胃神經內分泌腫瘤的臨床特征及手術治療相關并發癥分析

于岡，趙林勇，胡建昆

四川大學華西醫院胃癌中心、胃癌研究室，四川 成都 610041

神經內分泌腫瘤是一類罕見病，但隨著內窺鏡檢查、微生物等診斷技術的提升，其發病率和患病率均呈顯著上升趨勢[1-2]。根據2019年WHO胃腸胰神經內分泌腫瘤分級標準[3]，神經內分泌腫瘤可分為神經內分泌瘤、神經內分泌癌和混合性腺神經內分泌癌。胃神經內分泌腫瘤(gastric neuroendocrine neoplasm， G-NENs)由此演變而來，G-NENs極為罕見，僅占身體所有神經內分泌腫瘤的6%，在胃所有腫瘤中的占比不到2%[4]。G-NENs分為3個亞型：胃神經內分泌瘤(gastric neuroendocrine tumors，G-NETs)、胃神經內分泌癌(gastric neuroendocrine carcinoma，G-NEC)以及胃混合性腺神經內分泌癌(gastric mixed adeneuroendocrine carcinoma，G-MANEC)[5-6]。G-NETs 相對比較常見，且預后較好。G-NEC侵襲性強，易發生淋巴結和遠處轉移，預后較差。G-MANEC是指同時具有腺管形成的經典型腺癌和神經內分泌腫瘤形態特點的上皮性腫瘤，每種成分至少各占腫瘤30%[7-8]，均為惡性。

胃根治手術治療是G-NENs病人的常用治療手段[9]。為了減少G-NENs病人的手術治療并發癥，降低術后腫瘤復發，改善G-NENs手術病人的預后，分析其臨床病理特征、探討術后并發癥發生風險、評估生存預后危險因素，顯得尤為重要。本研究回顧性分析了2008年1月至2019年2月期間在四川大學華西醫院術后病理證實為G-NENs病人的臨床病理資料和隨訪資料，分析其臨床病理特征和探討術后相關并發癥及生存預后，以期提高對G-NENs的診治效率。

資料與方法

一、病例資料

本研究納入從2008年1月到2019年2月期間在四川大學華西醫院行胃根治術、術后病理證實為G-NENs的病人72例，排除：(1)合并其他腫瘤的病人28例，包括：胃神經鞘瘤16例，胃腺癌8例，胃間質性腫瘤3例以及胃鱗狀細胞癌1例；(2)臨床資料不完整的病人4例；(3)失訪病人4例。最終納入病例36例進行研究。將病人分為3組進行分析研究：G-NETs組9例、G-NEC組18例、G-MANEC組9例。該數據庫的成立及實際使用均獲得了四川大學華西醫院生物醫學倫理委員會審批同意(批件號：2014年審215號)。

二、觀察指標

回顧性分析36例G-NENs病人的性別、年齡、體質量指數(BMI)、術前危險因素、腫瘤相關信息以及術后信息。術前危險因素為：術前血紅蛋白、術前白蛋白、是否吸煙、有無腹部手術史、是否患有哮喘、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、糖尿病以及心臟相關疾病[10]和美國麻醉醫師協會(ASA)分級；腫瘤相關信息包括：腫瘤部位、腫瘤最大直徑、切除部位、術后重建方式、腫瘤分化程度、腫瘤TNM分期[8]等；術后信息：術后住院時間、抗生素使用情況、術后流質飲食時間、術后并發癥以及Clavien-Dindo[11]并發癥分級等信息。

三、隨訪

所有術后病人均通過門診或者電話進行隨訪。術后隨訪頻率具體為：術后2年內每3個月隨訪一次，第3年開始每6個月隨訪一次，直至病人死亡。術后生存時間為主要結局指標，其計算方式為手術當天至病人死亡或者最后一次隨訪時間(末次隨訪時間為2021年10月)。

四、統計學方法

結 果

一、G-NENs基線分析

(一)病人的年齡及性別比例

本研究納入的36例G-NENs病人年齡為(57.2±2.2)歲，年齡范圍為24～74歲。男性31例(86.1%)，女性5例(13.9%)。男女比例為6.2∶1。男性年齡為(58.9±2.4)歲，女性年齡為(46.8±3.0)歲，兩者差異無統計學意義(P>0.05)。

