細胞因子與非小細胞肺癌手術患者預后關系的研究進展

陳平，張鶴，趙云龍

(解放軍總醫院第四醫學中心 a.胸外科，b.腫瘤內科，北京 100048)

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占所有肺癌的80%以上，且患者5年生存率僅為15%，部分患者就診時已發生淋巴結轉移而增加治療難度[1]。手術是目前治療NSCLC的首選方法，手術切除病變的肺葉組織，可起到一定根治作用[2]。研究顯示，手術治療NSCLC可明顯改善患者近期(術后6個月)生活質量[3]。但由于NSCLC具有顯著的復發特性，約50%的患者術后5年內出現復發，且大部分在2年內復發，再次危及患者生命安全，不利于患者預后[4]。由此可見，積極降低NSCLC術后復發率，對改善患者預后具有重要意義。研究表明，炎癥反應參與NSCLC病情進展，炎癥反應可誘導腫瘤免疫細胞發生功能改變，進而構建更適宜腫瘤的生長環境，加快腫瘤生長速度[5]。白細胞介素(interleukin，IL)類細胞因子屬于淋巴因子，參與信息傳遞、激活與調節免疫細胞及誘導炎癥反應等[6]。目前已有研究證實，部分IL類細胞因子與惡性腫瘤預后有關[7]。另有研究指出，機體免疫功能也與NSCLC發生發展及轉歸有關，體液免疫可協同細胞免疫通過多種途徑消除腫瘤免疫細胞并抑制其增長[8]。T淋巴細胞為機體免疫的核心，在免疫應答過程中起到識別抗原、細胞免疫及免疫調節的作用，其水平在大多惡性腫瘤發生發展中存在多樣性[9]。由此認為，IL類細胞因子、T淋巴細胞在NSCLC進展中起一定作用?，F就細胞因子與NSCLC手術患者預后關系的研究進展進行綜述，為臨床明確術后治療方向提供一定參考。

1 IL類細胞因子

1.1IL-6 IL-6是一種多效應細胞因子，一方面由機體免疫系統受病毒、激素等刺激后產生；另一方面可由腫瘤細胞自身分泌而成[10]。IL-6過表達可激活核因子κB信號通路，促進諸多炎癥細胞因子釋放，誘導局部甚至全身炎癥反應，為腫瘤生長提供有利條件[11]。目前已有大量研究證實，IL-6與胃癌、結腸癌等消化系統惡性腫瘤的發生發展有關，且在預測患者預后中具有一定應用價值[12-13]。朱星宇和劉軍萍[14]研究發現，發生淋巴結轉移的NSCLC患者血清IL-6水平高于無淋巴結轉移患者，表明IL-6水平對判斷患者預后有一定作用。IL-6還具有促進細胞分解代謝的作用，其主要通過介導信號轉導及轉錄活化因子3通路調節腫瘤細胞增殖、分化，延緩腫瘤細胞凋亡，進而影響病情轉歸[15]。此外，IL-6還參與調節血管生長因子合成，影響腫瘤新生血管生成，對腫瘤生長起到一定促進作用[16]。由此可見，IL-6還可通過促進腫瘤細胞生長加重患者病情，影響治療預后。崔東等[17]研究發現，晚期NSCLC癌組織中IL-6呈異常高表達，且術前IL-6水平與NSCLC預后呈正相關。由此證實，IL-6與NSCLC手術患者預后有關。未來可于術前檢測IL-6水平，以評估NSCLC患者病情，預測其預后不良風險。但IL-6仍受其他炎癥疾病的影響，單一檢測結果僅限于臨床參考，仍需聯合其他指標共同判斷患者預后。

1.2IL-17 IL-17是由輔助性T細胞(helper T cell,Th細胞)17產生的前炎癥細胞因子，也是Th17細胞發揮生物學效應的主要細胞因子，其主要功能為上調促炎性細胞因子及趨化細胞因子[18]。IL-17可通過與其特異性受體結合，誘導中性粒細胞、IL-6等因子釋放，發揮促炎反應[19]。Prabhala等[20]研究顯示，IL-17可通過與其受體結合，促進骨髓瘤細胞生長和集落形成，進而影響患者預后。一項動物研究顯示，IL-17可促進NSCLC小鼠腫瘤細胞生長、遷移、浸潤[21]。IL-17參與NSCLC病情進展的機制可能為[22-23]：①IL-17通過激活T細胞，刺激內皮細胞、上皮細胞、中性粒細胞等釋放大量炎癥細胞因子，放大炎癥反應，為腫瘤生長提供良好環境；②IL-17可促進血管內皮細胞遷移及內皮細胞索形成，誘導腫瘤細胞分泌諸多促血管生成因子，改善腫瘤生長環境；③IL-17可激活信號轉導及轉錄活化因子3，使其與腫瘤細胞DNA序列結合，以促進基因轉錄，加快腫瘤細胞復制。表明IL-17可通過加重NSCLC病情影響患者預后。葉颯等[24]研究發現，血清IL-17過表達是NSCLC預后不良的影響因素，可作為評估NSCLC預后的有效指標。劉楊等[25]研究顯示，NSCLC病死患者血清IL-17水平高于存活患者，且血清IL-17水平與NSCLC患者預后顯著相關。IL-17對NSCLC患者手術治療預后有一定影響，未來可考慮于圍手術期監測IL-17變化以評估患者預后不良風險，或可以IL-17為NSCLC的潛在治療靶點，通過減輕炎癥反應、抑制腫瘤細胞復制，改善NSCLC病情，進而改善患者預后。

