偏頭痛合并卵圓孔未閉的研究進展

趙 博 禹愛梅 鄒玉安

1 河北北方學院研究生學院，張家口，075000，中國

2 河北北方學院附屬第一醫院神經內科，張家口，075000，中國

偏頭痛是常見的一種原發性頭痛，在世界上最常見的疾病中排名第三（排在齲齒和緊張性頭痛之后）［1］。偏頭痛是一種慢性神經血管性疾病，不但發病率“名列前茅”，而且其致殘率也不容忽視。該疾病會對生活質量產生顯著的不利影響，尤其對一般人群的工作、社會活動及家庭生活產生嚴重影響?！秶H頭痛分類》第三版（The International Classification of Headache Disorders 3 edition，IHD-3）依據偏頭痛發作的類型將其分為無先兆偏頭痛（migraine without aura，MWOA）、先兆偏頭痛（migraine with aura，MA）、慢性偏頭痛（chronic migraine）、伴偏頭痛的并發癥（complications of migraine）、很可能的偏頭痛（probable migraine）、伴偏頭痛的發作性綜合征（episodic syndromes that may be associated with migraine）六大類［2］。

卵圓孔是兩個心房之間的“走廊”。在正常情況下，嬰兒出生后會隨著生長發育而漸漸閉合，而卵圓孔未閉（patent oval foramen，PFO）是指到達3 歲時，卵圓孔瓣的原發中隔與繼發中隔仍不能黏連及融合，從而卵圓孔不能充分閉合［3］。一般認為成年人PFO 的大小為1～19 mm，平均4.9 mm，長度為3～18 mm，平均為8 mm，PFO 可依據直徑大小分為大、中、小三型，其直徑分別為≥4 mm、2.0～3.9 mm、≤1.9 mm，PFO 可隨著心臟的發育逐漸增加。PFO 原發隔類似于心臟瓣膜：薄且容易擺動，因為其主要由纖維組織構成。PFO 類似于“活瓣”，一般處于關閉狀態，因為正常情況下左心房的壓力較高。而在一定特殊情況下（腹壓瞬間增高，如Valsalva 動作）出現右心壓力突然超過左心時，血流沖開纖維隔，便可以出現心臟右向左分流（right-to-left shunt，RLS）。PFO 在30 歲以前的發生率約為30%，而在30 到80 歲之間發病率約為25%，目前認為成年人發病率約為25%［4］。

本文將對卵圓孔未閉導致的偏頭痛的相關性、相關機制，血管活性物質在其中的作用以及治療進展等進行概述。

1 卵圓孔未閉與偏頭痛的關系

偏頭痛患者（尤其MA）中PFO 的患病率較高，故有學者猜想二者之間存在一定的聯系。Del 等1998 年首次描述了右向左分流與先兆偏頭痛之間存在關聯，先兆型偏頭痛患者右向左分流患病率為41%，而正常對照者為16%［5］，差異顯著。近年來有文獻報道偏頭痛患者常常合并有PFO，比例可達39.8%～72%［6］。Anzola 等分析了420 例PFO 患者得到了一個結論：在PFO 患者人群中，合并有偏頭痛與無偏頭痛的患者之間進行比較，RLS 的流量的大小具有統計學意義，偏頭痛患者（尤其是偏頭痛合并有卒中的患者）的RLS 的流量明顯高于無偏頭痛的PFO 患者，可以認為RLS 與偏頭痛的風險增加有因果關系［7］。有研究表明經顱多普勒彩超造影發泡實驗（transcranial dopplerbubble test，cTCD）顯示的PFO 分流的大小與MA 的患病率相關，PFO 少量分流的MA 患病率與普通人群的患病率類似，約為4%，中到大量分流的MA 患病率約為25%，而大量分流的MA 患病率約為53%［8］，進一步證實了RLS分流量的大小與偏頭痛之間存在一定的相關性。且近年來較多的的研究表明，PFO 的封堵治療可有效改善偏頭痛患者的發作次數及持續時間［9］。在臨床上，該方法一般作為治療PFO 合并偏頭痛的首選方案，因為其不但可以減低偏頭痛的發生率，而且可以降低PFO 相關性卒中的風險。但有部分研究報道表示對于MA 患者，PFO 封堵后偏頭痛發作頻率及持續時間均可有顯著下降，而MWOA 患者從中獲益甚微［10］，且該方法存在較多的術后并發癥，故目前此方法仍飽受爭議。

