中國、美國和歐盟植物藥注冊法規和技術要求比較研究

張萬良

天士力醫藥集團股份有限公司 天士力研究院

現代中藥創制全國重點實驗室

胡澤萍

天士力醫藥集團股份有限公司 天士力研究院

現代中藥創制全國重點實驗室

周立紅

天士力醫藥集團股份有限公司 天士力研究院

現代中藥創制全國重點實驗室

何毅*

天士力醫藥集團股份有限公司 天士力研究院

現代中藥創制全國重點實驗室

中醫藥是中華民族的瑰寶，我國為推動中醫藥發展，出臺了一系列政策法規和重要文件。2016年，國務院辦公廳印發《中醫藥發展戰略規劃綱要（2016—2030年）》，明確積極推動中醫藥海外發展，推動中醫藥技術、藥物、標準和服務走出去，促進國際社會廣泛接受中醫藥[1]。2022年，國務院辦公廳印發《“十四五”中醫藥發展規劃》，提出要逐步完善中醫藥“走出去”相關措施，開展中醫藥海外市場政策研究，助力中醫藥企業“走出去”，推動中藥類產品海外注冊和應用等[2]。在我國相關政策的指引及“一帶一路”倡議下，中醫藥事業迅速發展，國際化進程逐漸加快，越來越多的中藥種類成功進入國際市場。地奧心血康膠囊于2012年在荷蘭成功獲批[3]，丹參膠囊、板藍根顆粒等單方中藥制劑相繼在歐盟成員國注冊成功[4]；復方丹參滴丸、桂枝茯苓膠囊、扶正化瘀片等正在美國申請臨床試驗，但尚未有在美國注冊成功的中藥產品。我國中藥產品作為植物藥進入歐美等國際主流市場的形勢依然嚴峻，困難與挑戰不容小覷[5]。阻礙中醫藥國際化進程的不僅僅是東西方文化的差異，還有科技水平、貿易壁壘及法規標準差異等[6-8]。

目前，植物藥在我國注冊管理依據的是國家藥監局（NMPA）2020年9月發布的《中藥注冊分類及申報資料要求》[9]。在美國，植物藥注冊管理是依據美國食品藥品監督管理局（FDA）2016年12月頒布的《植物藥工業開發指南》（Botanical Drug Development: Guidance for Industry）[10]。歐盟傳統植物藥注冊管理主要依據歐洲藥品管理局（EMA）2004年4月發布的《傳統植物藥注冊程序法令》（Directive 2004/24/EC of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 amending,as regards traditional herbal medicinal products,Directive 2001/83/ECon the Community code relating to medicinal products for human use）[11]。對比分析研究這3 個國家和地區的植物藥注冊法規和技術要求，探尋之間的關聯點，有助于更好地開展植物藥的國際注冊和申報工作。本研究基于我國NMPA、美國FDA 和歐盟EMA頒布的植物藥注冊法規，并結合相關研究指南，從植物藥管理范疇、藥學研究、非臨床研究和臨床研究等4 個方面進行對比分析，尋找切入點，總結和歸納了3 個國家和地區植物藥注冊管理和技術要求之間的相同點和不同點，旨在探索植物藥國際注冊工作新思路。

1 植物藥管理范疇比較

1.1 中國NMPA 植物藥管理范疇

在我國，植物藥范疇包括藥材、飲片、提取物、中藥、天然藥物。根據NMPA 發布的《中藥注冊分類及申報資料要求》，中藥是指在我國中醫藥理論指導下使用的藥用物質及其制劑；天然藥物是指在現代醫藥理論指導下使用的天然藥用物質及其制劑。

1.2 美國FDA 植物藥管理范疇

在美國，植物藥范疇包括植物藥制劑（botanical drug product，BDP），植物藥材（botanical raw material，BRM），植物提取物（botanical drug substance，BDS）。按照美國《植物藥工業開發指南》［Botanical Drug Development: Guidance for Industry（December 2016,Revision 1）］，植物藥包括植物性成分、藻類、真菌及其混合物。但植物藥不包括：含有動物或動物性成分或者礦物質成分產品（除了添加微量該類成分的中藥制劑外）；來源于基因重組植物性原料；經過發酵的產品；高度純化成分。

