骨髓間充質干細胞旁分泌KGF對LPS誘導小鼠肺上皮細胞損傷的修復作用

王以諾 蔡施霞 李連弟 呂坤聚

［摘要］ 目的

探討急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）時骨髓間充質干細胞（BMSC）旁分泌角質細胞生長因子（KGF）對脂多糖（LPS）損傷的肺泡上皮的修復作用，以及肺泡上皮細胞的晚期糖基化終末產物受體（RAGE）在BMSC旁分泌KGF修復LPS誘導的肺泡上皮損傷中的作用。

方法 建立LPS誘導的小鼠肺上皮細胞（MLE12）損傷模型以及體外BMSC與MLE12間接共培養模型。實驗對象分為control、LPS、MSC-control、MSC-LPS、KGF及anti-RAGE組，培養1、7 d后，應用蛋白質印跡方法測定MLE12細胞中RAGE及閉鎖小帶蛋白-1（ZO-1）的含量，應用酶聯免疫吸附試驗方法測定細胞條件培養液中KGF及RAGE的含量。

結果 BMSC能增加LPS損傷肺上皮的ZO-1蛋白表達（F=172.40、146.80，P<0.01；t=14.91～67.40，P<0.05）。BMSC修復LPS損傷的肺上皮時條件培養液中KGF表達增加（F=45.51、2 359.00，P<0.01；t=14.87～73.25，P<0.05）；MLE12細胞的RAGE表達增加，差異有統計學意義（F=49.90～275.60，P<0.01；t=11.02～57.84，P<0.05）。

結論 BMSC對LPS誘導的MLE12細胞損傷有修復作用，BMSC修復LPS誘導的MLE12細胞損傷可能有旁分泌KGF的參與并通過調節RAGE表達實現。

［關鍵詞］ 間質干細胞；呼吸窘迫綜合征；成纖維細胞生長因子10；高級糖化終產物受體；脂多糖類

［中圖分類號］ R329.24;R563.8

［文獻標志碼］ A

［文章編號］ 2096-5532（2023）06-0796-06

doi：10.11712/jms.2096-5532.2023.59.196

［網絡出版］ https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20240104.1607.007;2024-01-05 20：01：33

REPAIR EFFECT OF KERATINOCYTE GROWTH FACTOR SECRETED BY BONE MARROW MESENCHYMAL STEM CELLS THROUGH A PARACRINE MECHANISM ON LIPOPOLYSACCHARIDE-INDUCED MOUSE LUNG EPITHELIAL CELL DAMAGE

WANG Yinuo， CAI Shixia， LI Liandi， L Kunju

（Department of Respiratory Medicine， 971 Hospital of the Peoples Liberation Army of China， Qingdao 2660071， China）

; ［ABSTRACT］ObjectiveTo investigate the repair effect of keratinocyte growth factor （KGF） secreted by bone marrow mesenchymal stem cells （BMSC） through a paracrine mechanism on lipopolysaccharide （LPS）-induced alveolar epithelial damage in acute respiratory distress syndrome （ARDS）， as well as the role of receptor for advanced glycation end products （RAGE） from alveolar epithelial cells on the repair of LPS-induced alveolar epithelial damage by KGF secreted by BMSC.

MethodsMouse lung epithelial MLE12 cells were used to establish a model of LPS-induced damage， and an indirect co-culture model was established for BMSC and MLE12 in vitro. The subjects were divided into control group， LPS group， MSC-control group， MSC-LPS group， KGF group， and anti-RAGE group. After 1 and 7 days of culture， Western blot was used to measure the content of RAGE and zonula occluden-1 （ZO-1） in MLE12 cells， and ELISA was used to measure the content of KGF and RAGE in the conditioned medium of cells.

Results BMSC could increase the protein expression of ZO-1 in lung epithelium damaged by LPS （F=172.40，146.80，P<0.01; t=14.91-67.40，P<0.05）. During the repair of lung epithelium damaged by LPS with BMSC， there were increases in the content of KGF in conditioned medium （F=45.51，2 359.00，P<0.01; t=14.87-73.25，P<0.05） and the expression of RAGE in MLE12 cells （F=49.90-275.60，P<0.01;t=11.02-57.84，P<0.05）.

ConclusionBMSC can repair the damage of MLE12 cells induced by LPS， and KGF secreted by BMSC through a paracrine mechanism plays an important role in such repair and may help to achieve the repair effect by regulating the expression of RAGE.

