CAS顱內出血危險因素分析及風險預測模型構建

張銘宇 滕文慧 張賢軍 倪杰 韓龍龍 王乃東

［摘要］ 目的

探討頸動脈支架置入（CAS）術后顱內出血（ICH）的危險因素，基于危險因素構建列線圖預測模型并驗證，為頸動脈狹窄病人提供個體化治療方案。

方法 選擇2017年6月—2022年6月于青島大學附屬醫院接受頸動脈支架成形術治療的568例頸內動脈狹窄病人，根據術后是否發生ICH分為ICH組（20例）和非ICH組（548例），對術前、術中及術后相關資料進行Logistic回歸分析，并基于獨立危險因素建立列線圖預測模型，使用Bootstrap方法進行內部驗證。

結果 女性（OR=3.395，P＜0.05）、缺血性腦卒中史（OR=4.038，P＜0.05）、高血壓史（OR=4.740，P＜0.05）和2級側支代償（OR=6.218，P＜0.05）是CAS術后發生ICH的獨立危險因素?；谏鲜?個危險因素構建列線圖模型，受試者工作特征曲線分析顯示，該模型預測CAS術后ICH的曲線下面積為0.819（95%CI=0.726～0.912）；采用Bootstrap法重復抽樣1 000次，一致性指數為0.819；H-L擬合優度檢驗和校準曲線顯示實際概率與預測概率具有良好的一致性。

結論 女性、高血壓史、缺血性腦卒中史和2級側支代償因素，可能會增加頸動脈狹窄病人CAS術后發生ICH的風險?；谏鲜鑫ｋU因素構建的列線圖模型預測CAS術后ICH具有較高的校準度及區分度，有助于臨床醫生早期識別ICH高危病人。

［關鍵詞］ 頸動脈狹窄；支架；血管成形術；顱內出血；危險因素；列線圖

［中圖分類號］ R543.4

［文獻標志碼］ A

［文章編號］ 2096-5532（2023）06-0835-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2023.59.178

［網絡出版］ https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20231220.2243.002;2023-12-22 10：38：11

ANALYSIS OF RISK FACTORS FOR INTRACRANIAL HEMORRHAGE AFTER CAROTID ARTERY STENTING AND RISK PREDICTION MODEL CONSTRUCTION

ZHANG Mingyu， TENG Wenhui， ZHANG Xianjun， NI Jie， HAN Longlong， WANG Naidong

（Department of Neuro Intervention， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266003， China）

; ［ABSTRACT］ObjectiveTo investigate the risk factors for intracranial hemorrhage （ICH） after carotid artery stenting （CAS）， and construct and validate a nomogram prediction model based on the risk factors， and to provide individualized treatment strategies for patients with carotid artery stenosis.

MethodsWe included 568 patients who underwent CAS for internal carotid artery stenosis at The Affiliated Hospital of Qingdao University from June 2017 to June 2022. They were divided into ICH group （20 cases） and non-ICH group （548 cases） according to whether ICH occurred after surgery. Logistic regression analysis was performed on preoperative， intraoperative， and postoperative data to determine independent risk factors for a nomogram prediction model. The Bootstrap method was used for internal validation.

ResultsFemale （OR=3.395，P<0.05）， a history of ischemic stroke （OR=4.038，P<0.05）， a history of hypertension （OR=4.740，P<0.05）， and second-level collateral compensation （OR=6.218，P<0.05） were independent risk factors for ICH after CAS. A nomogram prediction model was constructed based on the above four risk factors. The area under the receiver operating characteristic curve for the model predicting ICH after CAS was 0.819 （95%CI=0.726-0.912）. Using the Bootstrap method to perform resampling 1 000 times， the index of concordance was 0.819. The Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit test and calibration curve analysis showed good consistency between actual and predicted probabilities.

