基于多模態MRI原發性中樞神經系統淋巴瘤老年患者的診斷、療效監測和預后評估

姚振威

復旦大學附屬華山醫院放射科,上海 200040

原發性中樞神經系統淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma, PCNSL)在2021年版世界衛生組織(world health organization, WHO)造血和淋巴組織腫瘤分類標準中定義為：病變局限于中樞神經系統(central nervous system, CNS),包括腦實質、軟腦(脊)膜、脊髓和眼部,無全身其他部位累及的淋巴瘤[1-4]。95%PCNSL的病理學類型為彌漫大B-細胞性淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)[5-7],是一種罕見的結外非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma, NHL),僅占原發中樞神經系統腫瘤的2%～4%,占成人NHL的1%不到[8-10]。

大于60歲的老年患者因為體能狀態和免疫力下降,常伴有器官功能不全、合并高血壓、糖尿病等基礎性疾病以及對放化療耐受性差,放化療后出現神經毒性、認知功能障礙比例更高等原因,出現復發/難治性(relapsed/refractory, R/R)PCNSL概率更高,病程更短,進展更快,預后更差[11-17]。部分老年患者無法接受大劑量強效的誘導化療,只能選擇低強度化療或支持治療,與腫瘤和平相處、帶瘤生存的狀態反而會更有利于延長老年患者壽命和保證生活質量,而從追求達到完全緩解(complete remission, CR)的化療方案到以提高生活質量為目的的放化療、免疫、分子靶向等綜合治療,促使新的針對老年患者療效評估標準的指南誕生。

目前, MRI是PCNSL診斷和療效評價的最重要影像學技術,本文重點闡述多模態MRI檢查應用于免疫功能健全的老年初發PCNSL患者的臨床實踐中,在明確診斷、療效監測及預后評估方面的重要作用,以及指導個體化、精準治療、改善預后的臨床應用價值。

1 老年PCNSL患者的治療方案和臨床預后預測指標

對于老年PCNSL患者而言,疾病復發、進展是常見的,盡管初始治療取得成效,但幾乎90%的患者出現疾病進展(progress disease, PD),預后很差,自然病程僅為數月,目前規范化治療后5年生存率僅為20%[11, 17]。和其他顱內原發性腫瘤不同的是, PCNSL不適宜根治性外科切除,因為單純性手術切除并不能延長總生存(overall survival, OS)時間。手術目的也僅限于解除占位效應,緩解顱高壓癥狀及立體定向穿刺活檢明確病理[6]。PCNSL腫瘤組織對放射線敏感,在疾病初期對全腦放療(whole brain radiotherapy, WBRT)有很高的反應率,然而,復發率很高,中位OS時間僅為12～18個月, 5年生存率僅有5%,且WBRT被認為是PCNSL患者,尤其是60歲以上老年患者遲發性神經毒性的獨立危險因素[11, 16]。它可以導致認知功能障礙、癡呆、大小便失禁、步態障礙、定向力障礙、卡氏功能狀態評分(Karnofsky Performance Status, KPS)下降20～50,加快腦小血管病(cerebral small vessel disease, CSVD)進展?；诖? WBRT不再作為初發PCNSL常規治療方案。

目前國內外公認的老年PCNSL患者一線治療方案是以大劑量甲氨蝶呤(high-dose methotrexate, HD-MTX)為基礎的聯合化療。該方案對于部分PCNSL患者療效較好,能夠有效改善預后、降低復發率、延長無進展生存(progression-free survival, PFS)和OS時間,總反應率(overall response rate, ORR)可達到60%～70%,中位PFS可達到10～15個月,中位OS可達到30～40個月[11-13]。但是,部分患者對治療無應答,只能更換包括免疫調節劑、靶向制劑在內的二線化療方案,或者WBRT,這些療效和預后差的患者多為R/R PCNSL,在老年患者中比例要高于中青年患者[14-15]。而自體造血干細胞移植(autologous stem cell transplantation, ASCT)僅適用于60歲以下年輕患者,此外,能充分通過BBB的化療藥物有限,二線化療方案藥物更是捉襟見肘,加之長期放化療后會產生神經毒性為主的不良反應,破壞身體免疫力,致使R/R PCNSL病程短,進展快,預后差,致殘致死率高,遠期療效不理想,絕大多數老年患者最終死于腫瘤復發或進展[7]。

