地舒單抗在類風濕性關節炎中的應用

張 梅 魏 蔚

天津醫科大學總醫院風濕免疫科，天津，300052，中國

類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性炎癥性疾病，其特征是進行性關節破壞，其中骨質疏松是常見的并發癥，破骨細胞所導致的骨破壞起關鍵作用［1］。破骨細胞前體的激活是通過核因子kappa-B 受體激動劑配體（receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand，RANKL）介導的，RANKL 是破骨細胞形成、分化和存活的關鍵介質［2］。

骨細胞、巨噬細胞、成骨細胞、骨髓干細胞和活化的T 淋巴細胞均可表達RANKL［3］。核因子kappa-B 受體激動劑（receptor activator of nuclear factor kappa-B，RANK）是RANKL 的受體，表達在破骨細胞前體和成熟破骨細胞的表面［3-4］。RANKL/RANK 通路，通過調節破骨細胞和成骨細胞來調節骨重塑［3］。

地舒單抗（denosumab，DMab）是全人源性單克隆抗體，2010 年被批準用于治療骨質疏松（osteoporosis，OP），可特異性的與RANKL 結合，從而抑制其與RANK 的結合，達到抑制破骨細胞的活化和存活，進而抑制骨吸收，可產生具有臨床意義的骨密度（bone mineral density，BMD）增加，并降低關鍵骨骼部位的骨折風險［1，3-5］。RANKL 成為了抑制類風濕關節炎骨破壞治療的新靶點。臨床上，DMab 越來越多的應用于RA 的治療中。

1 長期使用DMab，可持續增加BMD，并且安全性良好

大規模臨床試驗表明，DMab 可以顯著改善骨轉換標志物［6-8］。DMab 治療后骨吸收標志物，骨破壞標志物Ⅰ型膠原蛋白端肽（serum C-telopeptide of type Ⅰ collagen，CTX-Ⅰ）和骨形成標志物Ⅰ型前膠原氨基端原肽（procollagen Ⅰ N-terminal propeptide，PINP）顯著降低，而腰椎和髖關節的BMD 增加［6-8］。FREEDOM 研究在臨床試驗中納入7 868 名絕經后骨質疏松癥患者，與安慰劑相比，DMab 在3 年內降低了68%的新椎體骨折、20%的非椎體骨折和40%的髖部骨折風險［6］。而不論年齡、既往有無骨折或有無抗骨質疏松治等情況，骨折發生率均下降［9］。

在為期10 年的FREEDOM 和FREEDOM 延 伸研究中，DMab 治療使BMD 逐漸增加，椎體骨折率持續低水平，并進一步降低非椎體骨折風險，而不會增加感染、癌癥或免疫原性的風險［4，6，10］。沒有證據表明其過度抑制骨轉換或礦化，頜骨壞死（osteonecrosis of the jaw，ONJ）和非典型股骨骨折（atypical femoral fractures，AFF）的發生率非常低［4，10］。

無論是初始患者還是經治患者，DMab 在所有骨骼部位的骨轉換抑制和BMD 增加均優于雙膦酸鹽（bisphosphonates，BPs）［8，11］，與BPs 相 比，DMab 的 主要療效益處是至少10 年內BMD 更高及其持續增加。DMab 在治療OP 和其他骨代謝疾病方面顯示出逐漸上升的趨勢和長期潛力。DMab 可能適合作為骨折高風險或極高風險OP 患者的初始治療［4］。

2 在RA 患者中，DMab 可以增加BMD，阻止骨侵蝕，降低骨折的發生率

RA 血清中的RANKL 水平不僅與抗環瓜氨酸抗體（anti-cyclic citrullinated peptide antibodies，ACPA）在內的其他RA 特異性生物標志物呈正相關，還與骨侵蝕程度呈正相關［2］。RA 中使用DMab 治療可顯著降低CTX-Ⅰ和PINP 的血清水平［12］，降低骨轉換，增加骨BMD，改善皮質骨和骨小梁的骨微觀結構，并降低骨折和OP 的風險［2，4］。日本ANSWER 隊列研究表明，DMab 可抑制RA 患者臨床骨折的風險，使骨折的風險率下降49.2%［13］。