ConclusionFemale， hypertension， past ischemic stroke， and second-level collateral compensation may increase the risk of ICH after CAS in patients with carotid artery stenosis. The nomogram model based on these risk factors has high calibration and discrimination in predicting ICH after CAS treatment， which can facilitate early identification of patients at high risk for ICH.

［KEY WORDS］carotid stenosis; stents; angioplasty; intracranial hemorrhages; risk factors; nomograms

腦血管疾病為我國常見病，其中70%以上為缺血性腦卒中，主要原因是供血腦動脈狹窄，以頸動脈最多見［1］。隨著介入醫學的迅速發展，頸動脈支架置入（CAS）術在臨床上已普遍應用于頸內動脈狹窄后的血運重建。缺血性腦卒中及出血性腦卒中均為血管介入治療后的并發癥。CAS術中栓子預防裝置的使用相對降低了術后缺血性卒中發生風險，術后顱內出血（ICH）成為了相對難以預防和預測的并發癥［2］。既往研究結果顯示，ICH的發生可能與狹窄解除后局部腦組織過度灌注所致高灌注綜合征（CHS）相關，并伴有高致死致殘率［3］。本研究回顧性收集因頸動脈狹窄行CAS治療病人的臨床資料，分析CAS術后ICH發生的危險因素，并構建其風險預測列線圖模型，以期指導篩選出術后ICH高危病人，為病人治療方案的制定提供依據?，F將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2017年12月—2022年12月于青島大學附屬醫院因頸動脈狹窄行CAS治療的病人568例。納入標準：①本次因有或無癥狀性頸內動脈狹窄入院；②數字減影血管造影檢查明確頸動脈有動脈粥樣硬化性狹窄，而且根據北美癥狀性頸動脈內膜切除術試驗協作組（NASCET）標準［4］評估狹窄率≥50%；③病史及一般臨床資料完整，且均能從醫院病歷系統獲得。排除標準：①頸內動脈存在串聯病變者；②頸內動脈完全閉塞者；③術前顱腦影像學檢查提示出血者；④存在顱內腫瘤、動脈瘤和動脈畸形者；⑤同時行后循環血管內支架治療者。

1.2 資料收集及有關判斷標準

收集入選病人術前、術中及術后資料，包括年齡、性別、體質量質數（BMI）、吸煙史、缺血性腦卒中史、糖尿病史、心房顫動（房顫）史、缺血性心臟病史、高血壓史、血小板、纖維蛋白原、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、肌酐、尿酸、入院癥狀、術前是否強化抗血小板治療、狹窄率、治療側別、側支循環代償情況、是否合并對側頸動脈重度狹窄以及是否發生ICH。ICH包含腦內、硬膜下、硬膜外和蛛網膜下隙出血，判斷標準為計算機斷層掃描顯示的點狀或融合性高密度影，與大腦半球實質內或蛛網膜下隙內的血液一致。側支循環代償分級標準：1級通過Wills環代償，2級通過眼動脈及軟腦膜動脈代償，3級通過新生血管代償［5］。

1.3 手術方法及圍手術期處理

由神經介入科醫生在手術前對所有病人癥狀及體征進行評估，充分完善輔助檢查和手術前準備。手術指征：血管狹窄程度≥50%且有相應臨床癥狀；血管狹窄程度≥70%，有或無相應臨床癥狀。病人入院后均接受雙抗治療（拜阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d）5 d以上，并配合他汀類等藥物治療。部分病人在緊急干預情況下術前給予氯吡格雷300 mg/d聯合阿司匹林100 mg/d強化抗血小板治療。所有CAS手術均由至少兩名神經介入科醫生采用標準技術進行。所有病人在術中用球囊對狹窄處進行預擴張，部分病人在支架置入后給予球囊后擴張。手術成功標準為支架置入后頸內動脈管腔狹窄率＜30%。術后行持續心電監護治療，血壓異常者，給予烏拉地爾靜脈泵入降壓或多巴胺靜脈泵入升壓，動態監測血壓并調整泵速，使收縮壓維持在13.30～18.62 kPa。

