乳癌新輔助化療DCE-MRI預測病理完全緩解的應用價值

張琦 林青 王海波 崔春曉 邊甜甜 蘇曉慧

［摘要］ 目的

探討動態增強磁共振成像（DCE-MRI）預測乳癌新輔助化療（NAC）后病理完全緩解（pCR）的價值。

方法 回顧性選取2020年1月—2022年10月于我院接受NAC的乳癌病人108例，病人于NAC前和第2～3周期后各進行1次乳腺MR增強檢查。根據術后Miller-Payne病理反應分級，將病人分為pCR組（36例）和non-pCR組（72例），比較兩組臨床病理資料及影像學特征。采用多因素Logistic回歸分析篩選預測pCR的獨立影響因素，并構建預測模型。采用受試者工作特征曲線的曲線下面積（AUC）評估模型預測pCR的效能。

結果 pCR組與non-pCR組比較，雌激素受體、孕激素受體、人表皮生長因子受體2（HER2）、組織學分級、腫瘤強化方式、腫瘤退縮方式、腫瘤最大徑變化率（△D%）差異均有顯著意義（χ2=-3.12～29.79，t=6.09，P<0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示，△D%（OR=1.046，95%CI=1.019～1.075，P<0.001）和HER2表達狀態（OR=0.171，95%CI=0.038～0.758，P=0.020）是pCR的獨立預測因素。其中△D%預測pCR的AUC最高（0.813），其次為HER2表達狀態（0.660），二者聯合診斷的AUC為0.854，靈敏度為80.6%，特異度為80.6%。

結論 乳癌NAC早期階段DCE-MRI病灶△D%和HER2表達是預測NAC后pCR的重要指標，可以為臨床治療方案制定提供重要依據。

［關鍵詞］ 乳腺腫瘤；化學療法，輔助；磁共振成像；預測；病理完全緩解

［中圖分類號］ R737.9;R445.2

［文獻標志碼］ A

［文章編號］ 2096-5532（2023）06-0840-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2023.59.175

［網絡出版］ https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20231218.1556.004;2023-12-19 15：02：09

APPLICATION OF DYNAMIC CONTRAST-ENHANCED MAGNETIC RESONANCE IMAGING IN PREDICTION OF PATHOLOGICAL COMPLETE RESPONSE OF BREAST CANCER TREATED BY NEOADJUVANT CHEMOTHERAPY

ZHANG Qi， LIN Qing， WANG Haibo， CUI Chunxiao， BIAN Tiantian， SU Xiaohui

（Department of Radiology， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266003， China）

; ［ABSTRACT］ObjectiveTo evaluate the application of dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging （DCE-MRI） in prediction of pathological complete response （pCR） in breast cancer patients treated with neoadjuvant chemotherapy （NAC）.

MethodsA retrospective analysis was performed in 108 breast cancer patients who received NAC in our hospital from January 2020 to October 2022. DCE-MRI examination was performed before and after 2-3 cycles of NAC. The patients were divided into pCR group （36 patients） and non-pCR group （72 patients） according to the postoperative Miller-Payne pathological response gra-

ding. The clinicopathological data and imaging characteristics were compared between the two groups. Multivariate logistic regression was used to screen for independent influencing factors for predicting pCR and a prediction model was constructed. The area under receiver operating characteristic curve （AUC） was used to assess the efficacy of the model in pCR prediction.

ResultsStatistically significant differences were found between the pCR and non-pCR groups in estrogen receptor， progesterone receptor， human epidermal growth factor receptor 2 （HER2）， histological grading， tumor intensification mode， tumor regression mode， and maximum tumor diameter change （△D%） （χ2=-3.12 to 29.79，t=6.09，P<0.05）. The multivariate logistic regression analysis showed that △D% （OR=1.046，95%CI=1.019-1.075，P<0.001） and HER2 expression （OR=0.171，95%CI=0.038-0.758，P=0.020） were independent predictors of pCR. The AUC was higher for △D% （0.813） than for HER2 expression （0.660）， and their combination had the highest AUC value of 0.854， with a sensitivity of 80.6% and a specificity of 80.6%.

ConclusionThe △D% and HER2 expression in DCE-MRI are important parameters in pCR prediction at the early stage of NAC for breast cancer， which can provide an important basis for clinical treatment planning.

［KEY WORDS］breast neoplasms; chemotherapy， adjuvant; magnetic resonance imaging; forecasting; pathologic complete response