［KEY WORDS］mesenchymal stem cells; respiratory distress syndrome; fibroblast growth factor 10; receptor for advanced glycation end products; lipopolysaccharides

急性肺損傷（ALI）/急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是指肺泡上皮及肺毛細血管內皮彌漫性水腫損傷的危急重癥［1-2］。ALI/ARDS預后較差［3］，膿毒癥是導致ALI/ARDS的常見原因，革蘭陰性桿菌中脂多糖（LPS）是導致感染的主要成分［4］。肺泡上皮細胞是ALI發生的靶細胞［5］，上皮細胞可以內吞LPS從而激活炎癥［6］。因此，研究LPS誘導的肺部上皮細胞損傷的再生修復是ALI/ARDS早期治療的新思路［7］。骨髓間充質干細胞（BMSC）可能通過多種機制促進肺損傷修復［8-10］。BMSC表達血清淀粉樣蛋白A1（SAA1）可以改善LPS誘導的肺損傷，分泌角質細胞生長因子（KGF）［11-12］，降低內毒素、炎癥因子水平［13-14］。晚期糖基化終末產物受體（RAGE）具有多種配體，應用阻斷細胞表面RAGE的抗RAGE單抗或可溶性RAGE均有修復ALI/ARDS肺損傷的作用［15-16］。但目前BMSC旁分泌KGF對RAGE的調節，以及對ALI/ARDS肺上皮細胞的保護作用尚未明確，本文對此進行了實驗研究，以期為ALI/ARDS治療提供新思路?，F將結果報告如下。

1 材料與方法

1.1 實驗材料

1.1.1 實驗細胞 小鼠肺上皮細胞MLE12和小鼠骨髓間充質干細胞（mBMSC）均購自美國模式培養物集存庫（ATCC）。本研究經青島大學醫學院實驗倫理委員會批準。

1.1.2 主要試劑 DMEM培養液、胎牛血清、DMEM/F12 1∶1培養液、雙抗（鏈霉素及青霉素溶液）和胰蛋白酶購自美國GIBCO BRL公司；LPS購自美國Sigma-Aldrich公司；小鼠角質細胞生長因子-7（KGF7）酶聯免疫試劑盒、小鼠默克可酶聯免疫試劑盒購自中國Elabscience公司；抗小鼠RAGE多克隆抗體購自美國R&D Systems公司；小鼠KGF購自以色列ProSpec公司；RAGE抗體、閉鎖小帶蛋白-1（ZO-1）抗體購自英國Abcam公司。MSC培養液是含體積分數0.10胎牛血清和體積分數0.01雙抗的DMEM/F12 1∶1培養液；MLE12培養液是含體積分數0.02胎牛血清和體積分數0.01雙抗的DMEM/F12 1∶1培養液。

1.2 實驗方法

1.2.1 LPS誘導MLE12細胞損傷模型構建 應用胰蛋白酶消化MLE12細胞，調整細胞密度為1×107/L，然后向培養液中加入100 μg/L的LPS構建MLE12細胞損傷模型［17］，觀察MLE12細胞的形態、生長情況及存活率。

1.2.2 mBMSC與MLE12細胞體外間接共培養實驗模型構建 分別將mBMSC細胞、MLE12細胞消化，并用不含血清的DMEM培養液重懸，調整兩種細胞密度均為1×107/L。將1.5 mL的mBMSC細胞懸液，接種在六孔板每孔底部的載玻片上，將六孔板放入37 ℃的CO2培養箱中孵育待細胞貼壁。然后在六孔板每孔中放入直徑24 mm、孔徑0.4 μm的Transwell小室，將1 mL MLE12細胞懸液接種在Transwell小室中與mBMSC細胞共培養。將六孔板放入37 ℃的CO2培養箱中孵育待細胞貼壁，然后加入LPS（100 μg/L）或等量的生理鹽水干預1 d或7 d。觀察細胞的形態、生長情況及存活率。

1.2.3 實驗分組 實驗共分6組。control組：MLE12細胞單獨培養，加入等量生理鹽水；LPS組：MLE12細胞加入LPS（100 μg/L）孵育；MSC-control組：MLE12細胞與MSC間接共培養，加入等量生理鹽水；MSC-LPS組：MLE12細胞與MSC間接共培養，加入LPS（100 μg/L）孵育；KGF組：MLE12細胞加入LPS（100 μg/L）孵育，同時加入KGF（10 μg/L）；anti-RAGE組：MLE12細胞與MSC共培養，加入LPS（100 μg/L）孵育，同時加入抗RAGE抗體（10 mg/L）。

1.2.4 酶聯免疫吸附試驗（ELISA）和蛋白質印跡（Western blot）法檢測蛋白表達水平 各組細胞接種在六孔板中，培養1、7 d后收集不同時間點的培養液，使用酶標儀（Bio-Rad，美國），采用ELISA法測定各組細胞條件培養液中KGF及RAGE蛋白含量；收集各組以及小室下層的MLE12細胞，采用Western blot法測定MLE12細胞表面的RAGE（一抗1/1 000，acbam，批號ab216329）及ZO-1（一抗1/1 000，acbam，批號ab276131）蛋白含量，二抗均為山羊抗兔IgG（1/2 000，acbam，ab6721）。