1.3 歐盟EMA 植物藥管理范疇

在歐盟，植物藥范疇包括植物新藥（herbal medicine products，HMP），傳統植物藥（traditional herbal medicine products，THMP），植物藥材（herbal drug substance，HDS）和植物提取物（herbal drug preparation，HDP）。依據歐盟指令Directive 2001/83/EC和Directive 2004/24/EC，植物藥定義為：其有效成分僅僅或者唯一是一種或多種植物性成分，或者一種或多種植物性提取物，或者兩者混合物。其中，HDS 是指整個、斷片或者切片植物，植物部位，以及藻類、真菌、苔蘚等，通常為干燥形式但有時也呈新鮮狀態。一些未經處理加工的滲出物也可以作為植物藥材。HDP 是指植物藥材經過加工處理，如提取、蒸餾、分餾、純化、濃縮、發酵等工藝，包括粉碎或呈粉末狀的植物藥材、酊劑、提取物、揮發油和加工過的滲出物。

依據指令Directive 2001/83/EC 第16a（1）條，歐盟對傳統草藥規定為：不是處方藥，屬于非處方（OTC）類產品；按照一定規格和劑量進行服用；可以為吸入、口服和外用制劑，但不能注射給藥；傳統草藥在申請之前應至少有30年藥用歷史，包括在歐盟至少15年使用歷史；傳統草藥安全性、有效性長期傳統使用證據足夠充分。依據該法令第16a（2）條規定，傳統草藥能夠添加維生素和礦物質成分，只要這些成分有充分的安全性證據，且僅僅作為產品中植物性有效成分功效的輔助作用。

1.4 中國、美國和歐盟植物藥管理范疇比較

如前文所述，中國、美國和歐盟在植物藥所含成分以及管理類別方面存在一定差別，具體見表1。

表1 中國、美國和歐盟植物藥定義和范疇比較

2 植物藥質量控制的關鍵要求比較

2.1 中國NMPA 對植物藥質量控制的關鍵要求

申請人應基于不同申報階段要求提供相應的藥學研究資料，技術要求見中藥藥學研究相關技術指導原則。重要的藥學研究內容包括處方藥味及藥材資源評估；飲片炮制；制備工藝（1000 個制劑單位處方組成）；臨床試驗期間，如藥品規格、制備工藝等發生改變的，應根據實際變化情況，參照相關技術指導原則開展研究工作，屬重大變更以及引起藥用物質或制劑吸收、利用明顯改變的，應提出補充申請。

制劑質量和質量標準研究要求包括：鼓勵采用多種形式開展中藥活性成分的探索性研究，對處方中所有藥味均應建立相應的鑒別方法；通常應選擇所含有效（活性）成分、毒性成分和其他指標特征明顯的化學成分等作為檢測指標；建立質量標準應對檢驗項目及其標準設置的科學性及合理性、檢驗方法的適用性和可行性進行評估；在質量標準研究過程中，鼓勵探索臨床試驗及非臨床研究結果與試驗樣品中各指標成分的相關性，開展與中藥安全性、有效性相關的質量研究，為質量標準中各項指標確定的合理性提供充分的依據；中藥飲片或提取物、中間產物、制劑等質量標準構成了中藥制劑的質量標準體系，完善的質量標準體系是藥品質量可追溯的基礎；反映了中藥制劑生產過程中定量或質量可控的藥用物質從飲片或提取物、中間體到制劑的傳遞過程，這種傳遞過程符合中藥制劑的質量控制特點。

