中國臨床研究的數字化轉型：前沿探索與未來展望

姚晨

北京大學第一醫院

北京大學臨床研究所

海南省真實世界數據研究院

王斌

清華大學附屬北京清華長庚醫院

清華大學臨床醫學院

閻小妍

北京大學臨床研究所

1 引言

隨著醫療領域的不斷發展，真實世界數據（real world data，RWD）和真實世界證據（real world evidence，RWE）的 應用日益受到關注[1]。這些數據源自臨床實踐和健康管理中的實際場景，為醫療決策提供了更廣泛、更全面的信息基礎。隨著以美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）為代表的國外監管機構及我國監管機構對于RWD 和RWE 政策指導原則的不斷推進，我國臨床研究正經歷著一場數字化轉型的革命，從數量向質量的關鍵變革，以提高其可信度和影響力[2]。質量至上的理念已被廣泛認可，因其有助于改善患者的護理和治療效果。我國的醫療保健系統在醫學研究，特別是臨床流行病學方面發揮著至關重要的作用[3]。然而，由于各種困難，即使是頂級醫療機構的醫生，在我國進行臨床研究也充滿挑戰[4]。主要挑戰之一是缺乏統一的國家級平臺來整合所有醫療機構的數據，導致當前難以通過用于臨床醫療的電子記錄系統跟蹤患者[5]。這種數據整合的缺乏阻礙了我國臨床研究的進展。我國醫療機構內的RWD與臨床研究之間的差距曾被認為是一個重大問題[6]。為了應對這些挑戰，有研究者提出了幾點建議，包括更新醫院信息系統、推廣數據標準、建立獨立的臨床研究平臺等，以期能夠幫助縮小我國RWD 與臨床研究之間的差距[6]。

數據管理是臨床研究的另一個重要方面，確保臨床數據的質量和完整性對于我國新藥申請和創新藥物開發的成功至關重要[7]。統計審查方法，包括先進的基于風險的方法，可用于評估提交的臨床數據的質量[7]。目前，質量不確定和來源廣泛的大型數據集尚缺乏易用的分析工具，以及研究人員在方法學方面的知識不足，可能會導致RWD 研究設計存在缺陷，以及在分析階段產生不準確或不可靠的結論[1]。解決這些挑戰將有助于我國臨床研究的數字化轉型。

本文旨在深入探討我國臨床研究的數字化轉型過程，特別關注了近年來關于RWD 方法學的研究進展。通過總結在海南博鰲樂城國際醫療旅游先行區（以下簡稱樂城先行區）實踐中獲得的研究成果，探討我國臨床研究數字化轉型的最新前沿，同時提出了未來展望，充分發揮數字技術的潛力，以推動更高質量、更有效的醫療研究，最終實現患者護理和治療效果的改進。

2 臨床研究里程碑事件

2016年，《英國醫學雜志》（British Medical Journal，BMJ）上刊登了一篇引人注目的文章，題為《調查發現中國80% 的臨床試驗數據是造假的》（80%of China’s clinical trial data are fraudulent,investigation finds）[8]。隨后，我國研究人員在BMJ上發表了一篇意見文章，針對這一指控提出了堅決的反駁和澄清[9]。在這個重要的事件中一個提議被提出，即建立一個獨立的平臺，用于電子化同步和存儲所有試驗涉及的源數據[9]。該平臺應主要由醫療機構搭建和管理，同時應負責為相關研究人員授權以及決定電子醫療記錄系統傳輸數據的范圍，確保只有特定臨床試驗受試者的特定試驗相關數據被同步和存儲。該平臺還應包含一個直接收集或者從第三方平臺同步隨訪數據的功能模塊，以確保所有涉及的源數據都可以被存儲至同一平臺。此外，該平臺中的數據還應符合特定的數據標準，并允許涉及患者隱私的信息被移除或者隱藏以保護隱私。這些數據還需具備共享的條件，可以與現有的臨床試驗電子數據采集系統或其他平臺對接，以實現數據的直接傳輸。