2 卵圓孔未閉引起偏頭痛的相關機制

目前卵圓孔未閉引起的偏頭痛的發病機制尚存在爭議，但有兩種學說最為學者認可：反常栓塞假說與血管活性物質假說。反常栓塞假說認為：正常情況下，肺及肺中的單胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）可作為機體的“網篩”，過濾一些物質。而PFO 患者由于卵圓孔未閉，在一定特殊情況下（可導致腹壓增加的各種動作或活動，如Valsalva 動作）可導致RLS 的情況出現，進而導致靜脈血管內的栓子（如血栓、空氣栓子、脂肪栓等）繞過肺循環直接進入大腦動脈產生栓塞，引起腦部動脈的短暫閉塞，導致大腦動脈供血區的低灌注，誘發大腦皮質產生一個刺激，隨后大腦皮質為抑制該刺激，產生皮質擴散性抑制（cortical spreading depression，CSD）。CSD 是指大腦皮質受刺激后產生電活動抑制帶，CSD 可沿著大腦皮質進行擴散。CSD 可使血管發生舒縮性改變，使血管先擴張然后縮窄，改變血流動力學，最后可能導致部分區域缺血，從而引起相應的癥狀。隨著CSD 移動，缺血區域也隨之擴散，當其擴散至感覺支配區時便可能出現相應區域的感覺異常，這可能與偏頭痛發作前的先兆有關。當CSD 擴散至顱底三叉神經支配區時，便可能引起疼痛的產生。同時CSD 可導致三叉神經末梢釋放一些介質及炎癥因子，觸發神經源性炎癥，從而維持腦膜傷害性感受器的敏化及活化，進一步導致疼痛的產生。血管活性物質假說認為：肺臟內部的MAO 可以降解血液中的P 物質（substance P，SP）、降鈣素源基因相關肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）等血管活性物質［11］，而對于PFO 患者，因存在RLS，導致部分靜脈血液不流經肺，不會被過濾及降解而直接進入動脈中，引起動脈中CGRP、SP 的含量增加。CGRP、SP 含量增加引起偏頭痛的機制：①CGRP、SP 可直接刺激顱內痛敏結構：大血管及腦膜血管周圍的三叉神經傷害性感受器，使其活化以及敏化，產生頭痛并且作用于三叉神經頸復合體（trigeminocervic complex，TCC），可導致頭面部異常疼痛和肌肉緊張，此外TCC 可投射至丘腦，丘腦繼而投射至初級、次級軀體感覺皮質、島葉，還投射至聽覺皮質、視覺皮質、嗅覺皮質、頂葉聯合皮質、壓后皮質等多處皮質區，從而導致偏頭痛諸多先兆；②CGRP、SP 可導致血管擴張、血漿蛋白外滲、腦膜肥大細胞活化，進而導致神經源性炎癥，而神經源性炎癥又進一步促進三叉神經傷害性感受器的活化及敏化，導致TCC 被不斷地刺激及頭痛的產生；③三叉神經傷害性感受器的激活及敏化可促使三叉神經末梢釋放出CGRP、SP，結合上述的兩個機制，可以認為CGRP、SP 隨著頭痛的發展，可以源源不斷的被釋放，進一步加劇了頭痛的發生及發展。

