中心研究中，LND可顯著改善患者的無復發生存率(recurrence free survival，RFS)，LND組與非LND組的5年RFS分別為(64%和64%)和(37%和46.3%)[13,21]。Lughezzani等[19]的研究中，LND并未帶來任何生存獲益，也未對RFS產生顯著影響。

4 UTUC淋巴清掃的安全性

既然LND能夠帶來更為精準的分期，且相當數量的既往研究也支持其能夠帶來生存獲益，不同的指南也都在進行推薦，LND理應得到廣泛開展，然而，現實中LND的實施情況并不理想。根據文獻報道，國外RNU同期做LND(包含各種程度清掃)的患者比例僅為20%～30%，國內這一比例可能更低。導致這種局面非常重要的一個影響因素就是安全性問題，因為手術操作主要在大血管周圍，且手術區域的可及性及操作便利性遠差于膀胱癌盆腔LND，使術者非常擔心嚴重的圍手術期并發癥。Kondo等[11]的研究顯示，模板化LND并未增加患者的失血量、住院時間及圍手術期嚴重并發癥的發生率。后續的兩項前瞻性小樣本量研究也證實了這項技術的安全性[26-27]，雖然術后并發癥發生率分別為16%和45%，但只有1例與LND直接相關的嚴重并發癥，患者因嚴重的乳糜漏需要二次手術處理。在這兩項研究的65例患者中，4例出現了術中并發癥(6.2%)，其中2例腸道損傷一期修補，1例血管損傷和1例胰腺損傷，均未導致嚴重后果。雖然上述研究證實了LND的安全性和可行性，但需要指出的是，作為一項比較復雜且風險高的技術，應該由手術經驗豐富的醫師開展或是在有此類手術經驗的醫生指導下施行，操作務需謹慎細心，熟識解剖。

綜上所述，既往研究都存在一定的局限性，如回顧性研究、樣本量小、非隨機對照、LND范圍未描述或描述混亂等，一定程度影響了研究結論的可靠性。因此，亟待大型臨床隨機對照研究以闡明UTUC淋巴清掃領域的疑問，指導臨床診療。新型手術器械的引入(如機器人外科手術系統)，使外科手術的安全性和便利性更高，有利于這項技術的實施，這一切必將為UTUC患者帶來充滿希望的明天。