1.3 統計分析

采用SPSS 17.0統計學軟件進行統計分析。計量資料以±s表示，多組均數的比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用Bonferroni法，每組內7 d與1 d結果比較采用配對t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結? 果

2.1 BMSC對LPS損傷上皮細胞ZO-1蛋白表達的影響

單因素方差分析結果顯示，1 d時6組 ZO-1的

表達差異有統計學意義（F=172.40，P<0.001），兩

兩比較結果顯示，除control組與MSC-control組、

MSC-LPS組比較差異無統計學意義（P>0.05）外，其余兩兩比較差異均有統計學意義（P<0.05）。7 d時6組 ZO-1的表達比較差異有統計學意義（F=146.80，P<0.001），兩兩比較結果顯示，除control組與LPS組、MSC-control組與MSC-LPS組比較差異無統計學意義（P>0.05）外，其余兩兩比較差異均有統計學意義（P<0.05）。除anti-RAGE組下降外（t=9.34，P<0.05），7 d時其余各組ZO-1表達均較1 d時升高（ t=14.91～67.40，P<0.05）。見圖1。

2.2 BMSC修復LPS損傷的肺上皮時條件培養液中KGF的表達

單因素方差分析結果顯示，1 d時6組的KGF表達差異有統計學意義（F=45.51，P<0.001），兩兩比較結果顯示，除MSC-LPS組與control組、LPS組比較以及control組與LPS組比較差異無統計學意義（P>0.05）外，其余兩兩比較差異均有顯著性（P<0.05）。7 d時，6組的KGF表達差異有統計學意義（F=2 359.00，P<0.001），任意兩組間差異均有統計學意義（P<0.05）。除control組外，7 d時其余各組KGF水平與1 d時比較差異均有統計學意義（t=14.87～73.25，P<0.05），control組、MSC-LPS組7 d時的KGF水平較1 d時下降。見圖2。

2.3 BMSC對LPS損傷MLE12細胞RAGE表達的影響

單因素方差分析，1 d時6組的RAGE表達差異有統計學意義（F=49.90，P<0.001），兩兩比較結果顯示，除MSC-control組與KGF組比較差異無顯著性（P>0.05）外，其余各組間比較差異均有顯著性（P<0.05）。7 d時6組的RAGE表達比較差異有顯著性（F=275.60，P<0.001），任意兩組間的差異均有顯著性（P<0.05）。除anti-RAGE組外，其余各組7 d時RAGE水平均較1 d時升高（t=17.20～57.84，P<0.05）。見圖3。

2.4 BMSC對LPS損傷MLE12細胞條件培養液中RAGE表達的影響

單因素方差分析顯示，1 d時6組的RAGE表達差異有統計學意義（F=233.00，P<0.001），兩兩比較結果顯示，除control組與MSC-control組、MSC-LPS組與anti-RAGE組比較差異無統計學意義（P>0.05）外，其余各組間比較差異均有統計學意義（P<0.05）。7 d時6組RAGE表達水平差異有統計學意義（F=228.20，P<0.001），兩兩比較結果顯示，除control組與MSC-LPS組、control組與KGF組、MSC-LPS組與KGF組比較差異無統計學意義（P>0.05）外，其余各組間比較差異均有統計學意義（P<0.05）。除LPS組外，其余各組7 d時RAGE水平與1 d時比較差異均有統計學意義（t=11.02～27.08，P<0.05），MSC-LPS組7 d時的RAGE水平較1 d時升高，其余各組RAGE水平均下降。見圖4。

3 討? 論

ALI/ARDS通過多種機制導致炎癥反應失調，且肺泡上皮及肺毛細血管內皮彌漫性損傷，在重癥監護危急重癥病人中的發病率為10%，病死率為40%［18］。HUANG等［19］報道，輕度和重度ARDS病人的患病率為9.7%和47.4%。該病目前尚無有效治療藥物，創新ARDS的治療方案迫在眉睫。維持肺泡上皮細胞的數量和功能，促進受損肺泡上皮細胞的有效修復是ARDS治療的關鍵。其中，ALI/ARDS的毛細血管通透性改變主要是由于緊密連接的破壞，細胞緊密連接組成包括Claudin蛋白家族以及ZO-1。