3 血管活性物質在其中的作用

與PFO 導致的偏頭痛相關常見的血管活性物質有CGRP、SP 等。

CGRP 屬于肽類物質，由數十個氨基酸組成。其在人體中存在α和β兩種亞型，α亞型主要存在于周圍和中樞神經系統，β亞型主要存在于腸道和垂體的神經系統［12］。CGRP 在三叉神經節神經元中表達較高，且CGRP 受體在三叉神經血管系統中的分布與偏頭痛病理生理學作用相一致［13-14］。在偏頭痛的發生發展過程中CGRP 起重要作用，具有擴張血管、促進炎癥、調節神經元敏化和增強體感疼痛的功能，其受體位于幾乎所有可能涉及偏頭痛發病的部位［15］。當偏頭痛發作時，三叉神經節受到刺激，其神經末梢會釋放CGRP、P物質等神經肽［16］。這些神經肽可使硬腦膜中的血管擴張并刺激擴張血管中的痛覺感受器，這一刺激信號由三叉神經傳遞到三叉神經節，然后到達腦干、丘腦、基底節和感覺皮質，使三叉神經末梢進一步釋放降鈣素、CGRP 等神經肽，這一過程導致神經源性炎癥和神經血管敏化，從而引起一系列偏頭痛癥狀［17-18］。在偏頭痛發作時，血漿中CGRP 水平升高，炎癥反應啟動，三叉神經末梢CGRP 釋放增加［19］，故CGRP 含量不斷升高，加劇了偏頭痛的發生及發展。此外，偏頭痛患者靜脈注射CGRP 也可引發類似偏頭痛［20］。

SP 是最早被發現的神經肽之一，該物質廣泛存在于神經系統，是一種神經遞質。SP 幾乎存在于整個神經元中。偏頭痛發生過程中，三叉神經末梢受刺激時，引起神經元的活化，導致SP 釋放，之后SP 作用于神經激肽受體，引起神經源性炎癥。在偏頭痛發作時，SP 大量釋放，血漿SP 濃度升高，且SP 可以與CGRP 相互作用，CGRP 增加SP 的分泌，SP 進一步增強了痛覺信號的傳導，導致痛覺傳遞越來越強烈。最終，隨著機體的代謝，血漿中SP 減少，血中SP 濃度降低，頭痛癥狀緩解。

4 血小板在其中的作用

有報道表示，血小板的活化異常也與PFO 導致偏頭痛的發作相關。血液流經PFO 可能改變血流動力學，產生渦流，激活血小板，形成血栓，而該過程可以導致血小板活化的指標升高。血小板活化的指標通常包括平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）、血小板分布寬度（platelet distribution width，PDW）、大血小板比率（platelet large cell ratio，P-LCR）。Chambers 等［21］采用抗血小板聚集的方法治療偏頭痛患者，發現實驗組偏頭痛的發作頻率及發作程度與對照組存在統計學差異，抗血小板聚集治療可以使偏頭痛患者的疼痛強度及發作頻率明顯降低，故認為血小板與偏頭痛的發生發展過程存在相關性。PFO 患者血小板活化指標升高的機制：當出現RLS 時，通過卵圓孔的血流速度減慢甚至停止，在卵圓孔處形成渦流，使血小板聚集并激活。同時血小板在心臟搏動過程中受到擠壓，也可以促進血小板的活化。在上述兩個機制的作用下，增強了血小板的聚集和黏附能力，促進了血栓形成，最終導致原位血栓的形成。同時由于RLS 的存在，原位血栓形成可直接進入大腦動脈，導致偏頭痛和（或）缺血性卒中的發生［22］。一般認為P-LCR 受個體差異影響較大，故不用該指標表示血小板的活化，而PDW、MPV敏感性及特異性均較高。但有研究表明MPV 隨著時間的增加可以繼續升高，且受他汀類藥物影響較大，而PDW 在隨機外周血液樣本中的測量值則會隨著時間增加而減?。?3-25］，且不受他汀等藥物影響［26］。因此，采用PDW 來表示血小板的活化。血小板活化引起PDW 升高的原因是由于血小板被激活后由原來的雙凹圓盤狀變為圓球狀，且在此過程中伸出偽足，體積變大；此外隨著血栓形成，血小板被不斷消耗，部分新生的血小板未完全轉化為雙凹圓盤狀，體積較大，血小板之間的變異系數增大，故PDW 升高。