1.3IL-33 IL-33為IL-1家族成員，可影響Th1/Th2免疫反應的平衡狀態，且具有抑炎和促炎的雙重生理效應[26]。早期研究認為，IL-33局限于炎癥、感染及自身免疫學疾病[27]。Sundlisaeter等[28]研究顯示，IL-33可通過促進血管生成、上皮細胞浸潤等機制參與惡性腫瘤生長。IL-33可通過激活核因子κB信號通路誘導基質金屬蛋白酶和促血管生長因子表達，進而促進腫瘤血管生成，增強腫瘤細胞浸潤程度[29]；而核因子κB的亞基p65還可誘導上皮-間充質轉化，改變細胞性質和形態，導致細胞間黏附性減弱甚至消失，進而增強腫瘤細胞遷移能力[30]。另有研究顯示，IL-33是受損或壞死的內皮細胞釋放的內源性“警報素”，由于NSCLC惡性程度較高，肺部內皮細胞損傷嚴重，進而導致IL-33過度分泌；而IL-33過表達可進一步促進其他炎癥細胞因子生成，導致組織損傷加重，影響NSCLC患者預后[31]。陳藝等[32]分析發現，IL-33高表達患者生存時間短于IL-33低表達患者，且IL-33過表達與NSCLC患者預后不良有關。由此說明，IL-33過表達對NSCLC患者手術治療預后有一定影響。但有研究認為，IL-33仍具有抗腫瘤作用，可通過激活核因子κB通路，誘導自然殺傷細胞水平上調，起到免疫調控的作用，進而發揮一定的抗腫瘤作用[33]。綜上可知，IL-33對NSCLC預后具有一定影響，但其具體作用機制仍需深入研究，進一步證實IL-33與NSCLC手術治療預后的關系，為臨床治療NSCLC提供正確方向。目前仍有其他IL類細胞因子廣泛用于腫瘤預后評估，未來仍需深入探索更多類似因子，充分明確IL與NSCLC手術治療預后的關系，為全面改善NSCLC患者預后建立安全性保障。

2 T淋巴細胞

2.1CD4+T細胞 CD4+主要為輔助性淋巴細胞，可分泌多種免疫抑制因子，發揮免疫調節作用。既往研究認為，CD4+細胞具有抗感染能力，可輔助B淋巴細胞產生抗體，誘導T淋巴細胞轉化為效應細胞，調節免疫功能，發揮抗感染作用[34]。諸多研究在治療乙型肝炎病毒、人乳頭瘤病毒感染時將CD4+T細胞作為治療靶點之一，均取得較好的療效[35-36]。目前，CD4+T細胞已被證實與惡性腫瘤病情進展及轉歸有關[37]。Rathore等[38]研究顯示，乳腺癌組織CD4+高表達患者預后良好，而CD4+低表達患者預后均不理想，表明CD4+細胞對腫瘤患者預后有一定影響。CD4+過表達可通過分泌細胞因子活化單核細胞、巨噬細胞及自然殺傷細胞，并誘導其產生免疫應答，抑制腫瘤細胞生長，進而起到抗腫瘤作用；還可通過分泌γ干擾素發揮抗腫瘤作用，γ干擾素可協同腫瘤壞死因子-α誘導活性氧生成，抑制新生血管生成，進而影響腫瘤血供，抑制腫瘤生長[39]。胡靜等[40]對NSCLC術后放化療患者預后進行評估發現，CD4+高表達患者3年生存率高于CD4+低表達患者，且生存函數分析顯示，CD4+高表達是NSCLC患者預后良好的保護因子。綜上，CD4+T細胞對于NSCLC具有一定抑制作用，可將CD4+作為NSCLC術后患者的治療靶點之一，通過改善機體免疫功能，增強抗腫瘤能力，以降低NSCLC術后患者預后不良風險。