所以，使用DMab 有可能成為具有關節破壞危險因素的RA 患者的新治療選擇［1，14-19］。

使用DMab 與安慰劑相比，RA 患者的腰椎和全髖BMD 顯著增加［5，20-21］，修訂Sharp 總評分（modified total sharp score，mTSS），侵蝕評分（erosion score，ES）的變化顯著小于安慰劑組［5，9，20］。使用前后，RA 的疾病活動度沒有差異［5，20］。使用DMab 的RA 患者，年齡和性別可能會影響BMD 的變化，而糖皮質激素的使用則無影響［5，21］。RA 病程較長的老年患者的BMD 可能比RA 病程較短的中年患者增加更多［5］。日本一項為期12 個月的研究顯示，DMab 減少了具有放射學損傷風險因素的RA 患者的關節破壞進展，ACPA 陽性的RA 患者尤為有效［21］。DMab 可以改善RA 患者關節周骨質疏松癥，使手部BMD 增加［20］。DMab 可誘導RA 患者糜爛部分修復，而接受阿侖膦酸鹽治療的患者糜爛繼續進展［17］，在改善BMD 和減輕關節破壞方面DMab 優于雙膦酸鹽［5，20］。

DMab 對RA 軟骨的影響似乎存在一些不確定性［22］。DMab 可能會在治療后12 個月減少RA 患者的關節間隙狹窄評分（joint space narrowing score，JSNS），這一結果表明DMab 有可能抑制軟骨破壞［5，14］。但在其他研究中未發現JSNS 的變化［20-21］。故而目前尚未確定DMab 對軟骨或軟骨細胞的直接影響［5，21-22］。

3 DMab 與RA 治療藥物聯合應用可協同抑制骨侵蝕，增加BMD，且耐受性良好

DMab 可阻止骨侵蝕和關節周圍骨質流失的發生［5，20-22］，對于有進行性骨侵蝕的RA 患者，可以考慮將DMab 與改善疾病的抗風濕藥物（disease modifying anti rheumatic drugs，DMARDs）聯合使用［12，17，19，21，24］。

甲氨蝶呤（methotrexate，MTX），是一種傳統合成的改善病情的抗風濕藥（conventional synthetic DMARDs，csDMARDs），廣泛應用于RA。美國和加拿大的一項研究表明，使用MTX 治療的RA 患者每年注射兩次60 mg DMab 可抑制RA 患者的結構損傷長達12 個月，與安慰劑相比，不良事件發生率沒有增加［15］。日本進行了DRIVE 臨床研究，納入340 名使用MTX 的RA 患者，在為期12 個月的研究中，隨機分成四組，一組接受安慰劑，其他三組均接受60 mg DMab（給藥間隔不同），并補充了鈣和維生素D。與安慰劑相比，DMab 在12個月時顯著抑制了骨侵蝕的進展，增加了BMD，安全性方面與安慰劑無明顯差異［14，19，21］。在隨后的Ⅲ期臨床研究中，RA 患者可使用非甾體消炎藥、糖皮質激素、柳氮磺胺吡啶、他克莫司及MTX 等藥物，同時使用DMab，各組均可抑制關節破壞的進展，增加BMD，并顯示出良好的耐受性，不良事件發生率各組之間 相似［14，19］。

RANKL 可抑制IL-8 的產生，當RA 患者使用DMab 后，血清IL-8 水平升高，而他克莫司可降低培養基中的IL-8，故推測他克莫司可作為DMab 治療的組合藥物［23］。

為探討RA 患者中DMab 與生物制劑DMARDs（biologic DMARDs，bDMARDs）聯合應用的療效和安全性，日本一項回顧性研究招募了80 名RA 患者，他們使用以下bDMARDs 中的一種：英夫利昔單抗、阿達木單抗、依那西普、阿巴西普或妥珠單抗，并將他們隨機分組［12］。每6 個月以1∶1 方式服用DMab 60 mg 或安慰劑，在12 個月時，與安慰劑組相比，接受DMab 組的mTSS、ES 顯著降低，而不良事件沒有顯著增加［12］。這項研究表明，在使用bDMARDs 的患者中，DMab 也能有效減少骨侵蝕，放射學分析也證實這一點［12］。

另一項為期18 個月的研究回顧評估了DMab 與腫瘤壞死因子抑制劑（tumour necrosis factor inhibitors，TNFi）、妥珠單抗或阿巴西普治療OP 患者的結果差異［24］。各組之間血清骨特異性堿性磷酸酶（bone-specific alkaline phosphatase，BAP）、抗酒石酸酸性磷酸酶5b（tartrate-resistant acid phosphatase 5b，TRACP-5b）或腰椎BMD 的百分比變化沒有顯著差異。但與阿巴西普組或TNFi 組相比，妥珠單抗組在12 個月和18 個月時髖骨 -BMD 的變化百分比顯著增加，提出DMab 加妥珠單抗可能是RA 合并OP 的更好選擇［24］。

