骨骼肌萎縮機制的研究進展

丁愷志，汪楚楚，唐崇茂，艾力希爾江·艾合買提，姚麗華

（江西科技師范大學生命科學學院，江西 南昌 330013）

1 前言

骨骼肌是人體最豐富的組織及最大的蛋白質儲存庫[1]，它在運動產生、姿勢維持、機體保護和產熱中起著重要作用。然而，在日常生活中，機體會因為各種原因導致骨骼肌萎縮。骨骼肌發生萎縮時，肌肉合成代謝和肌肉再生能力下降，并且分解代謝過程增加，導致肌纖維橫截面積的萎縮、肌肉質量的下降和肌肉功能的損失[2]。骨骼肌萎縮會對人體功能的正常運轉造成不利影響，甚至可能導致死亡[3]。因此，保持肌肉的健康對于維持機體正常新陳代謝和功能運轉至關重要。

生命體肌肉質量是通過蛋白質周轉來維持的[4]。在骨骼肌中，肌肉蛋白合成的抑制和降解的激活等穩態失衡是導致其萎縮的重要因素[5]。因此，研究萎縮的機制和探究切實可行的治療靶點對預防和治療骨骼肌萎縮十分重要。本文通過對骨骼肌萎縮的發生機制及其藥物治療研究進展的綜述，有望為未來其有效預防和治療提供可靠的理論依據和治療策略。

2 骨骼肌萎縮的分類

骨骼肌萎縮的特征是肌肉纖維類型的改變、肌纖維直徑的減少和總蛋白的凈損失。肌纖維直徑的減少是其最顯著的組織病理學特征。根據引發原因的不同，其可分為原發性和繼發性萎縮。原發性骨骼肌萎縮是由肌營養不良癥、線粒體肌病和代謝性肌病等遺傳性肌肉疾病直接引起的[6]，通常與炎癥、進行性肌萎縮、肌肉纖維代謝障礙、肌肉痙攣或僵硬等有關；繼發性骨骼肌萎縮是由后天原因引起，與衰老疾病如骨質疏松癥、癌癥惡病質、慢性阻塞性肺疾病、肥胖、慢性腎臟疾病、心力衰竭等密切相關；日常生活中，燒傷、創傷、禁食或營養不良等情況[7]也容易導致骨骼肌萎縮。無論何種原因導致的骨骼肌萎縮都會由于肌纖維蛋白質的丟失和細胞的凋亡，引發肌力的下降和刺激閾值的增高，從而對患者的生活質量造成嚴重影響，這已經成為一個世界性的公共衛生問題。

3 骨骼肌萎縮的機制

骨骼肌萎縮的發生機制是非常復雜的（圖1）。近期研究表明泛素—蛋白酶體系統（Ubiquitin-proteasome system，UPS）、自噬—溶酶體途徑（Autophagy-lysosome pathway，ALP）等蛋白質降解系統的相互配合導致了骨骼肌萎縮的發生[8]。自然狀態下，骨骼肌損傷后會進行自我修復以達到肌肉再生，其中肌肉生長因子在肌肉的生長和發育中起著重要作用。因此，肌肉生長因子與骨骼肌萎縮的相關性和對其可能的改善作用還需進一步的研究。此外，炎癥在骨骼肌萎縮的發生也至關重要。多種炎癥相關疾病都伴隨著骨骼肌萎縮，并嚴重影響了原發疾病的治療和預后[9]。雖然適當的炎癥會刺激肌肉再生，但白介素-6（IL-6）、IL-8 和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等促炎細胞因子水平的高度表達會給骨骼肌帶來不利的影響[10]。