2.2CD8+T細胞 CD8+是一種白細胞分化抗原，其活化后可進一步增殖分化為細胞毒性T細胞，發揮殺菌、抗感染及抗腫瘤等作用[41]。有研究指出，CD8+高表達表明機體免疫功能良好，但CD8+過度升高可導致T淋巴細胞水平紊亂，進而導致免疫系統損傷[42]。CD8+具有免疫監督、殺傷腫瘤細胞和抑制腫瘤轉移等作用，研究表明，CD8+高表達與各種腫瘤良好結局有關[43]。因此，CD8+腫瘤浸潤淋巴細胞被認為是免疫細胞直接殺死腫瘤細胞的效應細胞及治療靶點之一。陳曉等[44]通過建立動物模型研究發現，CD8+細胞耗竭可促進NSCLC小鼠病情進展。在腫瘤病情進展中，CD8+的細胞毒性下降可導致腫瘤免疫逃逸，從而降低機體抗腫瘤能力，有助于腫瘤進展[45]。為進一步探索CD8+與NSCLC患者預后的關系，黃柱華等[46]研究顯示，CD8+高表達患者生存率明顯高于CD8+低表達患者，故其提出CD8+高表達與NSCLC患者預后良好有關的結論。CD8+高表達可為NSCLC患者手術治療預后提供一定安全性保障，利于改善免疫功能，降低術后復發風險。但臨床在以CD8+為治療靶點時仍需注意控制CD8+表達水平，以避免導致免疫功能異常。

3 其他細胞因子

3.1血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) VEGF是一種較強的促血管生長因子，可促進新生血管生成，改善組織血供[47]。有研究顯示，VEGF在促進組織修復中具有一定作用，可通過促進血管生成，改善組織血供，加快骨折愈合[48]。但近年來VEGF被認為與腫瘤病情進展有關，且VEGF過表達利于腫瘤生長，影響患者預后[49]。胡金華等[50]研究顯示，血清VEGF過表達的乳腺癌患者淋巴結轉移風險明顯高于VEGF低表達患者，認為VEGF在預測乳腺癌患者預后中有重要意義。其相關機制可能為[51]：①VEGF過表達可促進腫瘤新生血管生成，改善腫瘤內部血流灌注，為腫瘤生長提供良好條件；②VEGF過表達可增加血管通透性，進而導致腫瘤細胞滲出，為腫瘤侵襲、轉移等提供基礎，增加腫瘤轉移風險；③VEGF還屬于缺氧誘導因子-1α調控因子，其過表達可促進缺氧誘導因子-1α合成和低氧環境下腫瘤細胞浸潤，進而加速病情進展。楊揚等[52]在評估NSCLC患者手術治療預后中發現，復發組血清VEGF水平均高于未復發組，表明VEGF對NSCLC患者預后具有一定評估意義。因此，可考慮將VEGF作為NSCLC患者的治療靶點之一，通過降低VEGF表達，抑制腫瘤新生血管生成，從而降低復發、轉移風險，改善患者預后。

3.2胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1) IGF-1是一種多功能的細胞調控因子，對細胞增殖和凋亡起雙重調控作用，常在機體糖代謝異常時過度分泌，參與調控細胞增殖和轉移[53]。既往研究多將IGF-1用于評估糖尿病病情及其并發癥，且證實IGF-1與糖尿病患者預后有關[54]。研究發現，IGF-1是腫瘤的一種自分泌生長因子，其表達水平受癌基因、抑癌基因調節，在腫瘤發生發展中起重要作用[55]。已有研究證實，在肝癌、胃腸腫瘤患者中，預后不良患者血清IGF-1水平高于預后良好患者，故認為IGF-1對惡性腫瘤患者預后有一定影響[56-57]。IGF-1與靶細胞上IGF-1受體相結合，可導致IGF-1受體酪氨酸殘基經磷酸化而被激活，進而引起下游信號級聯反應，觸發細胞增殖通道，為腫瘤細胞增殖提供良好環境；而IGF-1過表達可增加腫瘤細胞內VEGF，利于改善腫瘤血運，促進腫瘤生長[58]。杜立平[59]研究認為，血清IGF-1可作為評估NSCLC手術治療預后的參考指標。IGF-1參與NSCLC病情進展及轉歸，IGF-1過表達可作為NSCLC預后不良的危險因子，臨床可針對圍手術期IGF-1過表達患者實施一定治療措施，以改善患者預后。但上述研究僅作為臨床參考，IGF-1與NSCLC手術治療預后的具體關系仍需進一步探索。

4 小 結

手術仍是目前治療NSCLC的有效方式，雖在一定程度上可切除病變組織，延長患者生命，但受NSCLC較強復發性、侵襲性等影響，大多患者預后仍不理想。近年來，臨床為探索NSCLC進展機制，發現眾多細胞因子參與其中，其中IL類細胞因子可通過介導炎癥反應、調節免疫等機制參與NSCLC進展；T淋巴細胞可通過影響機體免疫功能，發揮抗腫瘤能力，可在一定程度上改善NSCLC患者預后。但對于NSCLC僅通過改善炎癥、免疫調節等控制病情進展仍存在一定局限，未來仍需探索更多與其有關的細胞因子，進一步提高NSCLC治療有效率，改善患者預后。