2018年，研究人員對我國臨床試驗在數據管理和統計分析方面的現狀和挑戰進行了簡述，并提出臨床試驗數據需要在數據收集、管理和分析三個階段得到妥善應用。隨著監管部門投入更多資源和力量，未來臨床試驗將采用更高的數據管理和技術標準以及最新的統計分析要求，以確保數據在數據采集、管理和分析階段都達到“準確、規范、完整”的標準[10]。

高質量的臨床研究數據是臨床研究的核心要素之一，同時也是目前臨床研究透明化理念宣傳較為薄弱的環節。如何提高我國臨床研究數據質量是各方關注的重要問題。2019年，董沖亞等[11]提出了建立醫院臨床研究源數據管理平臺及源數據管理流程的核心環節等解決方案，其強調了促進臨床研究源數據的電子化的重要性，尤其是需要打通臨床診療數據與臨床研究系統之間的壁壘。此外，該研究團隊還曾提出真實世界研究項目流程，并呼吁加強對透明化理念的全面理解，以及對研究全過程的監督和管理[12]。

3 樂城先行區試點工作構想

2019年，符祝等[13]詳細介紹了樂城先行區進行試點工作實施路徑的初步設想，探索性地提出了一個建議，即建立一個臨床研究源數據集成管理平臺，用于集成新品種開展臨床真實世界研究所需要的所有RWD 源數據，探索新的高效、可靠的數據采集模式，并盡量利用信息技術自動或半自動對數據清理和研究數據的格式轉化與數據標準化，以滿足注冊申報對臨床研究數據溯源核查的要求。

4 臨床研究數字化轉型的實踐研究成果

4.1 RWD 采集、治理與管理的一體化解決工具

在真實的醫療場景中，數據的采集、治理和管理扮演著至關重要的角色，并影響著臨床研究和醫療衛生領域的發展。隨著電子化數據采集技術的不斷發展和醫療大數據的不斷增加，晉菲斐等[14]強調了需關注采集模式的關鍵性，其通過研究發現采用自然語言處理技術處理醫學文本數據相對于傳統人工數據采集具有高效性和數據準確性。從RWD 到臨床研究數據的標準轉化研究[15]則強調了數據標準化的重要性。數據標準化可以將電子病例報告表中的非結構化文本數據轉化為標準的研究數據集，以滿足監管部門的數據遞交要求。該方法利用了數據標準和自然語言處理技術，提高了數據質量和互操作性。一體化解決工具的出現為應對信息技術的快速發展以及醫療衛生數據電子化水平的提高提供了有效途徑。在相關研究的基礎上，有研究團隊提出了一種電子源數據記錄（eSource Record，ESR）工具[16]，其有望提高數據的質量和可用性，進一步推動RWD 的應用[17-20]。

4.2 特許創新藥械的研究模式

特許創新藥械的RWD 研究模式在樂城先行區取得了顯著進展。廖珊妹等[21]介紹了國內外監管機構、工業界和學術界成立的RWD 研究工作組，以及方法學研究的最新進展。賈玉龍等[22]從數據多源異構、研究設計多元及監管要求規范化等特殊性和必要性出發，對真實世界研究中的“源數據-數據庫-證據鏈”產生流程、數據管理和數據治理環節進行總結分析，以期為進一步構建綜合研究型數據平臺提供參考。王雯等[23]更新了RWD 的分類，提出了RWD 研究的兩種常用模式，構建了研究型數據體系框架，并對RWD 研究的未來發展方向進行了展望。這些工作都有助于推動RWD 研究的標準化和規范化。