圖1 骨骼肌萎縮的分子機制

3.1 泛素—蛋白酶體系統

UPS 包括蛋白酶體選擇性降解泛素標記底物的過程，并且在控制肌肉蛋白質降解或利用其產生能量方面具有重要作用。泛素化可以調節細絲蛋白的降解和肌原纖維的分解，并導致肌肉質量和力量的喪失[11]。蛋白質降解是由三組酶參與的，即泛素E1（活化酶）、泛素E2（結合酶）和泛素E3（連接酶）。泛素化是細胞內重要的蛋白質降解的生理過程。E1 酶先開始激活泛素，后泛素轉移到E2 酶并與E3 酶結合，以此識別泛素化的底物蛋白，最終轉移到26S蛋白酶體復合體中被降解[8]。在萎縮過程中，肌肉萎縮盒F 基因（Atrogin-1）和肌肉特異性環指蛋白1（MuRF1）作為兩種肌肉特異的E3 泛素連接酶會被高度表達，并且轉錄因子FOXO3 也可以調控它們的高度表達。這說明Atrogin-1 和MuRF1 是骨骼肌萎縮關鍵決定因素。另外，骨骼肌質量的過度損失也會伴隨著Atrogin-1 的高度表達，因此抑制其表達，可以恢復肌纖維的生長能力[12]。Bodine SC 等人研究表明，缺乏Atrogin-1 和MuRF1 基因的小鼠對失神經引起的肌肉萎縮具有抗性。此外，敲除Atrogin-1基因可以防止禁食期間造成的肌肉損失，而敲除MuRF1 基因的小鼠對地塞米松誘導的肌肉萎縮具有抵抗力[14]。因此，這兩個E3 泛素連接酶已成為預防和治療骨骼肌萎縮的有效靶點。

3.2 自噬—溶酶體途徑

ALP 是細胞質內容物和細胞器運送到溶酶體進行降解的途徑。自噬是維持體內平衡和應對細胞應激的重要途徑。在骨骼肌中，它起著維持肌肉纖維蛋白平衡的作用。然而，自噬的失衡將導致細胞的異常降解，從而引發骨骼肌萎縮等疾病。FOXO3是一種轉錄調控基因，控制著自噬機制。自噬基因Bnip3 通過觸發自噬小體的發育，引發FOXO3 誘導的自噬；自噬基因LC3 在自噬誘導下通過與磷脂酰乙醇胺結合，進一步促進胞漿LC3-II 的形成；隨后，LC3-II 被附著到自噬體膜上，以此來啟動自噬小體的形成和增長，并最終引發蛋白質降解[15]。綜上所述，Atrogin-1、MuRF1、LC3 和Bnip3 都 可以 被FOXO3調節，這表明FOXO3 是UPS 和ALP 這兩種蛋白質降解系統的共同調節劑[16]。

3.3 炎癥通路

炎癥是骨骼肌萎縮發生和發展的重要因素[17]。機體內長期的炎癥刺激會改變骨骼肌細胞的微環境，破壞其蛋白質合成和降解之間的平衡。這一過程是由機體釋放炎癥因子并激活NF-κB、JAK/STAT和p38 MAPK 等多種炎癥相關信號通路來完成的。除此之外，炎癥因子還可以導致消化系統、神經系統和其他系統的代謝紊亂，間接調節骨骼肌質量。

NF-κB 通路是一種經典的促炎信號通路，它可以促進炎癥因子的表達。NF-κB 的激活是調節骨骼肌萎縮的關鍵因素。炎癥發生時，促炎因子（TNF-α，IL-1）與NF-κB 受體結合，導致NF-κB 靶基因轉錄。NF-κB 靶基因作用于UPS，導致蛋白質分解并引發骨骼肌萎縮[18]。另外，促炎因子TNF-α 也可以抑制蛋白質的合成并加速蛋白質的降解[5]。Li C 等人[19]研究發現，組蛋白脫乙酰酶2 可能通過抑制NF-κB 信號通路和促炎細胞因子的產生而下調MuRF1 等萎縮相關蛋白水平，最終緩解骨骼肌萎縮。

