帕金森病異動癥的影響因素及其相關機制的研究

董露露 王璐璐 陳景紅 王天俊

1 河北北方學院，張家口，075000，中國

2 華北理工大學，唐山，063210，中國

3 河北省人民醫院神經內科，石家莊，050051，中國

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是一種較常發生于中老年的神經系統退行性疾病，臨床主要以靜止性震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢步態障礙為表現。關于目前治療，左旋多巴一向被看成是治療PD 的“金標準”，但經過“蜜月期”后，大約有40%的病人會發生PD 異動癥（levodopa-induced dyskinesias，LID）［1］。目前有關LID 的主要影響因素及發生機制說法不盡相同，可能與左旋多巴的藥代動力學、起病年齡、性別等因素相關。LID 的出現嚴重制約著對PD 患者藥物治療的有效性，本綜述主要總結LID 的影響因素及其相關機制，希望通過降低LID 風險、推遲LID 的發生，以改善患者生活質量。

1 流行病學

目前，國內外關于PD 運動并發癥的流行病學發現：西太平洋地區發病率低于其他地區，日本病程5 年的PD 患者有84%出現了LID。關于901 例中國PD患者的研究發現，病程4～6 年的PD 患者LID 患病率為6.2%，病程大于11 年的PD 患者，LID 患病率僅為18.1%［2］，顯著低于美國和日本。同樣，中國的前瞻性調查研究（n=1 558）顯示，病程25～50 年的PD 患者LID 患病率為13.1%［3］。這些調查大多位于中國經濟發展較快的南方地區，在經濟發展相對落后的地區，缺乏這樣的流行病學統計。故造成這種差異的原因可能與地區不同相關。

2 LID 產生機制

LID 通常在首次左旋多巴治療后5 至10 年內出現。在PD 患者中，LID 的病因可歸因于藥理作用、遺傳因素及多巴胺受體的代謝［4］。Chiara 等［5］檢測到兩個外顯子變體，即rs2233019MAD2L2和rs35350783 inMAP7與LID 發作時間相關。正如在突觸核蛋白病小鼠模型中觀察到的，DNA 修復系統包括多巴胺能系統紊亂、線粒體功能障礙和α-突觸核蛋白應激均可引起PD 典型臨床表現，其中累及多巴胺能系統紊亂的相關變化，可能促使LID 的發生。

眾所周知，多巴胺（dopamine，DA）和乙酰膽堿（acetylcholine，ACh）紋狀體系統是相互拮抗的，二者之間的失衡或異常信號可能會影響基底神經節的活動和運動功能，致使PD 和LID 的發生。膽堿能中間神經元（cholinergic interneurons，ChIs）利用固有的谷氨酸、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）和DA 受體整合了大量的神經遞質信號，并將適當的信號傳遞到附近的毒蕈堿和煙堿乙酰膽堿受體上，從而產生運動。在PD 中，嚴重的DA 消耗導致ChIs 活性異常升高，從而加強紋狀體信號傳導而減弱正常運動。ChIs 的激活已被證明與LID 的表達呈正相關，特異性的阻礙ChIs 傳導會減弱50% PD 小鼠中LID 的發展［6］。

故ChIs 在PD 和LID 中發揮重要作用，調節ChIs可能是治療PD 和LID 可行的治療選擇。其中簡單且可取的方法為靶向ChI-R，以減弱或增強紋狀體的ACh水平。對于PD 患者，ACh 增加會加重PD 運動障礙。因此，靶向ChIs 上的抑制性D2-R、M2樣ACh-R 或其他抑制性受體與激動劑結合可能是降低紋狀體ACh 水平的可行策略。未來的研究可通過闡明ChIs 與紋狀體中其他中間神經元之間的相互作用，以及這種通信和隨后的信號傳導在PD 和LID 中的影響，從而更好地理解ChIs 活性在PD 和LID 中的作用。

3 主要影響因素

3.1 左旋多巴劑量

臨床前研究表明，大鼠服用左旋多巴后，細胞外多巴胺水平升高，提示多巴胺突觸水平的改變在LID 的發生中起關鍵作用［7］。多巴胺能系統是LID 發生和發展的關鍵因素。隨疾病進展，黑質致密部多巴胺能神經元丟失，突觸前膜可間歇性釋放多巴胺，逐漸形成對突觸后膜脈沖樣刺激［8］。這種非生理性的刺激引起紋狀體可塑性和突觸間信號通路改變，致使皮質-基底神經節-丘腦皮質環路內大量神經生化紊亂，輸出通路失常，導致LID 的發生。其中補充外源性左旋多巴和黑質紋狀體退行性改變是多巴胺受體脈沖樣刺激的基礎［9］。Pinna［10］及Tian［11］的研究也證明這一機制。此外，由于引起血漿多巴胺水平波動的主要原因為左旋多巴的半衰期較短，由此產生了對紋狀體多巴胺受體的非生理性脈沖樣刺激［12］，使多巴胺受體功能發生改變。由于黑質紋狀體突觸前膜多巴胺能神經元失去神經支配，多巴胺受體出現脫敏反應和受體下降導致出現LID［13］。

