原發性高血壓患者血清胱抑素C、同型半胱氨酸與靶器官損害的關系

張 丹，李宏飛，閆 梅，李萬福

（首都醫科大學大興教學醫院全科醫學科，北京 102600）

高血壓靶器官損害是指原發性高血壓（高血壓）引起的心、腦、腎、血管及其他器官的病理性損害，臨床以血管損害、心臟損害、腎損害較為多見，患者表現為動脈粥樣硬化和斑塊形成、左心室肥厚、冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。?、蛋白尿、腎功能不全等［1-2］，對患者預后造成不良影響。在高血壓防治工作中，預防和及時治療高血壓靶器官損害是重點之一，早期預測高血壓靶器官損害在預防不良心血管事件中具有重要意義［3］。目前研究發現血清胱抑素C（cystatin C，Cys C）濃度升高與腎功能不全密切相關，對反映腎小球濾過率變化具有高度敏感性［4-5］。多項研究證實血清高濃度同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是心血管疾病的高危因素，降低血清Hcy 濃度可減少高血壓繼發的心血管疾病患病風險［6-7］。那么，血清Cys C、Hcy 濃度與高血壓血管損害、心臟損害、腎損害是否存在關聯，能否預測高血壓靶器官損害，值得進一步研究。本研究探討高血壓患者血清CysC、Hcy 濃度與靶器官損害的關系，為臨床診斷提供參考，報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月至2020 年10 月首都醫科大學大興教學醫院收治的高血壓患者為研究對象。本研究屬于病例對照研究（觀察性研究），參考統計學公式n=tα2PQ/d2估算樣本量，設定檢驗水準α=0.05，tα=1.96，P=0.5，Q=1-P=0.5，d為容許誤差，取值范圍一般為5%～10%，這里取d=8%，估算出樣本量n=150 例。為了減少抽樣誤差和偏倚，擴大10%，樣本量約為165 例。臨床實際收集159 例，其余的6 例因為指標檢測數據不全而剔除。納入標準：（1）符合高血壓的診斷標準［8］；（2）年齡≥18 歲；（3）住院期間病歷資料完整。排除標準：（1）既往惡性腫瘤病史；（2）合并其他慢性疾??；（3）研究期近3 個月內服用維生素B2、B6、B12 等影響Hcy代謝的藥物；（4）妊娠或哺乳期女性。本研究通過醫院倫理委員會批準，所有患者簽署知情同意書。符合標準的研究對象共入選159 例，男97 例，女62 例；年齡為（55.63±8.72）歲；體質量指數（body mass index，BMI）為（22.34±1.58）kg/m2。高血壓分級：1 級44 例，2 級85 例，3 級30 例。根據患者是否存在高血壓靶器官損害，分為無靶器官損害組65 例、高血壓伴心臟損害組21 例、高血壓伴腎損害組26 例，高血壓伴血管損害組47 例。

1.2 判定標準

高血壓分級參考文獻［8］，1 級高血壓：收縮壓140～159 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒張壓90～99 mmHg。2級高血壓：收縮壓160～179 mmHg，舒張壓100～109 mmHg。3級高血壓：收縮壓≥180 mmHg，舒張壓≥110 mmHg。高血壓靶器官損害參考文獻［8］，心臟損害：表現為左心室肥厚、左心室收縮或舒張功能異常，以超聲心動圖檢查顯示左心室重量指數男性＞125 g/m2、女性＞120 g/m2作為心臟損害的判定標準。腎損害：以腎小球濾過率＜90 mL/min 作為腎損害的判定標準。血管損害：以頸動脈彩色超聲檢查顯示有粥樣斑塊或頸動脈內膜厚度＞0.9 mm 作為血管損害的判定標準。

1.3 研究方法

清晨空腹抽取患者靜脈血5 mL，分離血清，分別檢測血清Cys C 和Hcy 濃度。根據雙抗體夾心法的原理檢測，Cys C 試劑盒購自東軟威特曼生物科技有限公司，Hcy 試劑盒購自北京豪邁生物工程有限公司，檢測儀器為貝克曼AU5821 全自動生化分析儀，購自美國貝克曼庫爾特公司。具體步驟：使用前1 h 內配制好標準品試劑，將標準品稀釋成8 份不同的濃度；設置8 個標準孔，分別加入不同濃度的標準品；設置1 個空白孔（調零）；設置1 個樣本孔，加入待測血清；每孔加入生物素標記的抗體，37℃溫育60 min；棄去孔內液體，甩干，加入磷酸鹽緩沖液洗板5 次；每孔加入辣根過氧化物酶標記親和素工作液，37℃溫育60 min；棄去孔內液體，甩干，加入磷酸鹽緩沖液洗板5 次；每孔加入底物工作液，37 ℃避光顯色5 min，此時肉眼可見標準品的前3～4 孔有明顯的梯度藍色，后3～4 孔梯度不明顯，即可終止；每孔加入終止液，此時藍色立轉黃色；15 min 內在酶標儀450 nm 波長處測定各孔的吸光度OD 值。以OD 值為縱坐標（Y），以標準品濃度為橫坐標（X 對數坐標），繪制標準曲線，將待測血清樣品的OD 值代入回歸方程可計算出血清濃度。

1.4 統計學分析

使用SPSS 22.0 軟件。滿足正態分布的計量資料以（）表示，多組數據比較采用方差分析，方差分析的兩兩比較采用SNK-q檢驗。各指標與高血壓靶器官損害的相關性分析采用Spearman 秩相關。繪制受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC），計算ROC 曲線下面積（area under curve，AUC）、靈敏度、特異度、約登指數、截斷值。以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同類型高血壓靶器官損害患者的基線資料比較

