伊立替康聯合西妥昔單抗治療老年晚期結直腸癌臨床研究

林淑君　藍佳琦　沈惠群　郭孟賢

[ 關鍵詞] 老年；晚期結直腸癌；伊立替康；西妥昔單抗；臨床療效

[ 中圖分類號] R735.34 [ 文獻標識碼] A [ 文章編號] 2095-0616（2023）08-0150-05

結直腸癌是我國高發的消化系統惡性腫瘤，起病隱匿，早期癥狀不明顯，特別是老年人，臟器敏感性較低，早期診斷率更低[1]。老年結直腸癌確診時多處于中晚期，腫瘤已出現鄰近組織或遠處轉移，部分患者因手術耐受性差無法手術，部分患者因錯失手術時機，從而選擇化療等藥物綜合治療[2]。伊立替康為常用化療藥物，可單用，也可與亞葉酸鈣、5- 氟尿嘧啶組成FOLFIRI 方案治療，但容易發生耐藥，加之老年患者對化療藥物的耐受性不佳，導致整體療效不佳[3]。靶向治療是近年來腫瘤治療的主要方向之一，目前單克隆抗體是FDA 唯一許可用于結直腸癌靶向治療的藥物[4]。西妥昔單抗為人鼠嵌合型IgG1單抗單克隆抗體，能靶向作用于表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR），抑制其表達，發揮抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用，達到抑制腫瘤的目的。國內外多項研究表明，西妥昔單抗聯合化療藥物能提升抗腫瘤療效[5-6]。另有研究表明，伊立替康聯合西妥昔單抗能提高臨床治療效果，且能降低治療費用[7]。本研究進一步分析伊立替康聯合西妥昔單抗治療老年晚期RAS 及BRAS 野生型結直腸癌的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020 年1 月至2021 年12 月福建醫科大學附屬漳州市醫院腫瘤內科收治的72 例老年晚期RAS 及BRAS 野生型結直腸癌患者按隨機數表法分為兩組。觀察組36 例，男20 例，女16 例，年齡60 ～ 85 歲，平均（71.24±7.38）歲，結腸癌21 例，直腸癌15 例；對照組36 例，男19 例，女17 例，年齡60 ～ 86 歲，平均（71.47±7.56）歲，結腸癌20 例，直腸癌16 例。兩組患者年齡、性別、腫瘤部位比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。納入標準：①均符合《結直腸癌診療指南》[8] 中診斷標準；②均經手術病理檢查確診，并基因檢測RAS 及BRAF 為野生型、MSS 型；③病理分期在Ⅲ～Ⅳ期，至少存在一個可測量病灶；④一線化療失敗，愿意接受二線或三線化療方案；⑤入組前1 個月內血常規及肝、腎功能正常，心電圖正常；⑥預期生存時間>6 個月；⑦本研究經過醫院醫學倫理委員會審批通過，患者均簽署知情同意書。排除標準：①無法耐受化療；②存在腸梗阻、消化道穿孔等嚴重并發癥；③對本研究藥物過敏；④嚴重肝腎功能障礙；⑤存在血常規、心電圖等異常；⑥預計生存時間不足6 個月。

1.2 方法

對照組單用伊立替康（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20061276，規格：5 ml ∶ 100 mg）治療，于化療周期第1、8、15 天靜脈滴注90 mg/m2，時間控制在30 ～ 90 min，每21 天為1 個化療周期。觀察組使用伊立替康聯合西妥昔單抗治療，在伊立替康治療的同時使用靜脈滴注西妥昔單抗（MerckHealthcare KGaA，注冊證號：S20171039，規格：100 mg/20 ml/ 瓶），首劑量400 mg/m2，時間>2 h，之后每周250 mg/m2，時間>1 h。兩組均化療2 個周期后進行療效評價。

1.3 療效判斷標準

根據RECIST 1.1 標準判定療效。分為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、穩定（stable disease，SD）、進展（progressivedisease，PD），即病灶最大單徑之和減少100%、減少>30%、減少≤ 30% 或增大<20%、增大≥ 20% 或出現新病灶[9]。治療有效率=（CR+PR）例數/ 總例數×100%，臨床控制率=（CR+PR+SD）例數/ 總例數×100%。

1.4 觀察指標

①統計有無惡心嘔吐、腹瀉、脫發、手足綜合征、皮疹、白細胞減少、血小板減少不良反應發生率；②測定血清腫瘤標志物，抽取外周靜脈血3 ml，離心3000 r/min，10 min 后獲得血清，采用ELISA 法測定癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、鱗狀細胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）、糖類抗原199（sugar-class antigen 199，CA199）、糖類抗原125（sugar-class antigen 125，CA125）；③測定免疫炎性因子，抽取外周靜脈血3 ml，離心后用流氏細胞儀測定T 淋巴細胞亞群中CD4+、CD8+、CD4+CD25+，并用ELISA 法測定白細胞介素-12（interleukin-12，IL-12）、腫瘤壞死因子-α（tumornecrosis factor-α，TNF-α）。

