兒童抽動障礙研究進展

劉 娣 張 瑛

抽動障礙(Tic disorders，TD)是一種起病于兒童及青少年時期，以抽動為主要表現的神經精神性疾病，目前病因與發病機制未明確，且臨床表現具有多樣性。近年來隨著發病率的逐年上升，人們對兒童抽動障礙又有了新的認識。本文通過參閱已有文獻，對兒童抽動障礙的發病機制、診斷及治療方法進行綜述，以期為臨床提供參考。

1 病因及發病機制

1.1 遺傳因素

通過對TD患兒及其直系親屬調查研究發現，約30%的患者有陽性家族史，TD患兒一級親屬患病率較正常人群一級親屬增加數十倍或數百倍，由此可見TD具有一定的基因易感性，但尚未證實其特定基因及遺傳方式，有專家指出，該病可能與常染色體顯性遺傳或多基因遺傳有關[1]。遺傳學研究發現了染色體 7q22.1-q31.1的從頭復制、7q35-q36 處的插入、NLGN4X的外顯子4、5和6的缺失等，均可誘發抽動表現。國外文獻報道PVRL3、MPPL3、DNAJC13與OFCC1基因變異與Tourette綜合(TS)密切相關[2]。目前易感基因的定位仍是抽動障礙病因學研究需要解決的首要問題。

1.2 圍生期因素

妊娠期母親精神及心理狀態、生活及飲食習慣等均可影響胎兒大腦發育。孕早期為胎兒神經系統發育的黃金時期，該時期營養不良較為常見，易引起胎兒大腦與基底神經節通路障礙、DNA甲基化等，這些都會導致兒童TD的患病率增加。另外，分娩方式是影響兒童抽動障礙發病的獨立危險因素，已證實剖宮產會增加兒童抽動障礙發生風險[3]?；純撼錾鷷r出現窒息、缺氧、顱內出血、巨大產瘤等可增加抽動發生風險。

1.3 中樞神經系統因素

TD患兒中樞神經遞質失衡是DA、NE、5-HT、氨基酸、性激素等多種神經遞質共同作用的結果。紋狀體、大腦皮質、海馬部位的多巴胺功能亢進，以及單胺類神經遞質5-羥色胺含量增加，可能與TD發病有關[4]，特別是以多巴胺為主的功能紊亂導致TD發病得到了眾多學者的認可。另外，通過影像學的檢查發現，部分TD患兒存在中樞神經系統發育缺陷和解剖異常，其主要病變部位集中于基底節、額葉皮質和邊緣系統[5]。

1.4 感染因素

約30%的TD存在前驅的細菌或病毒感染，其中以溶血性鏈球菌感染最為常見。感染后誘發免疫功能障礙為其主要機制，細胞免疫異常產生的抗原抗體復合物，可引起細胞因子活化或造成神經元的異常傳導，造成抽動。研究表明反復的扁桃體炎、上呼吸道感染的患兒更易并發抽動表現[3,6]。

1.5 心理因素

抽動障礙與心理學的聯系已被證實[7]，各種心理因素或者引起兒童緊張、焦慮、壓抑的原因都可能誘發抽動障礙，或使抽動癥狀加重或復發。人格特點、性格特征主導了個體對外來刺激的反應及心理承受程度，從而間接影響神經化學及人體內環境穩態，造成抽動表現。

1.6 社會環境因素

家庭環境壓抑、消極，如父母關系不和諧、多沖突、少情感交流或父母離異、親人亡故、管教過嚴、過分干涉和要求超過實際水平等均可造成TD。學校環境，如與同學交往時遭遇嘲諷、校園暴力或考試和課堂提問緊張時也會加重抽動癥狀[8]。社會環境現已成為國際公認的引發抽動的高危因素。