有研究顯示，RA 患者單獨接受bDMARDs 治療，與聯合接受DMab 及bDMARDs 治療的患者感染風險相當［25-27］。

加拿大一項研究評估了308 名患者（同時使用bDMARDs 與DMab 組（n=102）；單獨使用bDMARDs組（n=206）），并發組內發生3 起嚴重感染事件。在單用bDMARDs 組中，發生了4 起嚴重感染事件和1 起機會性感染事件。在這兩組中，感染患者最終康復，且沒有死亡病例［26］。最常見的感染類型是肺炎［26］。認為RA 患者同時接受bDMARDs 和DMab 治療的患者嚴重感染的發生率較低，患者可能反復感染，有合并癥的RA 患者，如糖尿病和慢性阻塞性肺病，住院患病率的百分比更高，英夫利昔單抗會導致更高的感染風險［26，28］。

與使用唑來膦酸的患者相比，使用DMab 的患者住院感染率并不高［12，28］。

一項單中心的回顧性研究，納入了肌肉骨骼疾病/ 結締組織病患者（包括RA、強直性脊柱炎、銀屑病關節炎、系統性硬化癥和重疊綜合征），認為bDMARDs 和DMab 聯合使用不會改變bDMARDs 的療效和安全性，可以支持在類風濕性關節炎以外的肌肉骨骼疾病/結締組織病中使用DMab［27］。

所以，RA 患者使用DMab 有可能成為具有關節破壞危險因素的RA 患者的新治療選擇［14-19，21］，尤其在類風濕因子、ACPA 陽性的情況下，DMARDs 和DMab 的組合可能有助于預防有放射學進展風險的RA 患者的脆性骨折和結構損傷，而未增加患者的感染風險［18-19］。

4 低鈣血癥、頜骨壞死和非典型股骨骨折，是DMab 潛在且重要的毒性

低鈣血癥是DMab 治療患者最常見的副作用。在開始DMab 治療之前，應評估血鈣水平并糾正低血鈣和維生素D 濃度，之前接受過唑來膦酸治療的DMab患者發生低鈣血癥的風險更高［10］。盡管使用了鈣補充劑和骨化三醇，但大約14%的患者在接受DMab 治療的6 個月內出現了不同程度的低鈣血癥，嚴重的腎功能不全是主要的危險因素之一［29］?；颊邞谡麄€治療過程中保持鈣和維生素D 的補充，對于腎功能不全的患者，治療期間應監測和糾正血鈣水平［29］。與DMab 單藥治療相比，與維生素D 和鈣的聯合治療亦明顯增加了RA 合并OP 患者的雙髖BMD［30］。

接受DMab 治療的患者有發生頜骨壞死（osteonecrosis of the jaw，ONJ）的風險。接受侵入性牙科手術、安裝假牙或其他植入物、口腔衛生差的人應警惕ONJ 的風險，并強烈建議在服藥期間定期接受口腔檢查［29，31］。牙周病是一個ONJ 的危險因素［31］，在使用BPs 和DMab 的情況下，拔牙后易發生ONJ［32］。將BPs 過渡為DMab可能是發生ONJ 的一個風險因素，應在過渡前進行牙科篩查［33］。服用DMab 時，那些已經患有ONJ 或最有可能發生ONJ 的人必須由牙醫開具處方，過度的牙科手術可能會使情況惡化［29］。通過優化口腔衛生及在口腔外科手術（如拔牙或種植牙）后適當使用局部和全身抗生素，可以減少ONJ 的發生［31］。對于新診斷為ONJ的患者，通常不建議暫時或永久停止DMab，因為快速的骨丟失和多發錐體骨折的風險遠遠超過ONJ 的負面影響［4］。

在9 956 名受試者中，BPs 或DMab 治療下發生了10 例骨折，其中5 例骨折歸類為AFF，DMab 治療的女性發生了3 例AFF，均為既往使用過BPs 的女性［34］。FREEDOM 擴展研究中發現了2 例AFF（每10 000 名參與者年0.8 例）［10］。BPs 和DMab 的序貫治療也可能是原因，但患者可能更易患ONJ 而非AFF［10］。但無論是否使用過BPs，使用DMab 的患者，均應警惕AFF的發生。另一方面，在接受BPs 和DMab 治療的患者中，ONJ 和AFF 發生率的無差異［8］。

