血清sST2、MMP-3、RF在類風濕關節炎患者病情評估及療效監測中的價值

毛顯軻

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種自身免疫性疾病，主要以炎性滑膜炎反應為主，可在發病2年內出現骨關節破壞甚至壞死，導致出現殘疾，嚴重影響患者日常生活[1]。全球發病率為0.5%～1.5%，我國發病率略低，約為0.42%[2]。類風濕關節炎的診斷主要依靠臨床體征、影像學檢查及實驗室檢查等。由于臨床表現比較復雜，加上檢查指標的敏感度和特異度均存在一定程度的不足，導致患者早期診斷不及時，錯過了最佳干預時機，影響了治療效果，導致患者預后較差。因此，早期診斷及干預對類風濕關節炎提高治愈率具有重要意義。類風濕關節炎患者血清可溶性致癌抑制因子2（soluble suppression tumorigenicity 2，sST2）水平異常上升，其水平與患者疾病活動度密切相關[3]；基質金屬蛋白酶-3（matrix metalloproteinase-3，MMP-3）水平在一定程度上可以反映疾病的嚴重程度[4]；類風濕因子（rheumatoid factor，RF）是目前診斷類風濕疾病的主要指標之一，同時也是應用最廣泛的檢測指標[5]。本研究主要通過檢測血清sST2、MMP-3、RF在類風濕關節炎患者中的表達，分析其在病情評估和療效監測中的作用，旨在為類風濕關節炎患者的臨床診療工作提供參考依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2021年1-12月重慶東華醫院收治的類風濕關節炎患者116例作為觀察組，年齡30～70歲，平均（54.18±6.77）歲；男26例，女90例。納入標準：（1）均符合文獻[6]《2018中國類風濕關節炎診療指南》中關于類風濕關節炎的診斷標準；（2）資料完整且依從性高。排除標準：（1）近期服用免疫抑制劑或激素類藥物；（2）合并其他免疫系統疾??；（3）合并心腦血管疾??；（4）合并惡性腫瘤；（5）妊娠期或哺乳期婦女。再依據DAS28評分系統[DAS28評分：（1）壓痛關節數，檢查28個關節，記錄關節觸痛數；（2）腫脹關節數，檢查28個關節，記錄腫脹數；（3）測定紅細胞沉降率（ESR）；（4）最近1周患者健康狀況或類風濕病情活動的情況，采用0～10衡量，0表示病情無活動，10表示病情極度活動，中間部分為不同程度的病情活動情況。其中DAS28<2.6納入穩定組，2.6≤DAS28<3.2納入低活動組，3.2≤DAS28<5.1納入中活動組，DAS28≥5.1納入高活動組]將觀察組分為穩定組25例、低活動組26例、中活動組34例及高活動組31例。同期收集體檢中心健康體檢者100例作為對照組，年齡30～70歲，平均（53.89±6.59）歲；男22例，女78例。兩組基線資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 觀察組給予甲氨蝶呤片聯合正清風痛寧緩釋片治療，甲氨蝶呤片（生產廠家：上海上藥信誼藥廠有限公司，批準文號：國藥準 字 H31020644，規 格：2.5 mg/片 ），1次 /周，3片/次，飯后服用。正清風痛寧緩釋片（生產廠家：湖南正清制藥集團股份有限公司，批準文號：國藥準字Z20010174，規格：青藤堿含量為60 mg/片），3片/次，2次/d，每日早晚飯后服用，連續服用12周，每周電話隨訪，每月復查1次，無失訪。

1.2.2 檢測方法 所有研究對象空腹8 h以上于次日8點抽取靜脈血3 ml，注入無添加劑紅色促凝管中，靜置30 min后以3 000 r/min的速度離心10 min，分離上層血清保存于-80 ℃超低溫冰箱中。sST2、MMP-3采用酶聯免疫吸附的方法進行檢測，酶標儀為瑞士帝肯公司TECAN-F50。RF采用羅氏cobas?c 501全自動生化分析儀及其配套試劑盒進行檢測。所有操作嚴格按照試劑盒說明書進行，室內溫濕度及室內質控均在控。