1.4 統計學方法

使用SPSS 26.0和R（version 4.1.2）軟件進行統計學分析。正態分布的連續變量以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態分布的連續變量則以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。分類變量以頻數和百分數表示，組間比較采用χ2檢驗。對單因素分析中P＜0.05的指標進行多因素Logistic回歸分析，明確CAS術后發生ICH的獨立危險因素。通過R軟件的rms包及nomogramFormula包構建CAS術后ICH發生風險的列線圖預測模型。累計所有危險因素得分所對應的概率即為該模型預測CAS術后ICH的發生風險，得分越高表明病人發生ICH的風險越高。通過Bootstrap重復采樣1 000次對模型進行內部驗證，并計算一致性指數（C-index）來確定模型的判別力。C-index≤0.5表示模型無預測作用，＞0.7通常表示模型較好，＞0.8表示模型預測能力較強，C-index為1表示完美預測［6］。繪制校準曲線評估預測結果與實際結果的一致性，繪制受試者工作特征（ROC）曲線并用曲線下面積（AUC）來評估該列線圖模型預測ICH發生風險的能力。

2 結? 果

2.1 CAS術后ICH危險因素的單因素分析

本文568例行CAS治療病人，20例（3.52%）術后發生ICH，其中13例（2.29%）有頭痛、嘔吐及神經系統功能缺損表現。ICH平均在CAS術后48 h出現（4 h～8 d）。單因素分析顯示，ICH組和非ICH組間比較，性別（χ2=7.688，P＜0.05）、高血壓史（χ2=6.049，P＜0.05）、缺血性腦卒中史（χ2=6.080，P＜0.05）和側支循環（χ2=13.172，P＜0.05）差異具有統計學意義，其余變量差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 CAS術后ICH危險因素的多因素分析

多因素Logistic回歸分析顯示，女性（OR=3.395，P＜0.05）、缺血性腦卒中史（OR=4.038，P＜0.05）、高血壓史（OR=4.740，P＜0.05）和2級側支代償（OR=6.218，P＜0.05）為CAS術后發生ICH的獨立危險因素。見表2。

2.3 列線圖模型構建及驗證

基于上述獨立危險因素構建CAS術后ICH風險預測的列線圖模型（圖1）。ROC曲線分析結果顯示，該模型預測CAS術后ICH的AUC為0.819（95%CI=0.726～0.912），內部驗證的靈敏度和特異度分別為0.717和0.800；采用Bootstrap法內部驗證結果顯示，C-index為0.819；H-L擬合優度檢驗結果顯示，模型擬合良好（P＞0.05）；校準曲線分析結果顯示，該列線圖模型預測ICH發生風險的校準曲線接近于理想曲線（圖2）。

3 討? 論

頸動脈狹窄引起的腦卒中約占總數的20%～30%，頸動脈慢性狹窄導致腦組織缺血低氧往往伴隨著神經系統功能損傷，同時存在血栓形成及出血可能。病人臨床癥狀常表現為認知功能障礙、言語

功能障礙以及肢體偏癱［7-8］。針對頸動脈狹窄的血管內治療，CAS的治療效果不亞于頸動脈內膜切除術，可有效改善狹窄并恢復腦血流量，但也存在著腦組織缺血再灌注損傷及高灌注性腦出血（HICH）的風險［9］。本文病人ICH的發生率為3.52%，癥狀性腦出血的發生率為2.29%，與KANG等［10］的研究結果基本一致。