2.2 美國FDA 對植物藥質量控制的關鍵要求

支持植物藥臨床研究新藥臨床試驗（IND）申請所需要的藥物生產中的化學、制劑和控制（chemical，manufacturing and control，CMC）方面的資料和要求取決于很多因素，包括植物藥上市歷史和臨床研究階段等。美國FDA 要求申報者（sponsor）比較藥材前后來源和生產工藝變化，因為物質基礎的改變直接影響臨床效應，影響非臨床和臨床數據評價。FDA 建議通過開展橋接研究（如生物效價、其他非臨床研究、化學成分的鑒別和含量測定等），證明不同研究階段所用的提取物足夠相同，支持先前非臨床和臨床研究結果的可靠性。申報者要保障上市產品提取物和制劑生產工藝，與Ⅲ期臨床研究藥品一致。FDA 要求植物藥產品上市后不同批次之間臨床療效具有一致性。

FDA 對植物藥質量控制原則采用整體證據鏈方式（totalityof-the-evidence），包括從多批次臨床試驗觀察批次間質量差異對臨床結果的影響，以及結合生物效價評價。采用整體證據鏈評價植物藥質量，具體包括如下內容：藥材要符合良好種植和采收規范（GACP），提取物和制劑生產工藝要經過驗證，生產符合動態藥品生產管理規范（cGMP）要求；對于提取物和制劑，除了理化性質控制外，還應建立與藥物作用機制相關的生物效價；通過多批次、多劑量關鍵性臨床試驗，確保研究藥物批次間臨床療效一致；劑量間藥物的臨床效應沒有差異。

FDA 采用整體證據鏈方式，保障植物藥產品質量一致性、療效一致性。生藥材種植和采收應符合GACP 規范；藥材鑒別方面，鼓勵采用DNA 指紋圖譜方法；臨床研究不同階段中的藥材來源、采收和加工應一致；若存在變化，則要求進行橋接試驗，證明使用先前藥材生產的藥品的臨床試驗結果具有可靠性和適用性。提取物質量控制化學鑒別特征方面，應選擇易受到藥材質量、提取物和制劑生產條件變化影響的化學成分，作為鑒別成分選擇依據。通過向美國命名委員會（USAN）申請，建立提取物固有名稱（established name）。為進一步保障提取物的質量一致性，除了理化控制外，FDA 還鼓勵開展提取物的質量平衡（mass balance）和生物效價研究。通過強制破壞穩定性研究，評價可能的降解物質和進行潛在毒性研究，作為提取物質量控制要素。通過開展加速和長期留樣穩定性研究，確定提取物再檢測期。為保障植物藥質量控制含量指標選擇和限度制定的合理性和科學性，要結合多批次關鍵性臨床試驗結果，建立與Ⅲ期臨床試驗評價相關的質量標準。植物藥生產要符合cGMP 要求，也要與FDA 達成一致，cGMP 檢查的起點是藥材還是提取物，需要結合產品研發申報策略確定。

植物藥上市后，若涉及相關藥材來源的GACP 內容發生變化或者提取物制備工藝發生變化，可能會引起藥品中化學成分組成發生變動，從而導致藥品的藥理效應或臨床治療效應發生變化，與變更之前不一樣。為了評價變更對治療效應產生的影響，FDA建議開展生物效價測定或其他體內橋接研究。因此，FDA 建議在Ⅲ期臨床試驗之前，應固定符合GACP 要求的藥材來源，固定提取物和制劑生產工藝。

2.3 歐盟EMA 對植物藥質量控制的關鍵要求

歐盟EMA 對植物藥的管理由專論（monograph）支持。專論分為藥典專論和歐盟委員會草藥專論。藥典專論主要指《歐洲藥典》（EP）、國家藥典如［德國藥典（DAP）］等，主要提供藥材應遵循的質量標準（如丹參質量標準等）。歐盟委員會草藥專論主要描述藥材或提取物的藥用和安全使用條件，截至目前共收錄165 個草藥專論。

