達格列凈聯合利拉魯肽在新診斷超重或肥胖2型糖尿病患者中的應用

范文華,吳建華,胡玥,包娜娜,陳華峰,師悅

1.安徽省軍區合肥第二離職干部休養所,合肥 230061;2.安徽省軍區合肥第四離職干部休養所

肥胖是糖尿病、高血壓及心腦血管疾病等多種疾病的重要危險因素。我國約60%的2型糖尿病(T2DM)患者合并肥胖,而肥胖會加重胰島素抵抗,給血糖的控制帶來不利影響,兩者之間形成惡性循環。T2DM患者的血糖管理策略,除平穩控糖外,尚需對體重、血脂、血壓等因素進行綜合管理。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT-2)抑制劑和胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑是目前臨床認為具有減重效果的降糖藥物,但兩者聯合應用于新診斷的肥胖T2DM患者,其臨床效果及安全性目前不十分明確。本研究擬將SGLT-2及GLP-1受體激動劑聯合應用于新診斷肥胖T2DM患者,以探討其臨床效果及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2021年1月1日至2022年12月31日在某干休所就診的T2DM患者164例,均符合1999年世界衛生組織糖尿病診斷和分型標準。納入標準:年齡18～60歲;體重指數(BMI)≥25 kg/m2;空腹血糖(FBG) ≥11.1 mmol/L或糖化血紅蛋白(HbA1c)≥9.0%;未使用任何降糖藥的新診斷T2DM患者。排除標準:合并糖尿病酮癥或酮癥酸中毒者;丙氨酸氨基轉移酶或天冬氨酸氨基轉移酶大于正常上限2.5倍;既往有急性胰腺炎者、泌尿系生殖系統感染者、甲狀腺髓樣癌患者;三酰甘油≥5.6 mmol/L者。按照隨機數字表法將患者分為達格列凈聯合利拉魯肽組(觀察組)78例,年齡(54.1±5.9)歲,基礎-餐食胰島素組(對照組)76例,年齡(53.8±6.1)歲;所有患者觀察至12周末。本研究方案經安徽省軍區合肥第二離職干部休養所批準,所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 對照組甘精胰島素[賽諾菲(北京)制藥有限公司生產]睡前應用聯合賴脯胰島素(禮來蘇州制藥有限公司生產)三餐前應用,根據血糖情況,調整胰島素劑量。觀察組達格列凈(阿斯利康制藥有限公司,10 mg/片)10 mg/d應用,聯合利拉魯肽[丹麥諾和諾德公司生產,3 mL:18 mg]每日早餐前皮下注射,0.6 mg/d起始,1周后若無胃腸道反應,且血糖控制不達標,加量至1.2 mg/d,最大劑量1.8 mg/d。所有患者入院后每日監測FBG、三餐后血糖及睡前指尖血糖。FBG 控制目標為4.4～7.0 mmol/L,P2hBG控制目標為5.0～10.0 mmol/L。若患者住院2周后血糖仍不達標,則調整降糖方案,并退出本研究。

1.3 觀察指標 記錄所有受試人員的性別、年齡、身高、體重、腰圍、臀圍、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP),計算BMI、腰臀比(WHR)。所有患者均隔夜空腹8 h以上,次晨抽取靜脈血測定FBG和HbA1c,另抽血測P2hBG。

1.4 不良事件定義 ①低血糖事件:輕度低血糖事件指患者有低血糖癥狀,血糖值<3.9 mmol/L,自行進食后癥狀緩解。嚴重低血糖事件指患者出現中樞神經系統癥狀且需他人協助處理。②胃腸道反應:惡心、嘔吐、腹瀉等。③生殖、泌尿系統感染:尿頻、尿急、尿痛等。

2 結果

2.1 2組治療前各指標組間比較 治療前觀察組和對照組性別、年齡、BMI、WHR、FBG、PBG、TG及TC等指標比較,差異均無統計學意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 2組治療前后各指標比較

2.2 觀察組治療前后各指標比較 觀察組治療后FBG、P2hBG、HbA1c均較治療前下降,差異均有統計學意義(P值均<0.01),且治療后BMI、WHR、SBP、DBP、TG、TC均較治療前下降,差異有統計學意義(P值均<0.05)。見表1。

2.3 對照組治療前后各指標比較 對照組治療后FBG、P2hBG、HbA1c均較治療前下降,差異均有統計學意義(P值均<0.01)。BMI較治療前有下降趨勢,但差異無統計學意義。SBP、DBP較治療前有下降趨勢,但差異無統計學意義;TG、TC較治療前稍有下降,差異無統計學意義。見表1。

2.4 2組治療后各指標組間比較 治療后2組FBG、P2hBG、HbA1c各指標之間比較,差異無統計學意義(P值均>0.05)。觀察組治療后BMI、WHR較對照組降低,差異有統計學意義(P值均<0.05)。觀察組SBP、DBP、TG、TC各指標較對照組降低,差異有統計學意義(P值均<0.05)。見表1。