Elldopa 研究報道左旋多巴劑量是發生LID 的危險因素之一［14］，該試驗中患者隨機接受低劑量（150 mg·d-1）、中劑量（300 mg·d-1）、高劑量（600 mg·d-1）的左旋多巴或安慰劑治療，中等劑量治療組患者LID發生率為2.3%，而高劑量組發生率為16.5%，且隨治療時間增長，LID 發生率明顯上升。另有研究發現，左旋多巴治療5 年以上，大約有50%的PD 患者出現LID，左旋多巴治療5～10 年大約50%～90%會出現LID，而當療程超過15 年后，出現LID 的患者已高達70%［15］。另外，在2013 年的STRIDE-PD2 研究中報道，左旋多巴劑量在PD 治療過程中存在400 mg 的閾值，超過這個闕值，LID 的發生率就會明顯增加［16］。

3.2 血清素能水平

血清素能又稱5-羥色胺能（5-HT），其完整性是LID 發展的關鍵因素，因為血清素能受體激動劑可調節血清素能活性從而改善LID［17］。在病程早期，完整的5-HT 能神經元參與外源性左旋多巴向多巴胺的轉化、儲存和釋放［18］，產生的多巴胺作為一種假神經遞質與血清素共同儲存在血清素能終末，并通過共同傳遞過程共同釋放。然而，多巴胺能神經元如多巴胺轉運體和多巴胺受體缺乏自動調節血清素能神經元中的抑制性受體，導致紋狀體中多巴胺的異常釋放，從而出現LID［19］。

另外，血清素能末端也能合成并釋放多巴胺，但缺乏自我調節反饋機制［20］。在PD 晚期，當紋狀體多巴胺能神經元顯著退化時，血清素末端釋放的遞質可能會使多巴胺水平紊亂，導致LID 的發生［21］。研究表明［21］，用5-HT1A和5-HT1B激動劑阻止紋狀體5-HT 傳入或阻斷5-HT 能傳遞可改善PD 動物模型中的LID。在6-羥多巴胺（6-hydroxydopamine hydrobromide，6-OHDA）受損的大鼠中，紋狀體多巴胺和5-HT 水平與LID 的嚴重程度相關［22］。這些實驗結果支持5-HT 能系統在LID 發展中的作用。

Lindenbach 等［23］發現有效的5-HT1A-R 激動劑在治療PD 患者的LID 時效果欠佳，因為它們以引起5-HT綜合征為代價改善了LID。Huot 等［24］證明選擇性5-HT再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）類，如西酞普蘭，可同時降低LID 和維持左旋多巴療效。西酞普蘭通過氟西汀介導的機制改善了LID。與丁螺環酮相比，西酞普蘭不會引起顯著的5-HT 綜合征。Fidalgo 等［25］證明，在偏側PD 大鼠中，西酞普蘭的急性和慢性給藥均對LID 產生了近乎完全的抑制作用。發現包括西酞普蘭在內的SSRIs 增加了5-HT 能神經元的突觸濃度，從而刺激了5-HT 自身受體并調節了LID。

3.3 其他

另外，眾多研究表明，發病年齡越早［26］、女性［27］、癥狀較重者［28］、UPDRSIII 評分［29］越高均與LID 的發生呈正相關，而震顫亞組［30］與LID 的發生呈負相關關系。

4 防治

金剛烷胺是一種非選擇性低親和力非競爭性N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體拮抗劑，目前是LID 治療的金標準。Snow 等［31］試驗顯示，金剛烷胺每次100 mg，每日二次，可顯著降低24%的LID 總分，并可縮短LID 持續時間。另外一項調查顯示［32］，與服用安慰劑的患者相比，服用金剛烷胺的LID 患者在停用該藥約一周內病情迅速惡化。一項隨機、雙盲試驗表明，金剛烷胺能夠在短時間內減輕LID 的嚴重程度和持續時間（2～4 周），但給藥8 個月后，金剛烷胺就可能失效，因此不能被視為運動障礙的長期解決方案［33］。

谷氨酸是基底節區主要的興奮性神經遞質，通過致離子型谷氨酸、配體門控通道和代謝性G 蛋白偶聯谷氨酸受體發揮作用［34］。過度活躍的谷氨酸傳遞被認為有助于改善LID。例如，金剛烷胺對NMDA 受體的非選擇性拮抗可減少PD 模型小鼠的LID。谷氨酸代謝（glutamic acid，Glu）受體也被認為參與了LID 的病理生理［35］。Gregoire 等［36］研究認為，最有療效的一類化合物是代謝型谷氨酸受體5 負調節劑和5-HT1A/1B受體激動劑。Lindgren 等［37］通過動物模型，證明這兩類藥物均可降低LID 動物模型的峰值劑量異常不自主運動評分，在LID 時間曲線末期的影響不太明顯。

對于晚期PD 患者，左旋多巴-卡比多巴腸凝膠可以減少“關期”時間，延長“開期”時間，從而較少出現LID［38］。其機制可能是減少口服左旋多巴劑量及通過持續刺激而非間歇性脈沖樣多巴胺能刺激，從而對多巴胺受體產生直接作用。同樣，手術中使用雙側腦深部刺激（deep brain stimulation，DBS）并減少口服左旋多巴對緩解運動障礙也認為是有效的［39］。然而，迄今為止，很少有其他非多巴胺能靶點表現出對LID 的明顯治療效果。

5 小結

綜上所述，以上因素容易使PD 患者出現LID，嚴重影響其生活質量。當PD 患者出現LID 時，通常證明其病情較重，且常合并其他非運動癥狀，如睡眠障礙、精神行為異常、認知功能減退等，使藥物治療LID 更為困難。因此，積極尋找PD 患者運動并發癥的影響因素，在了解這些因素的前提下，為患者制定個性化的合理治療方案，從而延緩運動并發癥出現，減輕患者痛苦，改善患者預后，提高患者生活質量。