普萘洛爾聯合凝血酶對肝硬化上消化道出血患者療效及凝血功能的影響*

孟慶志 張月華 苑春紅 劉 博 康兆闖

肝硬化是一種常見的慢性肝病，主要特征為肝組織彌漫性纖維化、假小葉，根據發病原因可分為病毒性肝硬化、酒精性肝硬化等，發病后期會出現門靜脈高壓和肝功能障礙[1]。肝硬化上消化道出血是指肝硬化導致門靜脈壓力過高，使食管靜脈曲張破裂，臨床表現為嘔吐咖啡色或鮮紅色的血塊、黑便[2]。肝硬化患者出現上消化道出血后，由于血液在腸道中積聚引起血氨等毒素升高，會引起肝性腦病、自發性腹膜炎，甚至死亡。內鏡介入治療是上消化道出血的一線救治措施，但受醫療設備和醫療水平的影響，使其沒有被廣泛應用；藥物治療是目前最常用的救治方法之一[3]。目前用于治療肝硬化上消化道出血的藥物很多，不同藥物的止血效果不同。普萘洛爾能降低心臟收縮力，松弛血管平滑肌、降低心肌耗氧，從而降低心排血量，降低內臟回流門靜脈血流量而降低靜脈壓力。凝血酶的主要成分是凝血酶原，可使纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，使血液快速形成穩定的凝血塊[4]。目前，普萘洛爾、凝血酶分別與奧曲肽聯合用于治療肝硬化上消化道出血的效果較好[2,4]，但普萘洛爾聯合凝血酶對肝硬化上消化道出血的治療效果尚不明確?；诖?，本研究以例肝硬化上消化道出血患者為研究對象，探究普萘洛爾聯合凝血酶的止血效果。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2020-07-2021-05廊坊市人民醫院收治的110例肝硬化上消化道出血患者，隨機分為對照組和觀察組。兩組一般資料相比，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。本研究經所有研究對象或直系親屬知情簽署知情同意書，且經本院倫理委員會審核、批準后實施(倫理批號：20200713)。

表1 兩組各55例患者一般資料比較

納入標準：(1)臨床診斷結果符合《病毒性肝炎防治方案》中的標準[6]，經彩超、生化檢查等確診為肝硬化；(2)未接受過手術或內窺鏡治療；(3)經胃鏡檢查證實出血原因為食管胃底靜脈曲張破裂。排除標準：(1)對本研究藥物過敏者；(2)肝、腎功能衰竭者；(3)妊娠或哺乳期女性；(4)精神異常者；(5)心動過緩者。

1.2 方法

對照組患者給予常規治療[6]，包括(1)一般處理：禁食、血氧飽和度和血壓監測?；颊呷∑脚P位，使頭偏向一側，清除口腔中分泌物和鼻腔周圍血跡，吸氧，保持患者呼吸通暢，建立靜脈通道，做好輸血準備。(2)補充血容量：遵從先晶體后膠體、先快后慢的原則，注意維持水電解質和酸堿平衡，失血量較大的患者輸入血漿等擴容劑，必要時輸血。(3)注射生長抑素(國藥準字H20064372，生產批號：20200305，生產廠家：深圳翰宇藥業股份有限公司)：0.25mg/h靜脈滴注，止血后繼續用藥48-72h，防止再次出血。(4)抗生素治療：口服諾氟沙星(國藥準字H23023318，生產批號：20200629，生產廠家：哈藥集團制藥總廠)，每次300mg，一天2次，持續治療3天，預防再出血及感染。

觀察組患者在常規治療的基礎上給予普萘洛爾聯合凝血酶治療。(1)普萘洛爾(國藥準字H14021716，生產批號：20200811，生產廠家：山西省太原晉陽制藥廠，10mg×100片)，每次5mg，每天3次，持續治療3天。(2)凝血酶(國藥準字H62020506，生產批號：20200622，生產廠家：蘭州生物制品研究所有限責任公司)，2 000U的凝血酶溶于10ml生理鹽水中，每6h一次口服，根據出血程度增減濃度和次數，持續治療3天。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效：顯效：用藥后24h內無活動性出血，嘔血、黑便等臨床癥狀消失；有效：用藥24-72h內嘔血、黑便停止，心率、脈搏等生命體征穩定；無效：用藥72h后患者嘔血、黑便等臨床癥狀未消失，生命體征不穩定?？傆行?(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

1.3.2 臨床指標：觀察并記錄兩組患者出血停止時間、出血量和住院時間，出血停止時間以達到止血標準為判斷依據：(1)嘔血停止，黑便頻率減少或消失；(2)血壓在90/60mmHg以上；(3)脈搏60-100次/min；(4)血紅蛋白、紅細胞壓積無降低。

1.3.3 凝血功能：分別于治療前及治療2周后采集患者晨起靜脈血3ml，抗凝、離心后，用全自動凝血分析儀(型號：RVC030，深圳華俠健康醫療科技有限公司)檢測患者血漿凝血酶原時間和纖維蛋白原水平。