歐盟植物提取物分類方面，根據歐盟植物藥的質量要求，基于有效成分是否明確，以及生產工藝和質量控制指標成分的性質，歐盟將植物提取物分為標準化提取物（standardized herbal preparations）、量化提取物（quantified herbal preparations）和其他提取物（other herbal preparations）。標準化提取物是通過添加一定量的輔料或將提取物進行混批，調整已知的有效成分含量至一定范圍內，從而實現標準化。例如，本品含50～65mg 番瀉葉提取物，相當于12.5mg 羥基蒽（以番瀉葉甙B 計算）。量化提取物是將標記性或特征性成分調整到一定范圍內，這種調整僅能通過提取物混批實現。例如，本品1g樺樹皮凝膠含100mg 樺樹皮量化提取物，其中白樺脂醇含量在72～88mg（±10%）。其他提取物的活性成分和標記性成分都不清楚，不能把成分調整到一定范圍內。

歐盟對藥材質量的要求包括：建立有效成分或標記性成分含量控制方法；對微生物、黃曲霉毒素、赭曲霉毒素A、農藥殘留、熏蒸劑殘留、重金屬、潛在污染物和摻雜物等進行檢測；藥材前處理禁止使用環氧乙烷、放射性物質等；對非《歐洲藥典》收載的分析方法進行驗證。對于含有已知有效成分的植物藥，其含量在有效期內的變動范圍應不超過標示量±5%；對于有效成分不清楚的植物藥，其標記性成分含量在有效期內的變動范圍應不超過±10%。對于植物藥中的每味藥材或提取物，均應進行鑒別和含量檢測。

2.4 中國、美國和歐盟植物藥質量要求比較

在植物藥質量控制方面，3個國家和地區既有相同點又有各自的管理特色（表2）。

3 植物藥非臨床研究要求比較

3.1 中國NMPA 對植物藥非臨床研究的要求

中藥藥物進入臨床試驗前的有效性證據包括中醫藥理論、臨床人用經驗和藥效學研究。根據處方來源及制備工藝等不同，以上證據所占權重不同，進行試驗時應予綜合考慮。

對于中藥復方制劑，根據處方來源和組成、臨床人用經驗及制備工藝情況等可適當減免藥效學試驗。若所研究處方的人用經驗可有力支撐其有效性，且處方組成、工藝條件、臨床定位和用法用量等均與既往臨床應用基本一致，則可豁免提供藥效學試驗相關資料；若處方本就來源于經典名方、國醫大師或名老中醫等具有豐富臨床經驗的中醫臨床專家經驗方，且提取工藝僅為全方水提，則可簡化工藝研究內容，豁免非臨床的有效性研究。

在進行中藥非臨床藥動學研究時，應充分考慮其成分的復雜性，結合其特點選擇適宜的方法開展體內過程或活性代謝產物的研究，為后續研發提供參考。

若擬進行的臨床試驗涉及與其他藥物（特別是化學藥品）的聯合應用，應考慮通過體外、體內試驗考察可能的藥物相互作用。

對于中藥復方制劑，根據其處方來源及組成、人用安全性經驗、安全性風險程度的不同，提供相應的毒理學試驗資料，若減免部分試驗項目，應提供充分的理由。對于采用傳統工藝、具有人用經驗的，一般應提供單次給藥毒性試驗、重復給藥毒性試驗資料；對于采用非傳統工藝但具有可參考的臨床應用資料的，一般應提供安全藥理學、單次給藥毒性試驗、重復給藥毒性試驗資料；對于采用非傳統工藝且無人用經驗的，一般應進行全面的毒理學試驗（包括安全藥理學、單次給藥毒性試驗、重復給藥毒性試驗、三致試驗、制劑安全性試驗等）。

若中藥增加功能主治，需要延長用藥周期或增加劑量時，應說明原毒理學試驗資料是否可以支持延長用藥周期或增加劑量，否則應提供支持用藥周期延長或劑量增加的毒理學研究資料。

一般情況下，IND 申請需要遞交安全藥理學、單次給藥毒性、支持相應臨床試驗周期的重復給藥毒性、遺傳毒性試驗資料，以及過敏性、刺激性、溶血性試驗資料或文獻資料。應根據臨床試驗進程，提供支持不同臨床試驗給藥期限或支持新藥上市申請（NDA）的重復給藥毒性試驗資料。生殖毒性試驗資料應根據風險程度在不同的臨床試驗開發階段提供。此外，致癌性試驗資料一般可在申請上市時提供。