任燕等[24]研究分析了樂城先行區創新藥械RWD 研究的創新設計和創新技術應用。這一創新模式的探索不僅為創新藥械的研發提供了新思路，還有望為醫療領域的創新和監管帶來深遠影響。姚明宏等[25]的研究是基于特許藥械政策支持，探討了樂城先行區特許藥械RWD 研究的模式、設計和數據庫構建。該項研究還提出了RWD 可以作為藥品獲批的有效科學依據，具有重大的改革創新意義。該模式為監管部門、申辦方和相關研究人員在樂城先行區的特許藥械RWD 研究提供了有力的參考，再進一步有望為醫療領域的發展和創新提供支持。專病研究型數據庫的建設對支持真實世界研究也至關重要。李禮等[26]采取問卷調查和半結構化訪談的方式，分析了專病研究型數據庫建設和使用現狀與問題。該研究強調了政策性、方向性和舉措式引導的重要性，可提高此類數據庫的可發現性，促進數據庫管理者和使用者的充分有效溝通，以提升數據庫服務于RWE 生產的能力。

4.3 RWD 在臨床決策和監管中的應用

在臨床決策方面，傳統上是以隨機對照試驗為最佳臨床證據，但這種方法存在一定的限制。為了充分了解醫療干預的效果，在循證醫學理念下的臨床決策需要更多的補充性證據。RWD 和RWE 結合了真實臨床環境的復雜性，為臨床研究人員提供了補充性證據，并豐富了證據類別，以輔助臨床研究人員更好地做出循證臨床決策[27]。廖茜雯等[28]對使用RWE 支持全球醫療器械監管決策現狀進行總結，并回顧了全球RWD 和RWE 的應用現狀。

傳統藥械研究依賴于隨機對照試驗，但RWD 和RWE 的應用為監管機構和醫療行業帶來了新希望。孫鑫等[29]討論了不同數據來源的RWE 在上市前藥械評價、上市后藥械監測與評價中的作用，以及其在監管決策中的價值，還提供了有關RWD 在不同醫療決策環境下的應用模式。

4.4 特許藥械研究設計與統計分析

在特許藥械領域的研究設計方面，曹寒等[30-31]提出了特許藥械真實世界研究中外部對照的研究設計要點和統計分析方法，以及基于樂城先行區RWD 開展特許醫療器械臨床研究的設計類型和統計分析方法。由于特許藥械的特殊性，通常難以設立同期內部對照，因此外部對照的應用變得更為重要。該研究強調了外部對照的研究設計要點和統計分析方法，還有適應樂城先行區特點的科學合理的研究設計。為了進一步明確真實世界研究方案設計要點及統計分析，晉菲斐等[32]探討了RWD 相關的各項文件和研究，以及研究方案設計經驗，該研究介紹了數據治理的方法，包括數據的來源、相關性、完整性、準確性以及提取方法等，以確保數據質量。

為了改進RWE 的研究質量，劉佐相等[33]研究提出了基于隨機對照試驗模擬的方法，并討論了該方法的優勢和應用。這種方法可以作為打通藥品上市前與上市后證據鏈的橋梁，為醫療決策提供合理的證據支持。在上市后藥品安全監測領域，徐圣等[34]回顧了各種統計方法，包括自發報告系統、電子健康記錄、保險索賠數據等，以支持藥品全生命周期管理。曾治宇等[35]列舉了RWE支持產品注冊監管的案例并進行了剖析，以供今后RWE 的應用參考與啟發。李戈等[36]強調了在研究中設置外對照的重要性，以促進證據的合理解讀和證據轉化。Zelen 設計作為一種重要的研究設計方式備受研究人員關注，賈玉龍等[37]討論了Zelen 設計在真實世界研究中的實施流程、設計類型、優勢與局限性、統計學考量和合理應用場景，并強調了高質量的RWE 取決于研究設計類型。

4.5 真實世界數據研究中的規范與技術

孫鑫等[38]強調了RWD 與研究技術規范的制定，其通過科學合理的研究設計和數據分析過程，回答了決策需解決的問題。高培等[39]提供了基于RWD 評價治療結局研究的統計分析技術規范的指導，該技術規范重點強調了預先設計統計分析計劃的重要性，以及如何合理地解讀統計分析中的P值等問題。還就常見的偏倚風險提供了相應的統計分析策略，包括多變量回歸模型和因果推斷模型的應用。彭曉霞等[40]提出了基于RWD 評價治療結局的觀察性研究設計技術規范，對觀察性研究的設計要素提供了詳細介紹，包括研究對象的選擇、暴露因素和暴露分組的定義、隨訪起始時間和結局評價指標的定義，以及統計分析計劃的制定等內容。