(二)不同臨床分型G-NENs病人的術前影響因素分析

1.術前臨床病理特征分析 全部36例G-NENs病人中，G-NETs病人(9例)∶G-NEC病人(18例)∶G-MANEC病人(9例)=1∶2∶1。G-NETs組、G-NEC組、G-MANEC組術前血紅蛋白分別為(131±16) g/L、(117±22) g/L、(123±18) g/L，術前白蛋白分別為(42.7±4.1) g/L、(37.9±3.7) g/L、(41.1±3.8) g/L。G-NETs組、G-NEC組、G-MANEC組三組病人比較，在性別、BMI、術前血紅蛋白、術前白蛋白、腹部手術史方面差異均無統計學意義(均P>0.05)。年齡按≤60歲和>60歲劃分，三組病人年齡差異有統計學意義(χ2=9.251，P=0.010)。在ASA分級中，三組病人ASA分級差異有統計學意義(χ2=10.534，P=0.032)。(表1)

2.腫瘤相關臨床病理特征分析 全部G-NENs病人中，G-NETs組、G-NEC組、G-MANEC組三組病人比較，在腫瘤縱向部位、腫瘤大小、重建方式、T分期、M分期、TNM分期上差異均無統計學意義

表1 不同臨床分型G-NENs病人的術前臨床病理特征分析

(均P>0.05)。三組病人在腫瘤橫向生長部位(χ2=14.867，P=0.005)、切除方式(χ2=16.417，P=0.012)、腫瘤分級(χ2=22.792，P=0.001)、淋巴受累(χ2=6.370，P=0.041)上差異均有統計學意義。(表2)

表2 不同臨床分型G-NENs病人的腫瘤相關臨床病理特征分析[例(%)]

二、G-NENs并發癥的危險因素分析

術后13例(36.1%)發生并發癥，G-NETs 1例(11.1%)，G-NEC 10例(55.6%)，G-MANEC 2例(22.2%)，見表3。進一步評估G-NENs發生術后并發癥的危險因素，將病人性別、年齡、BMI、術前血紅蛋白、術前白蛋白、術前血糖、是否吸煙、是否做過腹部手術、術中輸血、ASA分級、腫瘤分型、腫瘤大小、腫瘤分化程度、手術切除方式、手術重建方式、TNM分期[8]納入分析。Logistic單因素回歸分析結果提示，BMI[OR=0.220，95%CI(0.970，1.709)，P=0.087]及術前白蛋白[OR=6.375，95%CI(1.421，28.603)，P=0.016]對病人術后并發癥的影響相關度較大，而其他臨床病理因素，如性別、年齡、BMI、術前血紅蛋白、術前白蛋白、術前血糖因素均不是術后并發癥發生的危險因素。將二者納入多因素回歸模型，結果顯示僅有術前白蛋白[OR=6.000，95%CI(1.147，31.397)，P=0.034]是影響術后并發癥的獨立危險因素，說明考慮混雜因素后，BMI不再是影響術后并發癥的獨立危險因素，詳見表4。

三、G-NENs生存分析及其危險因素

本研究分析了不同類型G-NENs病人的生存率，發現G-MANEC和G-NEC、G-NETs的3年生存率分別是31.6%、32.3%、72.3%，G-NETs生存率高于G-MANEC和G-NEC，見圖1。在評估影響G-NENs的生存預后因素中，采用Cox回歸模型進行分析。單因素顯示以下危險因素對G-NENs病人術后生存狀況相關性較大：術前血紅蛋白[HR=0.216，95%CI(0.049，0.950)，P=0.043]，術前白蛋白[HR=17.012，95%CI(2.256，128.294)，P=0.006]，腫瘤分型[HR=0.950，95%CI(0.092，9.321)，P=0.078]，腫瘤大小[HR=0.135，95%CI(0.018，1.021)，P=0.052]，腫瘤縱行部位[HR=2.184，95%CI(0.970，4.919)，P=0.059]，T分期[HR=8.600，95%CI(1.430，151.738)，P=0.019]，M分期[HR=31.368，95%CI(3.025，325.258)，P=0.004]。術前血紅蛋白低于110 g/L，腫瘤最長徑不低于4 cm，腫瘤生長于胃小彎處或發生遠處轉移的G-NENs病人，其生存預后較差。將這些因素納入Cox回歸模型分析后，顯示G-NENs病人獨立生存預后因子為：術前血紅蛋白[HR=0.204，95%CI(0.056，0.750)，P=0.017]、腫瘤大小(HR=0.130，P=0.013)、M分期[HR=27.940，95%CI(2.855，273.407)，P=0.011]，見表5。