3.2 美國FDA 對植物藥非臨床研究的要求

支持IND 申請遞交資料要求基于以下5 個方面：先前人用經驗、既往臨床研究、藥品已知或可疑風險、藥品開發階段、擬開展臨床研究設計。例如，若某研究藥物在美國已經以飲食補充劑的身份上市，且未出現安全性問題，則當該藥品申請IND 時，CMC、非臨床安全性數據要求就少。

針對進入Ⅲ期臨床研究階段的植物藥的非臨床評價要求與其他類別新藥沒有差異。非臨床安全性評價包括：安全藥理學或一般毒性研究（急毒、長毒）、非臨床藥動學或毒物代謝動力學研究、遺傳毒性研究、致癌毒性研究、生殖毒性研究、其他毒性研究。

若所研究藥物的生產工藝發生一定變化，可能影響先前已經完成的藥理和毒理研究對于新工藝藥物的適用性，在一些情況下，需要通過非臨床橋接研究進行證明。植物提取物和藥品在CMC方面的生產應達到批次間一致性。在臨床開發期間，若提取物或制劑工藝發生了變化，則需要開展非臨床橋接研究。

FDA 要求毒理學研究中的高劑量應當產生一定的毒性，該毒性信息在人體臨床研究期間作為安全性評價項目。開展植物藥藥動學研究時，可以選擇和檢測植物藥中具有代表性的化學成分，通過靈敏的分析方法檢測身體系統暴露情況。對于致癌性研究方案，FDA 一般要求在研究方案實施之前，通過特殊方案評價（special protocol assessment，SPA）提交給其審核，以達成一致。

此外，FDA 要求非臨床安全性研究的開展應符合國際人用藥品注冊技術協調會和國際經濟合作和發展組織的良好實驗室規范（ICH/OECD-GLP）。

3.3 歐盟對植物藥非臨床研究的要求

產品非臨床安全性研究應當符合ICH 或OECD 的要求。開展非臨床研究時要考慮相應的技術指南和方法，應按照歐盟認可的指南進行，同時試驗環境和質量應具有歐盟GLP 認證，并符合其認可的范圍。申請人通過安全性文獻數據評價，結合專家報告以及歐盟藥政部門要求補充的必要數據等途徑，必須證明藥品的安全性。

歐盟植物藥注冊非臨床安全性資料不僅考慮產品本身的安全性，還要關注產品中每個藥味的安全性研究，同時也要評價產品與其他藥物的相互作用。

通過歐盟草藥專論中的產品或具有傳統使用證據的對應產品，擬申報歐盟傳統植物藥注冊（traditional use registration，TUR）的產品，要與專論中產品或者對應產品進行比較。比較內容包括：規格和給藥劑量、給藥途徑、植物種類、植物部位、提取溶劑及濃度、提取比和提取物形態等。

3.4 中國、美國和歐盟植物藥非臨床研究要求比較

在非臨床研究要求方面，3 個國家和地區的主要異同點見表3。

4 植物藥臨床研究要求比較

4.1 中國NMPA對植物藥臨床研究的要求

對于不同注冊類別的中藥產品，臨床試驗的開展應依據處方來源與組成、中醫藥理論符合性、既往臨床人用經驗、傳統工藝等。中藥創新藥通常采用“三結合”評價方法，即中醫藥理論、既往人用經驗以及科學臨床試驗。其中，既往人用經驗方面，要求提供證明性文件、既往臨床應用情況概述、文獻綜述、既往臨床應用總結報告，需要擬定功能主治概要、現有治療手段、未解決的臨床需求，以及人用經驗對擬定功能主治的支持情況評價。

IND 申請方面，應根據研究結果評估申報品種對擬選適應病癥的有效性和臨床應用的安全性，綜合分析研究結果之間的關聯性，權衡臨床試驗的風險和獲益情況，為是否或如何進行臨床試驗提供支持和依據。