在FREEDOM 實驗中，濕疹（3%）和蜂窩織炎（0.3%）的發生率僅略高于安慰劑組［6，29］。在FREEDOM 實驗擴展期內，感染、蜂窩組織炎和惡性腫瘤等的發生率仍然很低［10］，認為DMab 并不增加感染的易感性［10，29］。僅有個案報道了一例RA 患者在使用DMab 后出現繼發性膜性腎病，該患者在使用DMab 4 個月后出現蛋白尿，停用DMab 后，蛋白尿逐漸好轉［35］。

這些結果提示，DMab 抑制RANKL 通常是安全的，并且在長達10 年的使用中耐受性良好［4，10］。

5 DMab 的停藥及藥物轉化

建議以下幾種臨床情況下可以考慮停用DMab：①患者保持無骨折且骨折風險低；②患者對DMab 的反應欠佳，伴有骨折發生、BMD 下降或BMD 持續低水平；③患者對DMab 發生如ONJ 或AFF、出現過敏反應或其他不良反應［4］。在某些情況下，患者可能會出于成本或其他原因要求停用DMab［4］。

參與DESIRABLE 研究的59 名無OP 的RA 患者在停用DMab 2.5 年后，腰椎BMD 降至基線水平。停用DMab 后CTX-Ⅰ水平升高，比基線平均增加37.7%，但大多數患者的水平在參考范圍內［36］。治療期間和停藥后的ES 沒有顯著差異，但停藥后的數值增加。與疾病活動未緩解的患者相比，緩解患者的ES 進展顯著降低［36］。故而，無OP 的RA 患者，可以試著停用DMab。停藥前和停藥后高DAS28-CRP、停藥后高CTX-Ⅰ以及治療中mTSS 和JSN 評分進展，與停藥后骨侵蝕的進展顯著相關，由于停藥后骨侵蝕可能會進展，因此應考慮定期進行放射學檢查以監測骨侵蝕 變化［36］。

一部分之前接受過DMab 治療的患者停藥后發生椎體骨折（vertebral fractures，VF）的風險增加，這種骨折通常是多發性的，并且可能在最后一次注射藥物后八個月內發生［37］。

通過跟蹤1 001 名FREEDOM 試驗中隨機分配的參與者，發現停用DMab 3 個月后骨轉換標志物增加，6 個月達到基線水平以上，12 個月后BMD 降至基線水平，VF 發生率增加至未治療水平，從治療期間的每100參與者年1.2 例增加到7.1 例［38］?？砂l生多處椎體骨折，其中有VF 病史的患者風險最大［38］。建議開始DMab治療前，臨床醫生應告知患者堅持用藥，不要在沒有醫療咨詢的情況下停藥［37］。

停用DMab的患者應迅速過渡到另一種抗骨吸收藥物的治療［38］，使用雙膦酸鹽可以降低這種風險［4，37，39］。有些臨床研究正在探索各種方法來減輕DMab 停藥的影響，如唑來膦酸、阿侖膦酸、雷洛昔芬、骨化醇等［4］。對于腎功能不全、持續AFF 或頑固性ONJ 的患者，換用特立帕肽可能是一種治療選擇［40］。停用DMab 并在使用BPs 后骨量快速流失的患者，再次使用DMab 可能會恢復BMD［4］。

將BPs 轉化為DMab 或特立帕肽，2 年內DMab 組的髖骨BMD 增加，而特立帕肽組沒有變化［41］。特立帕肽和DMab 的聯合治療比單獨使用任何一種藥物的治療增加的BMD 更高［42-43］。對于接受DMab 治療后仍存在骨折高風險的患者，另一種選擇是加用特立帕肽并繼續使用DMab，但是，這種方法尚未經過測試［4］。

6 小結

DMab 對骨轉換的長期抑制可使BMD 持續增加，骨折持續減少，并且長期使用，安全性良好。在RA 患者中同樣可增加BMD，并且阻止骨侵蝕，降低骨折發生率，但是對炎癥和疾病活動度沒有影響。在聯合使用csDMARDs 或bDMARDs 時，未觀察到感染率的增加，耐受性良好，聯合療法或帶來更好療效。但應注意DMab 的副作用，應補充鈣劑及骨化醇，檢測血鈣水平及腎功能等，警惕ONJ 及AFF 的發生。在停藥時注意椎體骨折的發生，并建議轉化使用雙膦酸鹽等藥物。但該藥物目前在中國的適應癥為絕經期后女性，尚未廣泛用于治療伴有OP 的RA 患者，需要進一步的研究來建立最佳治療方案，以確認DMARDs 和DMab 聯合方案的長期安全性。