1.3 觀察指標及評價標準

比較sST2、MMP-3、RF在兩組間的表達差異，繪制受試者工作曲線（ROC曲線）分析其診斷效率。比較sST2、MMP-3、RF在不同嚴重程度類風濕關節炎患者中的表達水平，利用Pearson相關性分析其與DAS28評分的關系，采用多因素Logistic回歸模型分析影響類風濕關節炎疾病發生的獨立危險因素。

1.4 統計學處理

采用SPSS 21.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用F檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗；采用ROC曲線分析診斷效能，利用Pearson相關性分析sST2、MMP-3、RF水平與類風濕病情活動的關系，利用多因素Logistic回歸模型分析影響因素，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組sST2、MMP-3、RF水平比較

觀察組sST2、MMP-3、RF水平均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組sST2、MMP-3、RF水平比較（±s）

表1 兩組sST2、MMP-3、RF水平比較（±s）

組別 sST2（ng/ml） MMP-3（ng/ml） RF（IU/ml）觀察組（n=116） 55.38±9.29 505.43±100.37 97.33±19.08對照組（n=100） 16.79±4.11 112.35±31.09 16.29±2.76 t值 38.415 37.627 42.083 P值 <0.001 <0.001 <0.001

2.2 sST2、MMP-3、RF對類風濕關節炎患者的診斷價值分析

繪制sST2、MMP-3、RF對類風濕關節炎患者的ROC曲線，結果顯示，聯合檢測的曲線下面積（AUC）為0.849，敏感度和特異度可達到90.0%、70.1%，見表2、圖1。

表2 sST2、MMP-3、RF對類風濕性關節炎患者的診斷價值分析

圖1 sST2、MMP-3、RF對類風濕關節炎患者的ROC曲線

2.3 不同疾病活動程度患者sST2、MMP-3、RF水平比較

穩定組、低活動組、中活動組、高活動組血清sST2、MMP-3、RF逐漸更高，差異均有統計學意義（P<0.05），見表3。

表3 不同疾病活動程度患者sST2、MMP-3、RF水平比較（±s）

表3 不同疾病活動程度患者sST2、MMP-3、RF水平比較（±s）

組別 sST2（ng/ml） MMP-3（ng/ml） RF（IU/ml）穩定組（n=25） 46.34±7.54 481.02±90.35 80.03±17.89低活動組（n=26） 53.27±8.09 500.98±92.48 88.89±18.55中活動組（n=34） 56.29±8.77 510.71±98.29 104.03±19.89高活動組（n=31） 63.44±9.05 523.09±103.28 111.57±20.26 F值 31.225 29.366 36.318 P值 <0.001 <0.001 <0.001

2.4 sST2、MMP-3、RF水平與類風濕病情活動的相關性

Pearson相關分析結果顯示，sST2、MMP-3、RF水平與DAS28評分均呈正相關（r=0.45，P=0.011；r=0.42，P=0.014；r=0.51，P=0.017），見圖2。

圖2 sST2、MMP-3、RF水平與DAS28評分的相關性

2.5 類風濕關節炎患者的多因素回歸分析

將血清sST2、MMP-3、RF水平作為自變量，以是否發生類風濕關節炎疾病為應變量（未發生=0，發生=1），建立多因素Logistic回歸模型，結果顯示，sST2、MMP-3、RF均是影響患者發生類風濕關節炎疾病的獨立危險因素（P<0.05），見表4。