對于血管介入治療后ICH的發生，目前普遍認為與CHS相關。CAS后CHS的發生率為1.1%，多見于前循環［11］。嚴重慢性頸動脈狹窄導致長期

低灌注，腦血管代償性擴張，血管收縮減少，腦組織缺血產生大量活性氧和炎性因子損傷血管內皮細

胞，導致腦血管自主調節功能受損，頸動脈支架成形術后狹窄解除，腦血管血流量及流速急劇增加，血-腦脊液屏障被破壞，引起神經元水腫、腦灌注壓升高，導致腦血管破裂發生HICH。CHS典型的臨床表現是同側額顳部或眶周搏動性頭痛，其他常見癥狀包括嘔吐、癲癇發作和局灶性神經功能缺損［12］。

目前國內外對CAS治療后發生CHS及ICH的危險因素研究較多，但具體結論及機制仍有爭議，有待進一步研究。本文研究結果顯示，女性、高血壓史、缺血性腦卒中史、2級側支代償為CAS術后發生ICH的獨立危險因素。女性CAS術后發生ICH的風險高于男性，可能與頸動脈在不同性別中存在解剖學及病理生理學差異有關。另一個可能原因是，接受CAS治療的女性通常具有諸多危險因素，如年齡較大、肥胖、高脂血癥、高血壓及缺血性心臟?。?3］。2011年CREST研究表明，頸內動脈狹窄血管內治療術后女性圍手術期卒中、死亡的發生率明顯高于男性［14］，本研究結論與之一致。本研究結果表明，術前有高血壓史者ICH發生風險更高。發生ICH病人中14例在出血前數小時出現收縮壓異常升高，血壓波動于18.62～26.60 kPa，且均有長期高血壓史。分析其出血原因可能為：術前長期高血壓導致血管內皮功能障礙和微血管病變，血-腦脊液屏障受到破壞；支架置入后近側血管直徑恢復，血流量和血流速度增加，導致ICH的發生［15-16］。本研究結果還顯示，有缺血性腦卒中史的病人ICH發生風險更高，與HUHTAKANGAS等［17］的研究結果相一致。其原因可能為：腦組織缺血梗死后液化使該區域血管失去支撐，或腦血管自身受到損傷易發生出血，CAS術后狹窄解除、灌注壓升高增加了梗死區出血風險；同時不排除有缺血性腦卒中史病人長期服用抗血小板藥物增加了出血風險。關于側支循環代償對ICH的影響存在爭議，部分學者研究認為側支循環不良是頸動脈血運重建后CHS和ICH的危險因素［12］。本研究結果表明，2級側支代償為ICH發生的獨立危險因素，與LEE等［18］的研究結論一

致。分析其原因可能為：側支循環雖然能增加缺血區域再灌注、改善血流量、減小梗死范圍，但也增加了側支吻合血管灌注壓，促進了出血轉化，增加了不良結局的發生［19-20］。

綜上所述，女性、高血壓史、缺血性腦卒中史和2級側支代償因素，可能會增加頸動脈狹窄病人CAS術后發生ICH的風險?；谏鲜鑫ｋU因素構建的列線圖模型預測CAS術后ICH發生具有較高的區分度及校準度，有助于臨床醫生早期識別ICH高危病人，早期進行預防及治療，從而降低并發癥的發生。

［參考文獻］

［1］LIN Y H， LIU H M. Update on cerebral hyperperfusion syndrome［J］. Journal of Neurointerventional Surgery， 2020，12（8）：788-793.

［2］ZHOU Y M， ZHENG C B， CHEN L， et al. Fatal intracranial hemorrhage after carotid artery stenting： three case reports and a literature review［J］. The Journal of International Medical Research， 2020，48（8）：300060520937576.

［3］XU S C， WU P， SHI H Z， et al. Hyperperfusion syndrome after stenting for intracranial artery stenosis［J］. Cell Bioche-

mistry and Biophysics， 2015，71（3）：1537-1542.

［4］North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators， BARNETT H J M， TAYLOR D W， et al. Beneficial effect of carotid endarterectomy in symptomatic patients with high-grade carotid stenosis［J］. The New England Journal of Medicine， 1991，325（7）：445-453.