2 臨床表現

抽動可分為運動性抽動和發聲性抽動[9]。根據抽動的持續時間、參與的身體部分和肌肉群，運動抽動和發聲抽動可再細分為簡單性和復雜性抽動，簡單性抽動常表現為突然的、短暫的沒有意義的發聲或運動，復雜性抽動則表現為持續時間稍長一些的動作行為或語言，似乎帶有一定的目的性，臨床上常以抽動表現時長進行初步鑒別[1,10]。

3 診斷及診斷依據

目前國內外針對該病并尚未形成統一的診斷金標準，現有的診斷流程通常以抽動癥狀及相關伴隨精神行為表現為主，體格檢查、輔助檢查為輔，并排除其他相關疾病[11]。國內最新的診斷標準為2020年8月中華醫學會兒科學分會神經學組抽動障礙聯盟制訂的《中國抽動障礙診斷和治療專家共識》[11-12],將TD分為短暫性TD、慢性TD和Tourette綜合征(TS)。有些患兒不能歸于上述任一類型，屬于尚未界定的其他類型TD[13]，如成年期發病的TD(遲發性TD)。而難治性TD是近年來臨床逐漸形成的新概念[14]，尚無明確定義。

絕大多數抽動障礙患兒存在1種或多種共患病，其中共患注意缺陷多動障礙(Attention deficit/ hyperactivity disorder，ADHD)最常見，在確診病例中占比約66%[15]；其中共患強迫障礙的患者位居第二(Obsessive-compulsive disorder，OCD)，占比約為35%[16]，且大多見于青少年病例；除此之外患兒也可表現為易怒沖動、自殘和攻擊他人、智力障礙(LD)、學習溝通困難等[17]，因此兒童抽動障礙臨床癥狀呈現多樣性[18]，部分患兒發病初期由于癥狀不明顯，這些共患病常影響患兒行為、情緒、學習，有的甚至影響終身[19]。因此，早期干預、迅速做出準確診斷并給予積極治療很關鍵[20]，而治療方案則取決于抽動癥狀的嚴重程度。

4 治療

依據患兒患病的嚴重程度，臨床上常采取經驗性、個體化治療。主要形式包括藥物治療與非藥物治療[21]。部分難治性TD患兒，可行中醫針灸、推拿或外科手術治療，手術干預通常作為治療TD的最后手段?，F存的全球范圍內的治療方案多種多樣，尚未形成統一診療指南[11,22]。

4.1 藥物治療

針對心理治療、行為干預等非藥物治療手段無法控制抽動癥狀的患兒，常采取藥物協同治療[23]，現有的用于抽動障礙的藥物主要作用機制為調節中樞神經遞質失衡[12,24]。(1)典型抗精神病藥：目前國內一線常用藥物為硫必利、舒必利，屬D2受體阻滯劑，可有效抑制神經突觸多巴胺(DA)活動過度或降低DA受體敏感性，從而有效控制抽動癥狀[25]，有利于恢復感覺、運動神經，改善語言行為障礙等[26]，其中硫必利常作為首選藥物，半衰期長，在國內外被廣泛應用于兒童TD的治療，不僅可減輕抽動癥狀，還可改善腦功能。但長期臨床實踐表明，長期使用硫必利，患兒易產生耐藥性，且副作用較多[8,24,27]，如頭暈、嗜睡、不能久坐、惡心等不良反應。另有研究顯示，鹽酸硫必利聯合維生素B12治療效果更顯著[28]，這可能與維生素B12的藥理作用相關[29]。(2)非典型抗精神病藥物：代表藥物為阿立哌唑，阿立哌唑是喹啉酮類衍生物既可作為抗多巴胺突觸后受體的拮抗劑，也可作為多巴胺突觸前自身受體的激動劑[30]，可維持DA濃度活性處于相對穩定狀態，可有效降低運動及發生抽動頻率，治療效果呈劑量依賴性，可改善抑郁、興奮、譫妄，進而改善抽搐癥狀[31]。阿立哌唑也應用于治療兒童精神發育遲滯及孤獨癥。(3)α受體激動劑：典型代表藥物為可樂定?？蓸范棣?-腎上腺受體激動劑，可直接影響多種神經遞質，如多巴胺能、5-羥色胺能等活性，小劑量可樂定主要作用為減少末梢神經釋放去甲腎上腺素[32]，減輕抽動癥狀，其作用與氟哌啶醇相似，也可改善注意力缺陷?？蓸范ㄆべN片通過皮膚發揮藥效，避免口服經消化道降低藥效，大多數患兒依從性好，配合度高，且血藥濃度較為恒定，是多數低齡患兒首選用藥。(4)抗癲癇藥物：代表藥物為托吡酯，其作用機制為減少血漿中谷氨酸和天冬氨酸濃度，進而降低氨基酸興奮性，減少神經元過度放電[11,33]，從而改善患兒抽動癥狀，目前已應用于兒童抽動障礙的短期治療中。特別是針對肥胖患兒、既往存在偏頭痛、焦慮癥的患兒，效果顯著。常見的不良反應主要有肝功能損害、記憶力減退、食欲欠佳等。(5)中藥：中醫把抽動障礙描述為“風癥”“慢驚風”，認為其發病機制為“五臟功能失調”“外風引動”等，大多數中成藥如菖麻熄風片、九味熄風顆粒等作用機理為調節“脾虛痰聚”、避免“挾風上擾”[34]，由于其副作用少、安全性高，從而被認定為中醫治療TD患者的一線中藥。