1.5 統計學方法

采用SPSS 21.0 統計學軟件處理數據，以均數± 標準差（x± s）表示計量資料，以[n（%）] 表示計數資料，分別行t 檢驗及χ 檢驗，P < 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期療效比較

觀察組治療有效率為61.11%、臨床控制率為86.11%，明顯高于對照組的22.22%、63.89%，差異有統計學意義（P < 0.05），見表1。

2.2 兩組不良反應比較

觀察組惡心嘔吐、腹瀉、脫發、手足綜合征、白細胞減少、血小板減少不良反應與對照組比較，差異無統計學意義（P > 0.05），而觀察組皮疹發生率高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05），見表2。

2.3 兩組血清腫瘤標志物水平比較

觀察組治療后血清CEA、SCC、CA199、CA125 水平均低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05），見表3。

2.4 兩組免疫炎性因子水平比較

觀察組治療后CD4+、CD4+/CD8+ 明顯高于對照組，CD4+CD25+、IL-12、TNF-α 明顯低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05），見表4。

3 討論

晚期結直腸癌已出現鄰近組織或遠處轉移，此時手術根治效果較差，臨床多選擇化療治療。目前，臨床尚無治療晚期結直腸癌的特效方法，可供選擇的化療方案也較多，僅可抑制腫瘤進展，且效果不一，存在明顯毒副作用。老年人群是晚期結直腸癌的主要患病人群，其機體組織器官功能明顯衰退，對化療的耐受性及耐藥性均較高，導致化療效果較差。伊立替康是常用化療藥物，主要通過抑制腫瘤DNA 拓撲異構酶，阻斷DNA 的合成，發揮抗腫瘤作用[10]。

病理研究顯示，結直腸癌是一種免疫源性、免疫靶向性質腫瘤，在腫瘤發展過程中EGFR 發揮了重要作用[11]。EGFR 屬于人表皮受體，在調控血管生成及增殖、細胞遷移及凋亡等方面有重要作用。EGFR 可與其配體結合，引發一系列細胞酶反應，刺激細胞信號，促進腫瘤細胞的遷徙和轉移[12]。臨床研究顯示，結直腸癌患者體內EGFR 蛋白多呈過表達，這一概率高達60% ～ 80%，而常規化療藥物對EGFR 幾乎無拮抗作用，預后較差[13]。因此，EGFR是靶向治療的主要靶點之一。

迄今為止，單克隆抗體是美國FDA 唯一允許結直腸癌靶向治療藥物。西妥昔單抗是代表性藥物之一，屬于新型靶向EGFR 單克隆抗體，能夠競爭性抑制體內EGFR 與配體結合，阻礙受體結合酶活化，從而降低蛋白酶活性，促使腫瘤細胞的凋亡，并使抗體受體復合物內在化，從血液循環中清除[14]。同時，西妥昔單抗具有化療增敏作用，與化療協同使用可增強藥物療效[15]。西妥昔單抗聯合伊立替康能協同增效，一方面從不同作用途徑增強抗腫瘤作用，另一方面增加腫瘤細胞對伊立替康敏感性[16]。

腫瘤標志物是評估腫瘤增殖活躍性的重要指標。CA199、CA125、CEA 等由腫瘤細胞釋放，在結直腸癌中呈高表達，能反映腫瘤發展情況。SCC 用于判斷是否為鱗癌，也可用于判斷腫瘤預后、復發情況。本研究結果顯示，觀察組各項腫瘤標志物水平均明顯降低。說明伊立替康聯合西妥昔單抗對晚期結直腸癌有較好的拮抗作用，能抑制腫瘤增殖、侵襲等活性，促進腫瘤細胞凋亡，縮小腫瘤。臨床研究顯示，晚期結直腸癌患者多存在免疫抑制狀況，特別是存在T 淋巴細胞亞群比例失調[17]。其中，CD4+CD25+ 是一種調節性T 淋巴細胞，發揮抑制性免疫調節作用，其表達升高提示機體免疫處于抑制和無能狀態。IL-12、TNF-α 為免疫炎性因子，能促進炎癥反應進展，加重機體免疫功能損傷。CD4+ 是重要的T 輔助細胞，能直接反映機體免疫功能，參與機體細胞免疫[18]。本研究中，觀察組CD4+、CD4+/CD8+ 明顯升高，而CD4+CD25+、IL-12、TNF-α 明顯降低。提示伊立替康聯合西妥昔單抗能改善晚期結直腸癌患者的細胞免疫，增強自身免疫系統對腫瘤細胞的清除能力。而在近期療效、不良反應方面，觀察組療效更好，且未增加不良反應，證實伊立替康聯合西妥昔單抗對晚期結直腸癌的有效性及安全性，即使老年患者使用也可耐受，不會增加不良反應。

綜上所述，伊立替康聯合西妥昔單抗治療老年晚期RAS 及BRAS 野生型結直腸癌的效果確切，可有效抑制腫瘤標志物，改善免疫功能，且未增加不良反應，值得臨床推廣使用。