乳癌手術前新輔助化療（NAC）是局部晚期乳癌的規范療法，目的是在手術前減少腫瘤負荷，降低腫瘤的臨床分期，提高保乳率及病人的生存獲益［1］；并有助于判斷腫瘤細胞對化療藥物的敏感程度，繼而指導術后輔助化療，準確評估治療效果［2］。美國放射學會推薦監測腫瘤化療后變化的最佳方法是磁共振成像（MRI）［3］。既往研究證實，MRI早期應答是病理完全緩解（pCR）的敏感預測指標，根據MRI測量結果調整方案可以使早期治療無反應病人在后續治療中獲益［4］。目前的新輔助治療臨床試驗研究中，建議將pCR作為觀察的主要終點［5］。本研究旨在探討動態增強磁共振成像（DCE-MRI）預測乳癌NAC后pCR的價值，以期為臨床早期評估乳癌病人的治療預后提供技術支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2020年1月—2022年10月于我院就診并符合以下標準的病人。納入標準：①化療前經粗針穿刺活檢確診為浸潤性乳癌；②NAC開始前1周內（首次檢查）及第2～3周期（總周期≥4）化療2周后（第2次檢查）行常規3.0 T乳腺MRI檢查；③NAC結束后1周內行手術治療，術后病理分級采用Miller-Payne（MP）系統。排除標準：①圖像質量不合格；②臨床病理資料不齊全；③既往曾患乳腺惡性腫瘤或進行過其他治療。最終108例女性病人被納入研究，年齡25～67歲，平均年齡（48±9）歲。癌灶共計143個，其中多灶性乳癌病人選取最大病灶進行分析，病變僅表現為非腫塊樣強化者病灶數計為1，病變為混合樣強化且彼此分界不清者病灶數計為1，多發腫塊病變且彼此分界清晰則分開計數。

1.2 檢查方法

所有乳腺磁共振檢查均采用SIEMENS 3.0 T超導核磁共振掃描儀，應用8通道乳腺專用相控陣線圈。病人取俯臥位，雙側乳腺自然懸垂于線圈孔內，掃描范圍為腋窩至乳腺下緣。乳腺的動態增強掃描采用T1WI Vibrant（乳腺評估容積成像）技術（TR/TE 28/20 ms，層厚2 mm，無間距，矩陣480×350，激勵次數1）。使用高壓注射器自手背靜脈注入對比劑釓噴酸葡甲銨鹽，注射劑量為0.2 mmol/kg，注射流量為2.5 mL/s，注射前采集蒙片，注射后連續采集5個時相增強掃描圖像，每個時相掃描時間90 s。在第一期軸位增強圖像的基礎上重建冠狀位及矢狀位圖像。

1.3 臨床病理資料收集

收集研究對象的臨床病理資料，包括年齡、臨床分期、體質量指數（BMI）、組織學分級、雌激素受體（ER）表達、孕激素受體（PR）表達、人表皮生長因子受體2（HER2）表達、細胞核增殖指數（Ki-67）、淋巴結是否受累以及NAC后是否達到pCR。以20%作為Ki-67高低表達的界值［6-7］，≥20%定義為Ki-67高表達，<20%定義為Ki-67低表達。采用免疫組化（IHC）結合原位雜交法（FISH）檢測HER2狀態：IHC 3+或IHC 2+且FISH 陽性為高表達；IHC 1+或2+且FISH陰性為低表達；IHC 0為陰性［8］。術后采用MP分級系統評價NAC的療效，共分為5個等級，其中G1～4歸為non-pCR，G5歸為pCR（具體定義為原腫瘤瘤床已無浸潤癌細胞，允許存在導管原位癌）。

1.4 圖像分析

影像資料的收集采用雙盲法，由兩名經驗豐富的乳腺影像診斷醫師閱片，對NAC治療前及治療第2～3周期后MRI靶病灶強化方式、退縮方式、背景實質強化及腫瘤最大徑進行記錄并最終達成一致意見。病變的影像特征描述參照第5版乳腺影像報告及數據系統標準。分別于DCE-MRI第一期增強圖像的軸位及重建的冠狀位、矢狀位圖像上測量腫瘤的最大直徑，取最大值作為腫瘤的最大徑。

1.5 統計學方法

使用SPSS 25.0及MedCalc 20.0軟件進行統計學分析。首先采用Kolmogorov-Smirnov檢驗分析計量資料的正態性，符合正態分布的計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗；不符合正態分布的計量資料則以M（Q1，Q3）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。分類資料以例數表示，組間比較采用χ2檢驗。應用Kruskal-Wallis H檢驗及Mann-Whitney U檢驗分析HER2狀態、腫瘤退縮方式及病理分級與治療反應病理MP分級的關系。以pCR為分組標準構建Logistic回歸預測模型。采用受試者工作特征（ROC）曲線的曲線下面積（AUC）評估各參數預測pCR的效能。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結? 果

2.1 兩組病人臨床病理及NAC后影像學特征比較

本研究108例乳癌病人經術后病理評估，歸入pCR組36例（33.71%），歸入non-pCR組72例（66.29%）。兩組病人ER表達、PR表達、HER2表達、組織學分級及腫瘤強化方式差異均有統計學意義（χ2=-3.12～9.01，P<0.05）；NAC 2～3周期后兩組腫瘤退縮方式差異有統計學意義（χ2=29.79，P<0.001），NAC前pCR組腫瘤△D%大于non-pCR組（t=6.09，P<0.001）。見表1。

2.2 多因素Logistic回歸分析

將單因素分析中有統計學意義的指標納入到多因素Logistic回歸分析中（pCR=1，non-pCR=0），結果顯示，HER2表達狀態及腫瘤△D%是乳癌病人NAC后達到pCR的獨立預測因素。HER2高表達病人NAC有效率高于低表達者；腫瘤NAC早期△D%越大，越容易達到pCR。見表2。