WONG等［20］應用MSC治療肺損傷模型動物，發現MSC可定向遷移至肺上皮損傷部位，轉化為肺上皮細胞，參與損傷氣道的修復。肺上皮屏障破壞與緊密連接關鍵蛋白的表達降低有關，其中ZO-1是構成細胞緊密連接的重要組成部分，ZO-1蛋白水平降低提示細胞通透性增加，緊密連接受損。本研究結果顯示，MSC可以改善LPS誘導的損傷，提高ZO-1水平，在1 d時KGF、anti-RAGE對LPS損傷的肺上皮細胞有修復作用；7 d時，MSC對LPS誘導的MLE12細胞損傷有修復作用，可修復受損細

胞ZO-1為主的緊密連接的細胞結構，在上皮細胞

損傷后期MSC修復作用減弱，甚至有加重細胞損傷的風險，可能與修復相關的細胞因子分泌量不足、MSC惡性轉化有關，MSC細胞與MLE12細胞之間的相互作用仍需要進一步探討。KGF對LPS損傷的MLE12細胞具有更強的修復作用，anti-RAGE組ZO-1僅在1 d時具有顯著表達差異，隨著時間推移ZO-1表達平緩，推測抑制RAGE表達可能不是調節ZO-1的關鍵環節。

GALIACY等［21］證實，KGF通過多種機制參與細胞移植和損傷保護，對肺上皮修復有重要作用。GOOLAER等［22］研究發現，KGF可上調肺上皮細胞中鈉通道的基因表達，從而增強Na+-K+-ATP酶活性，改善肺泡液體轉運能力，改變受損肺泡上皮屏障的通透性從而修復受損細胞。本研究結果提示：MSC旁分泌KGF可能需要時間累積，可能與細胞種板密度、細胞之間的相互作用相關；anti-RAGE有利于分泌KGF從而發揮對肺上皮細胞的保護作用，而LPS刺激損傷肺上皮細胞的同時，隨著時間增加可能也會影響MSC的旁分泌作用，從而降低KGF的分泌，對于MSC對KGF的調控存在正負調控，而其中anti-RAGE可促進KGF表達，可能參與肺保護作用；KGF可能參與LPS誘導的MLE12細胞損傷。SHAO等［23］發現，經KGF-2預處理后，油酸誘導的ALI大鼠中Claudin-5、ZO-1和血管內皮鈣黏蛋白的表達增加，認為KGF-2可通過維持肺微血管內皮屏障來減輕油酸誘導的ALI［24］，其作用機制與下調Wnt/β-catenin信號通路中Wnt5a、β-catenin和抗原呈遞細胞表達有關［23］。但也有研究結果表明，KGF對肺泡上皮細胞屏障功能的保護作用是由于增加頂端周圍的F-actin環，通過調節肌動蛋白骨架增強肺泡屏障功能，而在實驗中沒有觀察到Claudin和ZO-1水平的顯著改變。

RAGE是具有多種配體的受體，與不同配體結合，激活的細胞內信號轉導途徑也不同［15］。RAGE的膜結合形式是炎癥、代謝功能障礙和血管損傷的關鍵媒介［25］。有研究表明，阻斷RAGE可以改善ALI的炎癥反應［26］。抑制RAGE通過直接抑制肺泡上皮細胞的自噬凋亡來緩解LPS誘導的肺損傷［27］。但同時，循環的可溶性形式的RAGE已被證明是一種誘餌受體，是RAGE的天然拮抗劑，可能對阻塞性氣道疾病的發展具有保護作用［26］。ZHANG等［28］發現，重組小鼠可溶性RAGE表達增加，使RAGE信號傳遞受到抑制，減少炎癥因子釋放，從而降低肺通透性并減輕細胞凋亡水平，最終改善LPS誘導的小鼠ALI。本研究發現，LPS誘導MLE12細胞炎癥后會導致RAGE表達減少，MSC具有更強的分泌RAGE的能力，KGF也會促進RAGE分泌，anti-RAGE需要7 d后才可以達到抑制RAGE表達的效果；LPS損傷肺上皮細胞會導致培養液中RAGE含量降低，MSC可以增高RAGE含量，可以逆轉LPS誘導的炎癥反應，其機制可能與旁分泌KGF有關。在心肌梗死大鼠模型中發現，MSC可以分泌可溶性晚期糖基化終末產物，可以減少心肌梗死面積以及改善心肌纖維化，MSC具有修復LPS誘導損傷的MLE12細胞的功能，是治療心肌梗死的潛在療法［29］。

綜上所述，BMSC通過旁分泌產生KGF，能早期減輕ALI/ARDS時肺泡上皮細胞的進一步炎癥損傷，促進上皮細胞增殖，減少上皮間質轉分化，從而維持ALI/ARDS時肺泡上皮細胞的數量和功能，促進肺泡上皮的修復，上皮細胞的RAGE可能是該調節作用的關鍵分子。BMSC治療ALI/ARDS的機制還有待進一步的研究來探討。

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（本文編輯 周曉彬）