目前,評估PCNSL預后大多為臨床指標,如年齡、 KPS、深部累及與否、腦脊液(cerebrospinal fluid, CSF)累及與否、血清乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase, LDH)水平、 CSF蛋白質水平、細胞核增殖指數(Ki-67/MIB-1 labeling index, LI)、病理學免疫組化酶標BCL-6和MUM-1表達與否、單核苷酸多態性等[6-8, 18],但預測標準尚不統一,且這些指標的獲得多數是有創性檢查和操作。國際上公認的PCNSL三大預后模型和評分系統：國際結外淋巴瘤研究組(International Extranodal Lymphoma Study Group, IELSG)、諾丁漢/巴塞羅那(Nottingham/Barcelona, NB)評分系統、斯隆-凱特林癌癥紀念中心(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, MSKCC)評分系統認為年齡和KPS是影響預后獨立因素,且同樣適用于老年患者[11-12, 17]。但是,關于PCNSL預后評估的臨床指標其預測準確性仍有爭議,且由于PCNSL存在較明顯的異質性,在臨床實踐中,大多數預后差的老年患者在病程初期仍不能被有效篩選出來, R/R PCNSL成為治療的難點和瓶頸,而現有預后模型和評分系統尚不夠完善,指導臨床早期風險分層、個體化精準治療的價值有限,如何基于影像組學(radiomics)和基因組學(genomics),科學、精準地篩選出預測老年PCNSL患者預后的生物學標記物,進一步構建預后模型,探索老年PCNSL患者的治療新策略,已成為國內外臨床醫生聚焦研究的熱點和攻堅難點。

2 老年PCNSL患者多模態MRI影像表現、療效監測及預后評估

2.1常規MRI在PCNSL診斷、療效監測及預后評估中的應用迄今為止,憑借安全、無創、無輻射和高軟組織分辨率的優點,常規MRI平掃和增強掃描仍然是對老年PCNSL進行診斷、療效監測的主要影像學技術手段。PCNSL的MRI表現具有相對特異性,可有助于診斷與鑒別診斷： (1)局灶性單發/多發顱內實質性腫塊常沿深部白質通道分布; (2)PCNSL含豐富的網狀纖維,腫瘤細胞多,間質和含水量少,因此, DWI彌散受限明顯高信號, ADC值下降; (3)注射釓噴酸葡甲胺鹽(gadolinium-diethylenetriaminepentaacetic acid, Gd-DTPA)增強掃描后,病灶多呈明顯均勻團塊狀強化,出血、壞死囊變少見,可出現具有特征性診斷意義的“缺口征”、“臍凹征”、“尖角征”、“握拳征”、“蝶翼征”,可作為和其他類型的腦腫瘤如膠質瘤、腦膜瘤和轉移瘤等的鑒別診斷依據。同時,異型淋巴細胞可沿腦脊液播散, MRI表現為彌漫性室管膜、軟腦(脊)膜強化。