［5］黃家星，林文華，劉麗萍，等. 缺血性卒中側支循環評估與干預中國專家共識［J］. 中國卒中雜志， 2013，8（4）：285-293.

［6］PULVIRENTI A， JAVED A A， LANDONI L， et al. Multi-institutional development and external validation of a nomogram to predict recurrence after curative resection of pancreatic neuroendocrine tumors［J］. Annals of Surgery， 2021，274（6）：1051-1057.

［7］ARHUIDESE I J， OTTINGER M E， SHUKLA A J， et al. Hemodynamic events during carotid stenting are associated with significant periprocedural stroke and adverse events［J］. Journal of Vascular Surgery， 2020，71（6）：1941-1953.e1.

［8］DIANA F， FRAUENFELDER G， BOTTO A， et al. Cerebral hyperperfusion syndrome after intracranial stenting： case report and systematic review［J］. Interventional Neuroradiology： Journal of Peritherapeutic Neuroradiology， Surgical Procedures and Related Neurosciences， 2021，27（6）：843-849.

［9］HAN J F， LIU J L， LIU W， et al. Hemodynamic changes between different anatomically designed stents after carotid stenting： a prospective multicenter study［J］. Journal of Neurology， 2020，267（11）：3392-3399.

［10］KANG H S， HAN M H， KWON O K， et al. Intracranial hemorrhage after carotid angioplasty： a pooled analysis［J］. Journal of Endovascular Therapy： an Official Journal of the International Society of Endovascular Specialists， 2007，14（1）：77-85.

［11］GALYFOS G， SIANOU A， FILIS K. Cerebral hyperperfusion syndrome and intracranial hemorrhage after carotid endarterectomy or carotid stenting： a meta-analysis［J］. Journal of the Neurological Sciences， 2017，381：74-82.

［12］VAN MOOK W N， RENNENBERG R J， SCHURINK G W， et al. Cerebral hyperperfusion syndrome［J］. The Lancet Neurology， 2005，4（12）：877-888.

［13］KUY S， SEABROOK G R， ROSSI P J， et al. Management of carotid stenosis in women［J］. JAMA Surgery， 2013，148（8）：788-790.

［14］HOWARD V J， LUTSEP H L， MACKEY A， et al. Influence of sex on outcomes of stenting versus endarterectomy： a subgroup analysis of the Carotid Revascularization Endarterectomy versus Stenting Trial （CREST）［J］. The Lancet Neurology， 2011，10（6）：530-537.

［15］FAROOQ M U， GOSHGARIAN C， MIN J Y， et al. Pathophysiology and management of reperfusion injury and hyperperfusion syndrome after carotid endarterectomy and carotid artery stenting［J］. Experimental & Translational Stroke Me-

dicine， 2016，8（1）：7.

［16］YAN Z G， NIU G C， ZHANG B H， et al. Early cerebral hemodynamic changes following unilateral carotid artery stenting in patients with different degrees of carotid stenosis［J］. Quantitative Imaging in Medicine and Surgery， 2023，13（3）：1655-1663.

［17］HUHTAKANGAS J， LPPNEN P， TETRI S， et al. Predictors for recurrent primary intracerebral hemorrhage： a retrospective population-based study［J］. Stroke， 2013，44（3）：585-590.

［18］LEE K J， KWAK H S， CHUNG G H， et al. Leptomeningeal collateral vessels are a major risk factor for intracranial hemorrhage after carotid stenting in patients with carotid atherosclerotic plaque［J］. Journal of Neurointerventional Surgery， 2016，8（5）：512-516.

［19］LIEBESKIND D S. Collateral circulation［J］. Stroke， 2003，34（9）：2279-2284.

［20］MCVERRY F， LIEBESKIND D S， MUIR K W. Systematic review of methods for assessing leptomeningeal collateral flow［J］. AJNR American Journal of Neuroradiology， 2012，33（3）：576-582.

（本文編輯 馬偉平）