討 論

神經內分泌腫瘤可發生于身體各個部位的神經內分泌細胞，以消化道最常見[12]。本研究中，總共納入了G-NENs病人共36例，其中G-NETs 9例，G-NEC 18例，G-MANEC 9例。三種臨床分型的G-NENs中，G-NEC相對較多，可能與G-MANEC病人不易發現以及一部分G-NETs病人行內鏡下切除有關，因此可加強診斷，提高確診率，避免惡性腫瘤病人按良性處理而導致漏診[13]。通過對不同臨床分型G-NENs病人的影響因素分析，我們發現G-NEC病人相對年齡較大，G-NETs主要位于胃體，而G-NEC和G-MANE主要位于胃底和胃竇部，且淋巴結陽性比例和遠處轉移比例較高，腫瘤TNM分期較晚。

表3 G-NENs病人術后并發癥及危險因素預測分析

表4 胃神經內分泌腫瘤并發癥危險因素Logistic分析

表5 胃神經內分泌腫瘤的Cox生存分析

胃根治術是治療G-NENs的一種常見治療方式。在所有36例胃根治術治療的G-NENs病人中，G-NETs組、G-NEC組和G-MANEC組病人平均術后住院時間分別是6.9 d、9.9 d和10.9 d。G-NEC組和G-MANEC組病人術后平均住院時間明顯多于G-NETs組，說明G-NEC及G-MANEC病人相對于G-NETs病人術后需要更長時間恢復。術后并發癥是影響G-NENs預后的重要指標。G-NETs、G-NEC、G-MANEC術后并發癥發生率分別為11.1%、55.6%、22.2%，差異有統計學意義(P=0.046)。G-NEC術后并發癥風險更高，因此，在臨床上，G-NEC病人術后并發癥的預防和處理更應該受到我們的重視。

本研究中，單因素分析了G-NENs手術并發癥的危險因素，結果顯示病人BMI、術前白蛋白水平是影響病人術后并發癥的危險因素；多因素Logistic回歸分析結果顯示，病人術前白蛋白水平是影響病人術后并發癥的獨立危險因素。Gibbs等[14]研究表明，術前血清白蛋白水平能夠很好地預測病人術后并發癥發生率和病死率。這可能與術前低蛋白水平病人本身營養狀態差，組織愈合能力不佳且手術耐受性差有關[15]。所以，術前保證G-NENs病人的血清白蛋白水平能夠有效地預防G-NENs病人術后并發癥的發生[16]。

本研究結果顯示，G-NEC組和G-MANEC組病人生存預后差異較小，而G-NETs組病人生存預后明顯優于G-NEC組及G-MANEC組病人(圖1)。研究中術前血紅蛋白、腫瘤大小、M分期是影響G-NENs病人生存的獨立預后因素。而有研究[10，17-18]顯示，腫瘤大小、侵襲深度以及淋巴結轉移是影響G-NENs，尤其是G-NEC術后生存的重要預后因素。梁文全等[19]對240例G-NENs的臨床病理特征及預后分析顯示，G-NENs病人存在淋巴結轉移和遠處轉移則提示病人預后較差，這與我們的分析結果較為一致。也有研究表明[20]，G-NEC或G-MANEC病人的預后較差，更容易發生遠處復發。針對G-NEC或G-MANEC病人更差的預后，我們可以根據危險因素來制定合適的預防治療策略，以提高G-NEC或G-MANEC病人的長期生存率。同時，我們還發現病人術前血紅蛋白含量越高，病人術后生存狀況越差，原因可能是這些G-NENs病人在圍術期內輸注含血紅蛋白血液，從而導致其術前血紅蛋白含量升高，而病人本身體質較弱，手術耐受性較差，術后恢復能力差，預后相對較差[16]。而病人術前白蛋白含量越高，術后生存狀況越好，這說明術前保證G-NENs病人的血清白蛋白水平、預防低蛋白血癥有利于病人術后生存時間的延長。Li等[21]研究顯示，圍手術期并發癥的發生可以降低病人術后生存率，還可以增加病人的病死率，這一點在我們的研究結果中沒有體現。

本研究不足之處主要在于樣本量較少，這會對研究結果造成偏差?？赡苄枰嘀行牡拇笞谂R床病例報道來進一步證實該研究的觀察結果。

綜上所述，胃根治術后G-NENs病人中，G-NEC比例較高，易轉移，腫瘤分期較晚，術后并發癥發生率更高，術后生存時間較差。低蛋白血癥是G-NENs術后發生并發癥的獨立危險因素，術前血紅蛋白、腫瘤大小、腫瘤遠處轉移是G-NENs生存的獨立預后因子。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突