然而,傳統MRI影像學方法對老年患者PCNSL療效評估及預后預測具有如下局限性： (1)只能簡單粗略地從形態學上評估治療前后腫瘤體積大小變化; (2)灰階圖像中強化程度的變化依靠影像診斷醫師個人主觀經驗判斷,無量化標準,誤差大; (3)能提取的圖像參數和特征有限,提供感興趣區(region of interest, ROI)腫瘤微環境代謝、血流動力學、功能學變化信息極其有限, PCNSL是一種相對乏血供腫瘤,淋巴瘤以血管周圍間隙為中心向外浸潤生長,侵入鄰近腦實質和血管腔內,從而破壞BBB致對比劑外漏形成, PCNSL的T1WI增強掃描病灶強化只反映BBB的破壞程度和血管通透性變化,不能反映腫瘤新生血管的程度,因此,無法鑒別殘余有活性腫瘤組織和放化療后纖維化腫塊/瘢痕組織,對腫瘤良惡性的判斷有很大局限性,很難在疾病早期進行較準確的療效和預后評價[20]; (4)目前針對PCNSL經治療后達到第一次緩解后的常規MRI隨訪安排、時間間隔方案國內外尚無統一標準和專家共識,常規MRI隨訪篩選出復發患者的價值仍存在爭議。

2.2多模態MRI在PCNSL診斷、療效監測及預后評估中的應用多模態磁共振成像(multi-modal magnetic resonance imaging, multi-modal MRI)是非常重要的獲取病變部位多種微觀信息的影像學方法,對腦腫瘤的早期診療、風險分層、療效監測及預后評估產生巨大影響,為精準醫學(precision medicine)和個體化醫學(personalized medicine)提供技術手段,代表了醫學影像學未來發展的方向[21]。彌散加權成像(diffusion-weighted imaging, DWI)是目前唯一能夠無創性檢測活體組織內水分子彌散運動情況的技術,腫瘤細胞體積、形態、取向、密度、細胞膜的滲透性和組織液的粘滯性是決定腫瘤水分子彌散的主要因素[17, 22]。MRI灌注加權成像(perfusion-weighted imaging, PWI)技術反映組織微血管分布和血流灌注情況,提供微循環血流動力學信息,具有時間分辨率(小于2 s即可包括全腦)和空間分辨率高,無放射性優點[21],具有良好的臨床應用前景。

2.2.1 彌散加權成像(DWI) MRI DWI序列是利用人體內水分子的自由彌散運動特性進行成像。DWI使MRI對人體的研究深入到細胞、分子水平的微觀世界,反映人體組織的微觀幾何結構以及細胞內外水分子的轉運等變化[22]。

體素內不相干運動(intra-voxel incoherent motion, IVIM)多b值DWI技術可以從彌散、灌注、異質性等多個方面定性、定量反映病變特點,且該技術雙指數模型(biexponential model, BEM)和拉伸指數模型(stretched-exponential model, SEM)擬合的快慢彌散多參數可以非侵入性地精準評估腫瘤組織的微觀結構和微循環灌注情況,并已在腦膠質瘤的鑒別診斷及預測預后領域獲得較廣泛關注[23-24]。在腦淋巴瘤和膠質瘤的鑒別診斷研究中, 吳昊等[17]和Chen等[25]分析了30例PCNSL和21例腦膠質瘤患者DWI ADC偽彩圖數值,其研究表明, PCNSL和腦膠質瘤ADC值分別明顯低于及高于對側正常腦白質,診斷截斷值分別為0.774×10-3mm2/s和1.094×10-3mm2/s。未經皮質類固醇激素治療的PCNSL病灶很少發生囊變和壞死,因此, PCNSL的ADC值一般低于膠質瘤,雖然目前仍沒有公認的ADC閾值來區分二者,但ADC值較低的病灶傾向于PCNSL的診斷。