NDA 方面，應在完整了解藥品研究結果的基礎上，對所選適用人群的獲益情況及臨床應用后可能存在的問題或風險進行綜合評估。

臨床試驗研究應根據人用經驗證據級別，按照中藥新藥注冊審評相關要求開展。人用經驗可為中藥新藥Ⅱ期臨床試驗中的臨床定位、使用人群、劑量和療程探索等內容提供可靠、有效的依據。若藥物重復給藥毒性研究結果支持擬用劑量，則可豁免Ⅱ期臨床試驗。

4.2 美國FDA 對植物藥臨床研究的要求

2016年12月，FDA 在《植物藥工業開發指南》（Botanical Drug Development: Guidance for Industry）中明確，由于植物藥具有不同成分組成的特性，以及活性成分可能存在不確定性，如何保障植物藥上市后不同批次間治療效果一致，是植物藥評價的一個關鍵問題。一般來講，療效一致性可通過“整體證據鏈”方法支持，主要包括以下幾個方面：植物原藥材質量控制（即符合GACP 要求）；采用化學檢測的質量控制和生產控制（符合cGMP 要求生產）；生物效價（biological assay）和臨床試驗數據。其中，對于臨床試驗方面的考慮，FDA 強調植物藥Ⅲ期臨床試驗設計應采用多批次、多劑量方法。

多批次分析研究設計方面，在藥品批次顯示出變異（如化學組成變異）且可能影響臨床結果的情況下，應考慮對臨床終點的批次效果分析（即批次效果分析）。將受試者隨機分配接受不同批次藥品的臨床研究，對對照組與接受不同批次藥品的受試者治療組數據進行分析比較，評價藥品批次影響治療的相互作用（treatment-by-batch interactions）。若缺乏顯著的相互作用，說明不同批次藥品具有受試者臨床效應（clinical outcome），與藥品批次無關。

劑量-效應分析研究設計方面，可以證明植物藥臨床效應不受不同批次藥物變異影響，也可以證明藥物對臨床結果的影響對劑量不敏感，同時也證明所研究的劑量比安慰劑或對照更有效，或者不劣于陽性對照。若隨機化、多劑量、平行設計的Ⅲ期臨床研究證明劑量間存在類似的治療效應，說明研究藥物的臨床效應與劑量不敏感。

通常情況下，在臨床Ⅱ期結束（EOP2）會議上，申辦者應與FDA 就Ⅲ期臨床試驗方案設計展開充分的交流和溝通，確定多批次、多劑量臨床設計方法以及臨床研究數據的統計分析方法等。

FDA 也允許植物藥臨床試驗申辦者采用中醫癥候的方式設計受試者納排標準和有效性評價指標。這些設計的采用需要保證或增強臨床適應癥的治療效應評價，以及有助于美國的患者和醫生能夠理解和安全使用產品標簽上的使用信息。

FDA 認為，含有2 種及2 種以上藥味，或含有1 種藥味但使用2 種不同藥用部位的植物藥為復方植物藥（fixed-dose drug combinations）。對于復方植物藥，FDA 要求通過拆方臨床試驗，證明每種成分對藥品產生臨床效應（有效性和安全性）的作用。對于含有4 種或4 種藥味以上，同時具有充分的人用經驗且處方比例固定的復方植物藥，FDA 并不要求開展拆方試驗，可以通過與FDA 溝通和交流確認是否能夠申請豁免。

4.3 歐盟對植物藥臨床研究的要求

根據歐盟草藥審評委員會（HMPC）規定，傳統植物藥適應癥不能涉及癌癥、精神疾病、傳染?。ㄈ绺窝?、流感），心血管疾?。ㄈ缧乃ィ?，代謝性疾?。ㄈ缣悄虿。┑燃膊〉闹委?。需要注意的是，部分臨床癥狀雖然與嚴重疾病引起的癥狀類似，但若患者通過與臨床醫生溝通確認該癥狀不是由嚴重疾病引起的，則該類適應癥適用于傳統植物藥。例如，傳統植物藥可用于緩解與良性前列腺增生有關的下尿路癥狀；預防偏頭痛、減少月經周期規律的婦女大量經血；與痔瘡相關的瘙癢和灼燒癥狀緩解；與膀胱過度活動有關的下尿路癥狀緩解。針對每一種適應癥都需要仔細進行醫療評估，并應根據具體情況做出決定。此外，可以在產品包裝和說明書上增加注意事項或者禁忌，標明對于某個年齡段的兒童、孕婦或者哺乳期的女性，不要使用或者使用增加相關的注意或警戒事項。