2.5 2組安全性比較 治療12周末,觀察組無低血糖事件發生,對照組有4例(5%)發生10次輕度低血糖事件,均退出本研究。觀察組3例(3.6%)發生泌尿系感染,予以停用達格列凈,退出本研究,對照組無泌尿系感染事件發生;觀察組共有6例(7.1%)出現胃腸道反應,其中3例僅有惡心,隨時間延長,癥狀自行緩解,另3例伴有嘔吐,予以停藥并退出本研究,給予對癥處理后癥狀好轉。對照組無胃腸道不良事件發生。

3 討論

達格列凈是臨床廣為應用的SGLT-2抑制劑,通過選擇性抑制SGLT2,阻斷腎臟對葡萄糖的重吸收,增加尿葡萄糖排泄,從而降低血糖。達格列凈在降低血糖的同時可顯著降低體重[1-2]。有研究[3]將患者按不同的BMI進行分層,發現達格列凈在不同BMI類別中持續以相似的相對量降低體重,且BMI越高,應用達格列凈后因心力衰竭住院和心房顫動或撲動在內的肥胖相關結果的絕對風險得到更大程度降低。利拉魯肽是一種長效GLP-1類似物,每天皮下注射1次。臨床研究[4-5]證實無論是否合并糖尿病,GLP-1類似物均可顯著降低應用者體重。一項隨機、雙盲的臨床研究[6]發現,利拉魯肽可降低體重5%～10%,應用56周后,其BMI和體重的下降幅度顯著大于安慰劑組。本研究發現,達格列凈聯合利拉魯肽治療在與基礎-餐時胰島素類似降糖作用下,顯著降低肥胖T2DM患者的BMI和WHR,減重效果明確。達格列凈的減重機制可能與尿糖排泄增加的同時伴隨的熱量損失以及尿液的排出有關[7]。利拉魯肽減重機制與其抑制食欲,延緩胃排空和胃腸蠕動,減少攝食有關,其次,利拉魯肽還可以通過增加能量消耗,促進內臟白色脂肪向棕色脂肪轉化,并促進棕色脂肪產熱等方式減重[8]。由于兩者降糖和減重機制不同,兩者聯用可能會起到減重的疊加效應,但尚需進一步臨床研究證實。

T2DM患者常合并血脂代謝紊亂[9],尤其體重超重/肥胖者。本研究發現,觀察組患者三酰甘油及膽固醇水平均較治療前顯著下降。利拉魯肽和達格列凈兩者可能對血脂均有有益作用。達格列凈可抑制高脂喂養大鼠的脂質積聚,尤其是腸系膜的脂質積聚,降低脂肪組織中的脂肪酸含量,同時可以抑制肝臟中參與脂肪生成的脂肪生成酶mRNA表達[10]。利拉魯肽可通過分泌成纖維細胞生長因子21和以自分泌模式調節AMP依賴性蛋白激酶(AMPK)途徑來調節TG合成[11]。此外利拉魯肽可通過調節miR-27b誘導白色脂肪褐變也與其調脂作用有關[12]。

本研究發現,觀察組患者收縮壓及舒張壓均較治療前顯著下降。達格列凈促進尿糖排泄的同時引起滲透性利尿作用致使體重下降,尿鈉排泄增加,亦可引起血壓下降;其次體重減輕和交感神經活動減少均可致血壓下降[13]。此外,SGLT-2抑制劑對動脈硬化的有益作用可能會影響血壓[14]。利拉魯肽的降壓機制除與體重降低有關外,其還可能通過改善內皮功能來降低血壓[15-16],且其降壓作用與劑量無關[17]。本研究12周末多數患者利拉魯肽劑量為1.2 mg/d,未達分層統計的樣本數量,故未能明確其降壓作用是否與劑量相關。

達格列凈目前無低血糖、低血壓等不良事件報道,其最常見的不良反應主要為尿路感染、生殖器感染。本研究顯示觀察組有3例發生泌尿系感染,發生率為3.6%,癥狀均較輕,經過抗感染治療后好轉。達格列凈引起尿路感染發生的機制和高糖環境有利于細菌繁殖有關,因此應用該藥建議患者需適量多飲水,以避免發生尿路感染。利拉魯肽對胰島素和胰高血糖素分泌的影響具有葡萄糖濃度依賴性,因此極少引起低血糖,同時因其可以抑制食欲、增加飽腹感,因而可以出現惡心、嘔吐等胃腸道反應,一般程度較輕,多發生在治療的最初幾天內,很少導致治療中斷。本研究中,觀察組7.1%的患者存在胃腸道不良事件,較對照組顯著增加,但多為輕度,隨應用時間延長,癥狀可自行緩解。

綜上所述,達格列凈聯合利拉魯肽用于T2DM患者,具有降糖效果優、安全性高、低血糖風險低的特點,在顯著降低體重的同時,尚具有一定的調脂、降壓作用,尤其是合并超重/肥胖的 T2DM 患者。