4.6 中成藥真實世界研究與技術指導原則

孫鑫等[41]另一項研究中提到中成藥在中醫藥學中具有重要地位，但其臨床療效評價相對滯后。隨著真實世界研究理念的興起，制定中成藥真實世界研究技術指導原則將有助于規范、合理、科學地開展研究，促進高質量中成藥RWE 的生產與使用，更能有力推動中成藥產業的發展。李玲等[42]研究構建了基于RWD的中成藥安全性評價模式，其提出了基于常規收集和主動收集的RWD 開展中成藥安全性評價的研究模式，并通過實例進行應用闡述，該研究為中成藥安全性評價提供了新方法和新視角。

4.7 倫理問題和數據安全性

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倫理問題在RWD 的應用中已經被發現。張海洪等[43]指出，盡管真實世界研究在醫藥器械監管等關鍵領域得到廣泛應用，但也引發了新的倫理問題，需要更多的研究和倫理審查的參與，以確保數據的合法和道德使用。謝峰[44]的研究則強調了RWD 的多樣性對合規問題提出了新的挑戰，其給出了RWD 多樣性對合規問題可行的解決路徑和措施。葛永彬等[45]闡述了在使用醫療大數據進行真實世界臨床研究時需要解決的合規問題，包括隱私保護、數據共享和知識產權等，并提出了醫療機構可以通過構建信息系統的質量管理體系，以保證醫療大數據的收集、存儲和處理符合規范，提高數據的可靠性和可持續性。

與此同時，臨床研究數據的安全性也成為備受關注的焦點。RWD 的應用需要符合相關法律法規，包括數據安全、網絡安全、生物安全、人類遺傳資源、個人信息保護等領域。RWD 研究的信息安全挑戰也強調了在RWD研究中的信息安全問題。隨著數據的廣泛應用，隱私信息泄露成為一個不可忽略的問題。研究人員建議在RWD 研究的信息安全中采取多層次的信息安全保護策略，從數據權益明確、法規要求和技術標準等方面確保數據的安全性[46]。李雪迎等[47]通過數據特定特征構建了面向真實世界研究的安全等級劃分策略，從而在保障數據安全的同時促進真實世界研究的展開。此外，針對基于醫療機構電子病歷數據的臨床研究，信息安全策略的提出為研究人員提供了指導，以確保敏感數據的合法和道德使用[48]。葛永彬等[49]另一項研究中梳理了RWD的相關概念，介紹了相關監管法律體系，并探討了應用的合規難題。李延龍等[50]強調數據合規管理的重要性，特別是在數據采集和使用的過程中，以確保數據的安全和隱私。

4.8 藥械審評與監管

隨著RWE 的應用，藥械審批與監管成為藥品監管機構需要重點關注的話題。趙駿等[51]研究指出，RWE 在藥品上市后的安全性評價中具備廣闊的應用前景，其強調了新藥快速上市對安全檢測的挑戰，以及RWE 在解決相關挑戰方面的重要性。該研究提到的使用RWE 進行藥品上市后的安全性評價研究的方法，不僅有助于更好地了解藥品在實際臨床環境中的表現，還可以為監管機構提供更多的數據支持。此外，RWE 研究還涉及臨床實踐中的急需進口藥品申請，王芳等[52]分析了臨床急需進口藥品申請環節中存在的問題，并提出了加強業務培訓、提高申請資料質量、加強溝通等建議，以縮短藥品審批環節的時長，促進國際創新臨床藥品的落地。賈玉龍等[53]研究提出，RWE 可作為當隨機對照試驗非最優選擇時支持相關藥品說明書變更的主要證據來源，但具體的實施流程和關鍵考慮尚未明確規定，其還對如何使用RWE來支持藥品說明書的變更進行了探討。