若傳統植物藥適應癥采用的是中醫功能主治表達方式，則需要注意避免將復雜中醫術語翻譯成現代醫學概念和術語，除非保證兩者含義完全一致。

歐盟傳統植物藥簡化注冊有效性證據要求，通過文獻或專家報告提供擬申報產品或對應產品在原產國至少30年的應用歷史，包括在歐盟至少15年的應用歷史。對應產品有如下定義：與擬申報產品有相同活性成分、相同或類似的臨床用途、相同規格和用藥劑量、相同或類似的給藥途徑。

若申報產品的成分被收載于歐盟草藥專論中，則在簡化注冊申請時不需要提供其在歐盟的傳統使用期限（可以少于15年）以及安全性數據；對于皮膚用藥產品，需要提供局部耐受性研究數據。

歐盟傳統植物藥注冊時提供的使用證據應當從以下5 個方面支持產品的傳統使用：應用歷史期限、治療適應癥、規格或制劑類型、給藥劑量、安全使用信息。需要注意的是，這些信息的收集和提交應考慮針對不同的年齡人群。

在提供復方產品的傳統使用證據時，要注意以下原則。首先，復方產品單個藥味傳統使用證據不足以支持整個產品的傳統應用。其次，在傳統應用期間，若復方產品處方藥味數量減少，仍然要求滿足傳統使用證據。因為考慮到處方中藥味數量的減少可能導致其余成分給藥劑量增加，需要對其安全性進行更加深入的評估；同時藥味數量的減少或用量的顯著降低會導致產品有效性接受度難以評價。對于有效性接受度，要有一定的依據和理由支持，可以包括其他證據證明剩余成分長期使用和臨床運用經驗。最后，復方產品安全性證據要考慮單個成分或提取物安全性評價，要有安全性評價報告支持，如當歸中呋喃香豆素可能引發光遺傳毒性和光致癌性風險。

支持產品傳統使用的證據來源，主要包括文獻證據或專家報告。具體有以下來源：來自國家主管部門的專家；全面的文獻檢索，特別是在醫學和毒理學數據庫中，主要關注安全性方面；醫學、藥學、藥理學、生藥學、草藥等手冊信息，有關治療指征、制劑類型或規格、劑量學和安全使用的具體信息等通?？稍谑謨灾姓业?；專家委員會的官方報告或學術團體的專著，如世界衛生組織、EMA 委員會、亞太經合組織和國家處方集或專論等，有關治療指征、制劑類型或規格、劑量學和安全使用的具體信息通常也可在該類報告或專論中找到；《歐洲藥典》或國家藥典專論，在其有效期間可作為藥用證據，藥典專論也可以提供提取物規格和類型等信息，但通常不包含治療指征、劑量學、安全性信息；產品相關文件，如上市后研究、產品信息手冊、銷售目錄、銷售統計等。

4.4 中國、美國和歐盟植物藥臨床研究要求比較

在植物藥臨床研究要求方面，3 個國家和地區的相同點和不同點見表4。

表4 中國、美國和歐盟植物藥臨床研究要求比較

5 結語

本研究通過對比分析我國、美國和歐盟植物藥注冊管理和技術要求，總結和歸納3 個國家和地區在植物藥管理范疇、藥學研究、非臨床研究及臨床研究要求等4 個方面的相同點和不同點，從而為植物藥國際注冊和申報工作提供關鍵經驗和指導意義，探索植物藥國際注冊工作新思路。