JAK/STAT 信號轉導通路在炎癥反應的調控中起著重要作用。促炎細胞因子可以激活JAK/STAT信號。形成的蛋白質復合體通過Janus 激酶（JAK1/JAK2）觸發細胞內STAT 的磷酸化[20]。磷酸化的STATS 可以激活肌肉蛋白水解酶，增加肌肉中UPS（Atrogin-1、MuRF1）和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3的表達，進而抑制了肌肉的生成[21]。這一系列過程將導致肌肉質量下降，最終引發骨骼肌萎縮。另外，STATS 可通過與FOXO 和NF-κB 相互作用來調節肌萎縮基因轉錄水平，進而影響肌肉質量[22]。綜上所述，JAK/STAT 通路的激活在骨骼肌萎縮中至關重要。針對其的抗肌萎縮藥物的開發可能在臨床實踐中具有重要價值。

p38-MAPK 通路作為經典的信號通路，參與了細胞衰老、細胞凋亡、細胞周期停滯、炎癥和腫瘤的發生。在骨骼肌中，p38-MAPK 的激活可以促進肌肉的再生、干細胞的增殖和分化等而修補損傷肌肉。然而，p38-MAPK 的過度表達會導致肌肉組織的病理變化和骨骼肌萎縮。Yuasa K 等人[23]研究發現，p38-MAPK 異構體p38-αMAPK 可能是肌肉萎縮的正調節因子，而抑制p38-αMAPK 過度表達介導的細胞內信號傳導可以緩解骨骼肌萎縮。此外，通過抑制p38-MAPK/NF-κB 通路可以改善氧化應激和抑制自噬，并降低小鼠的炎癥反應[24]。因此，p38-MAPK通路的激活在骨骼肌萎縮中起著重要作用。針對該通路的藥物開發對預防和治療骨骼肌萎縮也可能具有潛在的臨床價值。

此外，骨骼肌萎縮也與氧化應激、線粒體功能障礙等因素密切相關，這是因為它們也會導致骨骼肌蛋白質代謝失衡[25]。在肌肉纖維中，氧化還原信號通路中活性氧的增加以及線粒體數量的大幅減少，將導致骨骼肌蛋白質的降解大于蛋白質的合成，進而引發骨骼肌萎縮[26]。

4 骨骼肌萎縮的治療

在正常生命體中，一方面，肌肉生長因子可促進蛋白質的合成和肌肉衛星細胞的增殖分化，另一方面肌肉生長抑制素可通過激活UPS 等蛋白降解系統來誘導蛋白質分解和抑制衛星細胞募集，從而最終達到肌肉穩態平衡狀態。

肌肉生長主要是依賴IGF-1/Akt 通路。在骨骼肌中，IGF-1 可與其受體結合導致Akt 磷酸化。Akt 磷酸化在蛋白合成激活中發揮著核心作用，并且在細胞質中通過抑制FOXO 的轉錄來抑制UPS 和ALP的激活。另外，Akt 可以調控重要的蛋白質合成途徑MTORC1 及其下游途徑，有助于促進肌肉生長[27]。肌衛星細胞是骨骼肌前體細胞，能通過增殖和分化并融合成多核肌管，最終形成肌纖維。這一過程中，肌分化因子在肌肉再生中起著重要作用。它在肌分化因子及生肌因子5 調控下開始啟動分化，而肌生成素和肌素重鏈因子參與了中后期分化過程，最終形成新的肌纖維，從而修復了受損的肌肉組織，達到了肌肉再生的目的[28]。然而，在骨骼肌萎縮過程中，肌衛星細胞的激活、增殖和分化等功能會發生不利變化，導致肌肉再生被抑制。Inaba S 等人研究發現，在惡病質小鼠中，肌衛星細胞的增殖和分化能力降低，肌纖維甚至不能維持形態而導致萎縮[29]。另外，肌生長抑制素作為轉化生長因子β（TGF-β）超家族的一員，是骨骼肌質量的負調節因子，與蛋白質降解和肌衛星細胞增殖分化功能的抑制密切相關[30]。肌肉生長抑制素由肌肉細胞產生，可激活成熟肌肉細胞中的UPS，控制其自我更新過程，并抑制肌衛星細胞的增殖和分化。在患慢性腎臟疾病的小鼠模型中，注射抗肌生長抑制素肽體可通過PI3K/Akt/FOXO3O途徑阻斷蛋白質的降解，并改善肌衛星細胞的功能[31]。因此，探究肌肉再生平衡機制對了解骨骼肌萎縮相關的肌肉功能障礙中是至關重要的。肌肉再生平衡的調控以及潛在治療機制的開發為未來骨骼肌萎縮的治療帶來了巨大的希望。