DWI技術具有非侵入性、無輻射、成像速度快、無需造影劑特點,所以非常適用于需要反復多次進行MRI檢查的老年PCNSL患者療效監測與預后評估[17]。然而,迄今為止, DWI應用于PCNSL療效監測及預后評估相關報道非常少見。Kaulen等[26]對23例大于60歲免疫功能缺陷的PCNSL患者臨床和影像學不良預后因素研究中觀察到, MRI圖像上顯示腫瘤外周增強和DWI的ADC圖中心和邊緣的異質性相關,二者均是老年PCNSL更短的OS的預后標記物。然而,該研究病例數較少,僅使用了的DWI MEM擬合的一個簡單參數ADC評估預后,且未對免疫功能健全的PCNSL患者進行研究。Huang等[27]運用DWI序列b值=0和1 000 s/mm2對PCNSL甲氨蝶呤化療后反應評估,報道化療1個周期后腫瘤區ADCmin值變化百分比分別為：CR組55.68%、 PR組37.52%、 PD組-3.78%, 3組之間有顯著統計學差異,早期化療后ADCmin值可用于預測及監測PCNSL化療反應。 吳昊等[17]和Zhang等[28]研究指出,對以HD-MTX為基礎化療方案的PCNSL患者而言,化療前ADC5%≥500×10-6mm2/s和ADCmean≥800×10-6mm2/s預示著較長的PFS和較好的治療反應,且ADC5%是獨立預后因素。然而,前人的研究大多運用單指數DWI成像,存在模型簡單、參數過少、樣本量小、老年PCNSL患者研究少見和隨訪時間短的問題,無法提供準確、高可信度的預后評估結果。

2.2.2 灌注加權成像(PWI) MRI PWI技術反映組織微血管分布、血流灌注情況,提供微循環血流動力學信息,具有時間、空間和軟組織分辨率高等優點[21]。PCNSL腫瘤滋養微血管的生長模式、通透性、微循環血流量、血流速度和治療前后微循環灌注變化,一直是國內外學者研究的熱門方向, PWI技術的出現為其提供了可視化、精準定量化的研究方法。

MRI PWI技術包括： (1)非對比劑增強灌注成像：①IVIM-DWI; ②動脈自旋標記(arterial spin labeling, ASL)灌注成像：該技術采用動脈血中水質子作為內源性示蹤劑,不需要注射對比劑,安全無創,臨床應用潛力大。(2)對比劑首過磁共振灌注成像：該技術采用順磁性造影劑Gd-DTPA作為外源性示蹤劑,通過靜脈團注后快速掃描成像,包括動態對比增強(dynamic contrast enhanced, DCE)和動態磁敏感對比增強(dynamic susceptibility weighted contrast enhanced, DSC)成像技術。

三維動脈自旋標記灌注成像(three-dimensional arterial spin labeling, 3D-ASL)使用動脈血中可以自由彌散與通過BBB的水質子作為內源性示蹤劑,不需要注射外源性MRI造影劑,且具有安全無創、無輻射,可重復性強和磁敏感偽影少的優點,這些優點使ASL非常適用于兒童、腎功能不全和需要反復隨訪患者的灌注研究,因此,臨床應用潛力大,前景廣闊[21, 29]。ASL-PWI在腦膠質瘤診斷、鑒別診斷及術前分級已有比較廣泛而成熟的應用。You等[30]使用ASL技術對21例PCNSL和93例GBM患者進行術前鑒別診斷,研究表明, PCNSL的標準化nCBFintratumoral值為(0.89±0.59), GBM的標準化nCBFGBM值為(2.68±1.89), GBM較PCNSL明顯高灌注表現。3D-ASL灌注成像對腫瘤高低灌注區域的定位及計算數值比DSC-PWI更準確可靠[31]。

ASL成像技術在腦膠質瘤的療效和預后評估方面有少量研究報道。Pang等[32]研究報道3D-ASL提取的CBF值和膠質瘤的表皮生長因子(endothelial growth factor, VEGF)表達明顯正相關,且高CBF值是較短OS的獨立預后因素。然而,迄今為止,未見有關于使用ASL成像技術對PCNSL療效監測及預后預測的研究報道,其可行性、準確性、穩定性和對DSC-PWI成像技術的可替代性有待探索明確。前人研究證明[21]：PCNSL腫瘤血供不豐富,新生血管數量相對少,故多呈相對低灌注腫塊。Xi等[33]應用ASL和DCE-PWI鑒別PCNSL、高級別膠質瘤和腦轉移瘤,研究證實,和高級別膠質瘤和腦轉移瘤患者相比, PCNSL患者腫瘤實質區域相對腦血流量(relative cerebral blood flow, rCBF)值更低,平均Ktrans和Ve值更高。DCE-PWI時間信號強度曲線(time-intensity curve, TIC)上PCNSL表現為特征性的延遲強化,和HGG、轉移瘤的“速升型”、“快升型”的強化曲線不同,可用于鑒別診斷?；赑CNSL延遲強化特點,在臨床實踐中推薦注入造影劑后延遲1～2 min掃描,以充分顯示病灶,減少漏診、誤診率,有利于更客觀準確地評價治療前后療效、指導治療方案的制定。