4.2 非藥物治療

(1)心理治療：心理療法是臨床上最常用的輔助治療手段，抽動障礙患兒不僅造成機體生理性的損害，更會影響心理健康，導致生活質量嚴重下降[35]，對輕度患兒采用心理治療，中重度患兒藥物治療與心理治療并重，同時注重個體化治療，促進心身康復。(2)行為干預：行為干預可引導患兒清晰認識到身體各個部位的抽動表現，使其對自身的抽動情況有基本認知，對后續溝通與遵循醫囑規律治療有較大的幫助。行為干預難以完全控制抽動癥狀，但可有效改善抽動患兒生活質量，主要形式包括正性強化、暴露和阻止應答、消退法、密集練習、放松訓練、自我監督、認知行為治療等[36]。行為治療的實際操作缺乏標準化，目前普及率較低[37]，不作為非藥物治療首選方案，具體干預方案可以與主管醫師商議，要注意結合患兒性格特點、疾病的嚴重程度以及家屬的期望值等方面。(3)神經調控：可通過重復經顱磁刺激、腦電生物反饋、經顱微電流刺激等方法刺激腦深部的神經調控方法治療具有多種共患病的抽動患兒或反復藥物治療控制不佳的TD患兒[20,38]。但由于其為侵入性治療，目前僅應用于年長患兒或難治性患兒。(4)家庭支持治療：父母的教養方式在治療TD的過程中同樣有著舉足輕重的作用[39]。家長應給孩子創造一個和諧有愛的家庭氛圍，避免爭執、吵鬧、家庭暴力等現象發生，防止因家庭因素使孩子產生焦慮、緊張和興奮等負面情緒[40]。(5)飲食控制：可以通過日常飲食的合理管控，降低TD患兒的發病率，多食用綠色健康的食品，減少含咖啡因、食用色素、含鉛量高等食物的攝入，如膨化食品、方便面、飲料、西式快餐等，有報道稱以上成分可誘發抽動癥狀[41]。有研究表明，酸奶及山藥因其含有豐富的卵磷脂及膽堿，可造成多巴胺釋放增加，造成興奮性增加，故可減少這兩種食物的攝入[42]。

綜上所述，近年來隨著TD發病率越來越高，人們對TD也有了更深入的研究，了解其病因及發病機制，對我們診斷及治療TD有著重要意義。對于TD患兒的治療，通常以藥物治療為主，非藥物治療為輔，全方面干預、個體化治療。