目前，針對骨骼肌萎縮已有了體育鍛煉、營養補充、藥物治療等多種治療方法。其中，體育鍛煉被認為是有效的治療方法，它可以促進血液流動、增加供氧、減少ROS 的產生、減輕骨骼肌的炎癥反應[32]。另外，運動會誘導代謝適應，從而改善葡萄糖代謝、增強線粒體功能以及增加肌肉質量[33]。然而，運動的作用也是一把雙刃劍。例如，長期力竭運動會引起自噬相關蛋白ATG7、Becn1 和FOXO3 的高表達，以及泛素蛋白標記物Atrogin-1 和MuRF1 的高表達，從而導致運動耐受能力的降低以及腎功能的損傷[34]。因此，不同程度運動后肌萎縮因子的激活以及運動調節肌萎縮相關機制的進一步研究對緩解骨骼肌萎縮和促進機體健康具有重要意義。

然而，活動受限患者，如長期臥床和神經損傷的患者，往往因為無法達到運動要求而只能采取其它治療途徑。營養治療可能是減緩骨骼肌萎縮的良好治療方案。比如，含亮氨酸或B 族維生素的飲食可以減少肌肉蛋白的降解并提高肌肉性能[35]。目前關于營養支持對骨骼肌萎縮患者影響的研究非常有限，仍需要大規模和長期的臨床試驗來檢驗。

藥物應用于骨骼肌萎縮治療的基礎研究也受到廣泛關注。例如，類固醇生物堿Conessine 可以通過抑制萎縮相關泛素連接酶Atrogin-1 和MuRF1 的表達來緩解骨骼肌萎縮，而這一途徑可能是通過抑制NF-κB 通路和FOXO3 轉錄來完成的[36]。大蒜硫化物Ajoene 也具有緩解骨骼肌萎縮的作用。體內實驗發現其可通過減少肌肉運動因子的分泌和抑制JAK/STAT3 途徑，促使肌肉特異性E3 連接酶低表達，來緩解骨骼肌萎縮[37]。天然植物黃芪和牡丹提取液也可降低小鼠炎癥因子的表達，并在體外實驗發現其可降低骨骼肌萎縮因子MuRF1 的表達以及抑制NF-κB 和p38-MAPK 通路，從而達到抑制炎癥作用，最終緩解了腫瘤惡病質導致的骨骼肌萎縮[38]?？傊?，現有藥物主要是通過抑制炎癥反應、促進肌肉蛋白質合成和抑制蛋白質水解等來緩解骨骼肌萎縮。這些發現進一步證實了炎癥在骨骼肌萎縮中的重要作用，也為炎癥通路作為潛在靶點用于開發預防和治療的新藥提供了科學依據。

此外，目前其他治療方法還包括基因療法、干細胞和外泌體療法、細胞因子療法等[39]，均是通過促進肌肉蛋白合成和抑制肌肉蛋白降解等機制來緩解骨骼肌萎縮。

然而，目前臨床應用的治療藥物尚存在較大的副作用，而非藥物治療方法存在療效有限或成本過高等問題。因此，研究人員有必要繼續加深對其機制的了解，以尋找新的靶點和藥物。

5 結論與展望

骨骼肌是人體中最豐富的的組織，在機體內扮演著重要的角色。骨骼肌萎縮的主要表現為肌肉質量的明顯減少，這將導致患者生活質量的下降。另外，炎癥相關疾病常伴隨著骨骼肌萎縮等并發癥，因而會增加發病率和死亡率。本文綜述了骨骼肌萎縮的類型、機制和治療策略等，以期為開發新的預防和治療方案提供幫助。