1.3.4 不良反應發生率：觀察并記錄兩組患者在治療期間是否出現發熱、腹痛、心跳過緩等不良反應。

1.4 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者臨床總有效率高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較(n，%)

2.2 兩組患者臨床指標比較

觀察組出血停止時間和住院時間均顯著低于對照組，出血量顯著少于對照組(P<0.01)。見表3。

表3 兩組患者臨床指標比較

2.3 兩組患者治療前及治療2周后凝血功能比較

治療前，兩組患者血漿凝血酶原時間和纖維蛋白原水平組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療2周后，兩組患者血漿凝血酶原時間均降低，觀察組低于對照組；纖維蛋白原水平均升高，觀察組高于對照組(P<0.05或P<0.01)。見表4。

2.4 兩組患者不良反應發生率比較

兩組不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表4 兩組患者治療前及治療2周后凝血功能比較

表5 兩組患者不良反應發生率比較(n，%)

3 討 論

上消化道出血是指食管、胃管、十二指腸以及胰腺、膽道的出血。當肝硬化時，門靜脈血液流經肝臟的通道受阻，無法順利回流到下腔靜脈，食管、胃底靜脈等多道門靜脈與腔靜脈的側支循環開放，大量門靜脈瘀血涌入，使靜脈扭曲怒張，且靜脈血管壁較薄，易破裂導致大出血，如不及時搶救，將會危及患者生命[7，8]。降低門靜脈壓力是治療肝硬化上消化道出血的關鍵[9]。生長抑素是一種人工合成的環狀十四氨基酸肽，可以抑制胃泌素、胃酸和胃蛋白酶的分泌，減少內臟器官血流量，降低門靜脈壓力，從而治療上消化道出血[10]。普萘洛爾能阻斷心肌β受體，具有降低門靜脈壓及竇內壓的作用，對減少上消化道血流量有積極意義[11]。凝血酶具有促凝級聯反應作用，在凝血過程的第三階段發揮直接作用，可盡快地使血液凝固，從而發揮止血作用。

本研究中觀察組患者在常規治療的基礎上給予普萘洛爾聯合凝血酶干預，其臨床總有效率大于對照組(P<0.05)，與黃小娟等[12]研究結果一致，提示普萘洛爾聯合凝血酶能顯著提高肝硬化上消化道出血臨床療效。觀察組患者的出血停止時間住院時間均顯著短于對照組，出血量顯著少于對照組(P<0.05)，提示對肝硬化上消化道出血患者給予普萘洛爾聯合凝血酶干預，能在短時間內止血，減少出血量，縮短住院時間，減輕經濟負擔。凝血過程需要多種因子的參與，包括血小板、凝血因子等，可大致分為三個基本步驟：凝血酶原激活物的形成，凝血酶的形成，纖維蛋白的形成[13]。凝血酶口服后經體循環作用于上消化道出血部位，省略了凝血酶原激活物和凝血酶的形成2個步驟，能在短時間內形成纖維蛋白，從而縮短出血時間[14]。肝硬化上消化道出血患者由于失血，血容量不足，機體自身調節機制會出現代償性心跳加快。普萘洛爾主要用于阻斷心臟β受體，減少腎素分泌，從而使腎素-血管緊張素-醛固酮系統功能降低，舒張動脈和靜脈血管，改善心肌代謝情況[15]。凝血酶負責快速止血，普萘洛爾穩定患者生命體征，二者聯合，從而提高肝硬化上消化道出血的臨床療效。治療2周后，兩組患者血漿凝血酶原時間均降低，觀察組低于對照組；兩組患者纖維蛋白原水平均升高，觀察組高于對照組(P<0.05)。血漿凝血酶原時間是指在血漿中加入過量組織因子后，凝血酶原轉化為凝血酶，導致血液凝固的時間，正常時間為11-13s，一些凝血因子和纖維蛋白原的缺乏可導致血漿凝血酶原時間升高[16]。纖維蛋白原是一種由肝臟合成的凝血因子，能促進血小板聚集，增加血液粘滯性和外周阻力，在凝血過程中發揮重要作用[17]。肝硬化患者肝細胞受到嚴重損傷，使機體中凝血酶原以及纖維蛋白原等物質的合成受到嚴重影響，患者血漿凝血酶原時間明顯延長，纖維蛋白原水平降低[18]。普萘洛爾通過降低心率，減少肝細胞損傷，從而縮短血漿凝血酶原時間、提高纖維蛋白原水平。觀察組和對照組患者不良反應發生率分別為9.09%、7.27%，差異無統計學意義(P>0.05)，提示普萘洛爾聯合凝血酶作用于肝硬化上消化道出血患者，并不會增加不良反應發生率。普萘洛爾首關消除率高，僅30%進入血液循環，患者對于此藥物有良好的耐受性，安全性高[19]。

綜上所述，普萘洛爾聯合凝血酶能提高肝硬化上消化道出血患者臨床療效，縮短出血時間和出血量，改善凝血功能，安全有效，值得臨床推廣應用。

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本文第一作者簡介：

孟慶志(1982-)，男，漢族，碩士研究生，主治醫師，研究方向：胃腸疾病