4 組患者的性別、年齡、BMI、高血壓分級比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 不同類型高血壓靶器官損害患者的基線資料比較 ［n（%），±s］

2.2 不同類型高血壓靶器官損害患者的血清CysC、Hcy 濃度比較

高血壓伴心臟損害組、腎損害組、血管損害組患者的血清CysC、Hcy 濃度均高于無靶器官損害組，差異有統計學意義（P＜0.05）；高血壓伴腎損害組患者的血清CysC 濃度高于心臟損害組、血管損害組，差異有統計學意義（P＜0.05）；高血壓伴心臟損害組、血管損害組患者的血清Hcy 濃度高于腎損害組，差異有統計學意義（P＜0.05）；心臟損害組與血管損害組患者的血清CysC、Hcy 濃度比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 不同類型高血壓靶器官損害患者的血清Cys C、Hcy 濃度比較 ［±s］

表2 不同類型高血壓靶器官損害患者的血清Cys C、Hcy 濃度比較 ［±s］

注：與無靶器官損害組比較，*P＜0.05；與高血壓伴腎損害組比較，1）*P＜0.05

2.3 不同高血壓分級患者的血清Cys C、Hcy 濃度比較

高血壓3 級患者的血清Cys C、Hcy 濃度高于1 級和2 級患者，差異有統計學意義（P＜0.05）；且2 級患者的血清Cys C、Hcy 濃度高于1 級患者，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 不同高血壓分級患者的血清Cys C、Hcy 濃度比較 ［±s］

表3 不同高血壓分級患者的血清Cys C、Hcy 濃度比較 ［±s］

注：與1 級高血壓組比較，*P＜0.05；與2 級高血壓組比較，1）*P＜0.05

2.4 血清Cys C、Hcy 濃度及高血壓分級與高血壓靶器官損害的相關性分析

血清Cys C、Hcy 濃度及高血壓分級與高血壓伴心臟損害、腎損害、血管損害均呈正相關（P＜0.05），見表4。

表4 相關性分析結果

2.5 血清Cys C、Hcy 預測高血壓靶器官損害的受試者工作特征曲線分析結果

血清Cys C濃度預測高血壓靶器官損害的靈敏度為71.28%，特異度為73.85%（AUC=0.767，95%CI：0.693～0.841）。血清Hcy 預測高血壓靶器官損害的靈敏度為81.91%，特異度為72.31%（AUC=0.851，95%CI：0.793～0.909），見表5、圖1。

表5 ROC 分析結果

圖1 血清Cys C、Hcy 預測高血壓靶器官損害的ROC 圖

3 討論

目前對高血壓靶器官損害的病理生理機制研究較為清楚。第一，長期持續高血壓直接累及主動脈、頸動脈、大腦中動脈、腎動脈，引起動脈粥樣硬化和斑塊形成，這是造成血管損害的病理基礎［9］。第二，長期持續高血壓增加周圍動脈阻力，左心室負荷加重，代償性增生使得左心室肥厚擴張，引起心肌病甚至心力衰竭，另外冠狀動脈粥樣硬化也會加重冠心病的發生進展［10-11］。第三，長期持續高血壓導致腎小動脈內皮細胞損傷、玻璃樣變，腎小動脈硬化，腎血流量減少，廣泛的腎血管病變使腎小球缺血、萎縮、纖維化，引起腎實質不可逆性損害，造成腎功能減退［12-13］。由于高血壓靶器官損害進展緩慢、隱匿，臨床不易早期發現，因此，有必要尋找靈敏度與特異度較高且檢測簡便的血清學指標輔助臨床篩查［14］。

本研究探討高血壓患者血清Cys C、Hcy 濃度與靶器官損害關系，結果顯示，高血壓伴心臟損害組、腎損害組、血管損害組患者的血清Cys C、Hcy濃度均高于無靶器官損害組，血清Cys C、Hcy 濃度及高血壓分級與高血壓伴心臟損害、腎損害、血管損害均呈正相關，這與既往研究［15-16］報道相符。進一步分析可發現，腎損害組患者的血清Cys C 濃度高于心臟損害組和血管損害組，而心臟損害組和血管損害組患者的血清Hcy 濃度高于腎損害組，不過心臟損害組與血管損害組患者的血清Cys C、Hcy 濃度比較無顯著差異。上述可以說明2 點：第一，高血壓靶器官損害患者血清Cys C 濃度升高，且以腎損害更為顯著，原因可能與Cys C 在腎臟中代謝有關，直接反映腎小球濾過率變化特征，受腎小球濾過功能影響較大，當發生腎臟早期的損害時傳統腎功能標志物如血肌酐、血尿素可能無明顯變化，但血清Cys C 濃度波動敏感，會大幅度上升［17］。有研究表明，血清Cys C和Hcy高濃度是高血壓并發腎損害的危險因素，對高血壓腎損害診斷的ROC 的AUC 分別為0.889 和0.810，可以說明Cys C對高血壓腎損害的診斷更具有敏感性［18］。第二，高血壓靶器官損害患者存在血清Hcy 濃度升高，且以心臟損害和血管損害更為顯著。Hcy 高濃度是心血管病的高危因素［19］，從Hcy 導致心血管病的機制分析，Hcy 高濃度時抑制巰基亞硝基化，過氧化物生成增多，損害血管內皮功能［20］；另外，Hcy 高濃度會影響花生四烯酸代謝，機體合成大量血栓素A2，增加血小板聚集，進一步損害血管內皮功能［21］。

綜上所述，高血壓患者血清Cys C、Hcy 高濃度與靶器官損害密切相關。血清Cys C 預測高血壓靶器官損害的靈敏度為71.28%，特異度為73.85%，血清Hcy 的靈敏度為81.91%，特異度為72.31%，對高血壓靶器官損害具有一定的預測價值，可供臨床借鑒。