與藥品安全性評價相關的還有醫療器械，醫療器械的注冊技術審評科學基礎建設也是當前研究的焦點之一。高國彪等[54]強調了醫療器械注冊審查指導原則的科學性對醫療器械安全有效性評價的重要性，并剖析了構建醫療器械指導原則體系的重要性，以支持醫療器械的科學審評。徐景和[55]審視了RWD 的概念和內在涵義，總結了我國在藥械RWD 研究應用領域的成果和未來趨勢，并指出RWD 在藥械審評審批中有著重要的作用，可以促進創新藥械的審批。

此外，還有其他研究也突出了創新技術在藥械臨床研究監管中的重要性，包括討論如何利用RWD 支持藥械監管，提出管理體系和信息安全策略等[56-57]。RWD 的應用能夠幫助解決數據治理和研究方法的關鍵問題。隨著數字經濟時代的到來，創新技術，例如區塊鏈等發展使得在確保數據安全和患者隱私的前提下高效開展RWD 研究成為可能。這種應用有助于監管機構更好地滿足監管要求，同時促進新技術和產品的早期上市使用，實現政策紅利的全國范圍受益[58]。筆者研究團隊通過分析創新技術在驗證藥物和器械有效性的隨機對照試驗中的作用，為監管提供更多科學支持[59]。該團隊在開展基于真實世界研究項目電子源數據存儲庫的審核查驗路徑和要點中，強調了數據質量與科學性對于臨床研究的重要性[60]。電子源數據技術的應用能夠提高數據質量和降低成本，為臨床研究提供更多的可能性[61]?；诖?，筆者研究團隊又分析了建立基于臨床研究項目的電子源數據存儲 庫（electronic source data repository，ESDR）的研究流程以及審核查驗要點，以保證數據的可追溯性和準確性。ESDR能夠記錄臨床研究的數據管理過程操作，提供完備的審查軌跡，以便有效地進行審核和驗證工作[60]。最后，閻小妍等[62]提出藥品追溯碼的應用可以增強藥物管理的透明性。

5 展望

我國臨床研究正處于數字化轉型的起步階段，充滿著無限發展的可能性。隨著科技不斷進步和創新，可以預見未來將出現更多創新性解決方案，以提高臨床研究的效率和質量。在這個數字化轉型過程中，筆者認為以下幾個領域值得相關研究人員關注。

（1）人工智能的廣泛應用。大型語言模型和人工智能在數字臨床研究中的應用前景廣闊且充滿希望。大型語言模型有潛力改善非結構化電子醫療記錄的處理，提高臨床服務以及對臨床文檔的理解和分類[63]。人工智能則可以加速數據分析、患者招募、臨床試驗設計等方面的工作，從而減少時間和資源的浪費。

（2）大數據的重要性。隨著越來越多可用性的RWD 出現，大數據分析將成為臨床研究的核心，其有助于更好地理解疾病、實現個體化治療，并發現新的治療方法。

（3）遠程監測與移動醫療。隨著智能手機和便攜醫療設備的廣泛普及，遠程監測和移動醫療將在未來臨床研究中將扮演關鍵角色。這也將大大促進遠程智能臨床試驗（decentralized &digitalized clinical trials，DCT）[64]的興起，使研究人員能夠更有效地監測患者的健康狀況，進而獲取更精確的數據。

（4）合作與跨學科研究。數字化轉型將促進跨學科研究和國際合作，使研究人員能夠更輕松地分享數據和合作，從而促進知識的共享與創新。

（5）倫理和隱私挑戰。隨著數字化轉型的深入，倫理和隱私問題將更加復雜，未來需要更多的法規和倫理框架來保護研究參與者的權益。

總之，我國臨床研究數字化轉型將為醫療領域帶來更多創新和機遇。通過不斷探索新技術和新方法，將有望改善疾病的診斷和治療，提高患者的生活質量，同時也能夠加速臨床研究的進展。然而，在這個過程中需要密切關注倫理和隱私問題，以確保數字化轉型的實施是安全和可持續的。相信未來，我國臨床研究將繼續處在數字領域探索的前沿，并持續為全球醫療領域的進步貢獻力量。