MRI PWI成像技術手段多樣,參數豐富,可進一步挖掘的圖像信息量大,而且可以定量分析,但是前人應用該技術多是進行腦腫瘤的分級、鑒別診斷,而對PCNSL療效監測及預后評估所做的相關工作非常有限,存在樣本量小、隨訪時間短(大多數隨訪到中位PFS,能夠隨訪到中位OS的研究非常少)的問題。Hatzoglou等[34]分析了18位免疫功能健全的PCNSL患者(其中16例為60歲以上老年患者)治療前DCE PWI圖像,觀察到更低的Vpmean和Ktransmean值即腫瘤微血管相對低通透性預示著更短的中位PFS,分別為低Vpmean組16.3個月,高Vpmean組30.5個月;低Ktransmean組17.2個月,高Ktransmean組35.7個月。Luo等[35]分析DSC-PWI對35例免疫功能健全、接受HD-MTX為基礎化療方案的PCNSL患者(其中18例為60歲以上老年患者)的療效和預后預測價值,研究表明,更高的rCBV95%、 rCBV50%、 rCBF95%和rCBF50%預示更長的PFS, rCBF95%是獨立預后因素。PCNSL究竟是高還是低灌注組為預后更差的高危組,其不良預后的灌注參數影像學標記物是rCBF、 rCBV高值組還是低值組,前人的研究中存在截然相反的結果, PCNSL高灌注表現(高rCBF、 rCBV值)的病例是否會打破人們固有的關于PCNSL乏血供低灌注的認識,其原因的病理學機制和微循環血流動力學表現是什么,這些都需要大樣本前瞻性研究去進一步探索和證實。

3 總結和展望

綜上所述, PCNSL是一種罕見的起源于造血系統的顱內惡性腫瘤,對激素和放化療敏感,老年患者發病率逐年上升,治療及預后評估和膠質瘤、系統性淋巴瘤存在很大差別。盡管以HD-MTX為基礎的一線聯合化療方案已取得早期療效,一定程度上延長了老年患者PFS和OS,但是, R/R PCNSL在老年人群中比例很高, 5年OS率不到20%,遠期療效不理想。同時,老年患者因身體機能、免疫力下降且多合并基礎性疾病,目前針對老年患者的治療目標已從大劑量高強度化療單純追求早期療效評估達CR,轉向允許適當帶瘤生存、采取緩和、低強度化療與支持治療方案,以提高生活質量及延長壽命。然而,針對老年PCNSL患者,目前尚未有國際統一認可的新的療效評估標準,有待相關專家共識和指南的發表。典型的PCNSL具有相對特征性的MRI表現,對于不典型的PCNSL,可以應用多模態功能MRI輔助診斷及鑒別診斷,但最終確診還需依靠立體定向穿刺活檢病理。針對老年PCNSL的療效監測及預后評估影像學方法,目前臨床最常用的方法依然是常規MRI增強掃描,但具有很大局限性,相比較而言, MRI多模態功能成像更具優勢,目前國內外研究已初步篩選出一些彌散和灌注參數影像學預后標記物,但是,存在研究樣本量小(多<30例),觀察時間短(到達中位PFS的多,中位OS的很少),老年患者研究少見,成像模型簡單、參數較少等不足,基于影像學參數和臨床特征的預后模型尚未成功構建,對指導臨床早期風險分層、個體化精準治療價值有限,尚需進一步開展前瞻性、多中心、大樣本的深入研究。