2.3 pCR預測模型效能評價

各參數單獨及聯合預測pCR的ROC分析顯示，腫瘤△D%與HER2單獨預測pCR的AUC分別為0.813（95%CI=0.727～0.882）、0.660（95%CI=0.563～0.749），靈敏度為83.3%、77.8%，特異度為69.4%、56.9%；二者聯合診斷的AUC為0.854（95%CI=0.773～0.914），靈敏度為80.6%，特異度為80.6%。應用DeLong檢驗比較HER2、△D%單獨及聯合診斷的效能，結果顯示，△D%的診斷效能優于HER2（Z=2.118，P=0.034），二者聯合診斷的效能優于HER2（Z=3.613，P<0.001），與△D%比較則差異無統計學意義（Z=1.477，P=0.140）。見圖1。

2.4 NAC前IHC結果與術后病理MP分級關系

NAC前組織學分級以及腫瘤退縮方式與術后MP分級無關（P>0.05）；穿刺標本HER2表達與MP分級有關（Z=10.179，P=0.006），兩兩比較結果顯示，HER2陰性與低表達、高表達比較差異無統計學意義（Z=3.477、-16.131，P=0.705、0.058），低表達與高表達比較差異有顯著性（Z=-19.609，P=0.003）。見表3。

3 討? 論

乳癌NAC在乳癌的治療中具有極其重要的地位，NAC指針對未發現遠處轉移的腫瘤，在局部治療前展開全身性、系統性細胞毒性藥物治療，與輔助化療相比，NAC有利于遠處微轉移灶的早期治療，降低乳癌分期，減小手術范圍，增加保乳手術概率。2015年發表在《柳葉刀》上的一項薈萃分析顯示，在NAC后獲得pCR的病人，其無事件生存率和總生存率都有所提高［9］，說明pCR與長期生存有顯著相關性。因此，早期預測乳癌病人NAC后可否達到pCR，對臨床判斷治療效果、制定或更改合理的治療方案以及評估預后均起到至關重要的作用。

相較于觸診、超聲及乳腺X線攝影檢查，乳腺MRI對多中心病灶有更高的檢出率［10］，并且其準確性不會因為乳腺組織致密而降低［11］，在過去10年中DCE-MRI已經被越來越多地用于評估和早期預測NAC的療效［12-13］。2022年中國臨床腫瘤學會乳癌診療指南建議每2個NAC周期用乳腺MR對腫瘤進行評估［14］。根據我院乳癌NAC病人做乳腺MR評估的實際周期時段，本研究選擇本文研究對象都完成的第2～3個周期作為MR評估時段。

本研究對pCR組和non-pCR組臨床病理及影像資料比較結果顯示，pCR組病人的腫瘤△D%顯著高于non-pCR組，表明NAC早期病灶△D%是預測pCR的重要因素，這與MARTINCICH等［15］的結論一致。BALLESIO等［16］研究認為，NAC后腫瘤向心性退縮方式與pCR存在顯著相關性。本文研究結果也顯示，腫瘤呈向心性退縮較非向心性退縮有較高的pCR率。本研究中NAC后總pCR率為33.71%，與既往有關文獻報道相近（33.0%、37.5%）［17-18］。本研究單因素分析結果顯示，pCR組和non-pCR組腫瘤的組織學分級、激素受體狀態、HER2表達狀態、強化方式、腫瘤退縮方式及△D%差異均有統計學意義，這與以往多數研究結果基本吻合［9，18-21］。有研究認為，BPE可以作為療效的預測因子，NAC后BPE顯著降低的病人更容易達到pCR［22-23］。這與本研究的結果不符。推測原因可能為，本研究納入的絕經病人占多數，而絕經后女性BPE顯著下降［24］，所以在NAC的影像動態觀察中BPE變化不明顯。

本研究多因素Logistic回歸分析結果顯示，腫瘤△D%和HER2表達狀態是pCR的獨立預測因素，且具有良好的預測效能（AUC=0.813、0.660），二者組合構建的綜合預測模型的AUC值有所提高（AUC=0.854）。因此可以認為，穿刺前HER2表達狀態及NAC腫瘤△D%二者結合具有良好的預測pCR的價值。

本研究結果顯示，NAC前穿刺標本HER2表達與治療反應病理分級相關，而組織學分級與治療反應病理分級未見相關性。這一結果與既往有關研究結果相似［25-26］，說明NAC前穿刺標本HER2狀態在預測治療反應病理分級方面有重要價值。

本研究不足之處：第一，本研究為單中心研究，樣本量有限，尚需進一步擴大研究樣本量并進行多中心驗證；第二，本研究為回顧性研究，數據可能存在偏倚，但可以作為未來前瞻性研究的基礎鋪墊。

綜上，在乳癌NAC早期階段可根據DCE-MRI腫瘤△D%和HER2表達狀態預測術后pCR，為臨床醫生評估療效及預測預后提供有價值的信息。

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（本文編輯 馬偉平）