表4 類風濕關節炎患者的多因素回歸分析

2.6 類風濕關節炎患者治療前后各指標的變化

經過12周的不間斷治療，觀察組sST2、MMP-3、RF水平及DAS28評分均下降，差異均有統計學意義（P<0.05），見表5。

表5 116例類風濕性關節炎患者治療前后各指標比較（±s）

表5 116例類風濕性關節炎患者治療前后各指標比較（±s）

時間 sST2（ng/ml） MMP-3（ng/ml） RF（IU/ml） DAS28評分治療前 55.38±9.29 505.43±100.37 97.33±19.08 6.05±1.12治療后 29.78±7.01 275.29±69.48 30.23±7.27 3.08±1.44 t值 23.691 20.305 35.395 17.535 P值 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001

3 討論

類風濕關節炎是一類高致殘性的慢性自身免疫系統疾病，發病率呈現年輕化的趨勢，而我國風濕學科起步較晚、專業性不強，加上患者對疾病認知較低，導致早期診斷率低、治療不規范、致殘率高等現象嚴重[7]。類風濕關節炎未經系統治療2年致殘率可接近50%，因此早發現、早診斷、早治療是延緩疾病進展的主要方法[8]。隨著對類風濕關節炎疾病研究的深入，疾病早期的血清學標志物逐漸成為研究的熱點。

可溶性致癌抑制因子（sST）屬于白介素受體家族，可以與白介素-33特異性結合，誘使輔助T細胞2分泌大量細胞因子調節炎癥反應，與多種炎癥性疾病相關[9]。sST2是其最重要的亞型之一。研究顯示，sST2參與了類風濕疾病、系統性紅斑狼瘡等自身免疫系統疾病和變態反應性疾病的發生、發展[10]。sST2可作為類風濕疾病病情監測和療效評估的指標[11]。MMP-3是基質金屬蛋白酶家族的重要成員之一，可以通過激活其他基質金屬蛋白酶和降解細胞外成分而加重炎癥反應[12]。MMP-3在類風濕關節炎疾病輕度活動期時期水平就開始明顯升高，能反映患者疾病活動情況[13]。RF是風濕學者公認的診斷類風濕疾病的重要、有效指標，疾病初期即可異常升高，具有較高的敏感度[14]。但在一些其他疾病中RF也會明顯上升，如系統性紅斑狼瘡、結核、腫瘤、瘧疾等，導致其特異性較低[15]。本次研究為類風濕疾病的診斷篩選了sST2、MMP-3、RF三個有效指標，結果發現，這些指標在類風濕關節炎患者中均明顯升高，這與上述理論一致，可以推測這些指標可能參與了疾病的發生發展，這在張小紅等[9]、武崇文等[16]、張玉飛[17]的研究中均有體現。利用ROC曲線分析其對類風濕關節炎的診斷價值，結果顯示，三者聯合檢測可進一步提高診斷效能。

類風濕關節炎患者按照DAS28評分分為穩定組、低活動組、中活動組、高活動組四組，sST2、MMP-3、RF水平在四組患者中呈現逐漸上升的趨勢，說明這些指標與疾病發展的密切相關。采用Pearson相關分析這些指標與DAS28評分均呈正相關，再次印證了上述推測。王烈等[18]的研究顯示，DAS28評分≥3.2的患者RF明顯高于DAS28評分<3.2的患者，RF與DAS28評分呈正相關。朱柏林等[19]的研究顯示，MMP-3在類風濕關節炎患者輕、中、重度活動期中逐漸上升。這與本研究結論相同。再利用多因素Logistic回歸模型分析類風濕關節炎患者的影響因素，結果顯示，sST2、MMP-3、RF均是其獨立危險因素，這與張偉等[3]、李小飛等[20]的研究結論一致。

經過系統規范的治療后，類風濕關節炎患者的sST2、MMP-3、RF水平及DAS28評分均下降，說明這些指標能作為疾病監測的有效手段，臨床應密切監測這些指標的變化用于評估療效。

綜上所述，血清sST2、MMP-3、RF在類風濕關節炎患者中明顯升高，均是影響患者發生類風濕關節炎疾病的獨立危險因素，聯合檢測有助于患者病情評估及療效監測，臨床治療過程中應密切監測這些指標，及時進行干預，避免患者病情加重。