5 卵圓孔未閉的檢測方法

PFO 常用的檢測方法有：cTCD、右心聲學造影（right echocardiography，cTTE）、經食管超聲心動圖（transesophageal echocardiography，TEE）。cTCD 的 主要原理是：PFO 患者在特殊動作下（Valsalva 動作）出現RLS，予肘靜脈快速注入含空氣的活化鹽水，鹽水中的空氣微泡不經過肺循環而直接進入大腦動脈。此時通過TCD 的探頭可以在大腦中動脈中檢測到微泡。cTCD 操作簡單，創傷小，但由于不能確定分流來源（心臟或肺）［27］，故僅作為篩查，需行cTTE 及TEE 進一步明確。cTTE 是一種無創檢查，容易被患者接受，cTTE敏感性及特異性均較高，具有無創、安全等優勢，可有效顯示右心系統的灌注順序、RLS 的情況，對微泡還可以進行量化評估，cTTE 的診斷依據及分級標準為右心腔顯影后5 個心動周期內左心腔顯影情況，但由于不能直接觀察到卵圓孔，可能與TEE 在分級上存在一定誤差。TEE 是診斷PFO 的金標準和首選方法［28］。TEE可直接顯示卵圓孔的形態、血流動力學變化以及明確分流的來源。但由于TEE 為侵入性檢查，部分患者無法耐受［29］。由于部分患者不能耐受TEE，為了保持檢查結果的一致性，故本課題采用cTTE 作為判斷RLS分級的標準。

6 卵圓孔未閉導致的偏頭痛的治療

偏頭痛目前尚未有方法可以完全治愈。當前治療的主要目的是提前終止偏頭痛的發作、緩解伴隨癥狀、減少或避免不良反應以及盡快恢復生理功能。對于PFO 引起的偏頭痛，PFO 的封堵治療可有效改善偏頭痛患者（尤其MA 患者）的發作次數及持續時間，成為目前臨床上PFO 合并偏頭痛的首選方案。該方法開始于1992 年［30］，距今接近30 年歷史。2000 年，Wilmshurst 等首次報道RLS 和MA 之間存在因果關系，MA 患者可從PFO 封堵術中獲益，對于RLS 較大的偏頭痛患者，關閉心房缺損可以改善或消除偏頭痛［31］。2007 年，Slavin 等在252 例PFO 患者的研究中發現PFO 封堵術是一種有效治療方式，可用于預防RLS 相關的偏頭痛［32］。2011 年Trabattoni 等進行PFO 合并偏頭痛患者進行PFO 封堵術治療后，進行長期隨訪，得出了封堵術可以改善偏頭痛的發作頻率及發作程度的結論［33］。近年有研究表明，PFO 封堵治療可顯著減少先兆偏頭痛發病天數，約40%的偏頭痛先兆癥狀可顯著減輕［34］。雖近年來越來越多文獻報道PFO 封堵術后偏頭痛發作頻率、持續時間顯著下降，但是PFO 封堵術后并發癥同樣不容忽視，如感染、心律失常、心臟穿孔、封堵器血栓等隨之出現。最常見的并發癥是心房顫動，封堵術后房顫的發生率是常規藥物治療的2～5 倍［35］，封堵器血栓及感染相對少見［36］。且有報道稱PFO 封堵術后1 年的完全封堵率約80%～90%［37-38］，PFO 術后殘余分流（residual right to left shunt，rRLS）則影響了封堵術后的中遠期結果。因此經皮PFO 封堵術仍存在爭議。PFO 封堵術后通常給予口服抗凝劑和（或）抗血小板藥物，但目前并未確立統一的標準，對藥物劑量及聯合使用尚存在爭議。有研究報道術后阿司匹林和氯吡格雷合用6 個月，但相關證據有限。

7 小結

近年來，越來越多的學者認為PFO 分流的大小與偏頭痛的發生有關。PFO 輕度分流的MA 患者患病率與普通人群的患病率類似，約為4%，而中度分流患者患病率約為25%，重度分流患者患病率更是達到了53%。且MA 患者可從PFO 封堵術中獲益，進一步證實了PFO 與偏頭痛之間的密切聯系。但目前研究大都存在樣本量較少的問題，故為更準確地評估PFO 封堵術的療效，需要進一步設計大規模多中心的臨床試驗研究，此外PFO 封堵術對患者經濟負擔較大、并發癥較多。目前藥物干預和生活方式干預仍為治療偏頭痛的主流方法。在面對PFO 合并偏頭痛的患者時，須較為準確地評估患者狀況，權衡利弊，減少患者的痛苦并減輕患者的經濟負擔。