復發性流產研究進展和熱點分析

陳俊潞，杜煜晗，楊 琪，杜惠蘭

（1.河北中醫學院，河北 石家莊 050200； 2.河北省中醫院，河北 石家莊 050017）

復發性流產（RSA）屬于中醫學滑胎范疇。 我國專家共識建議將連續2 次及以上的妊娠28 周前丟失胎兒的流產稱為RSA［1］。近年來，RSA 的高發病率成為妨礙我國新生兒數量增長的重要因素以及育齡婦女求醫的重要原因［2］。RSA 的致病機制復雜，目前已知與解剖結構、胚胎染色體異常、環境等因素有關，但仍有相當一部分原因不明。 目前西醫采取對因治療、期待治療、免疫治療以及輔助生殖技術等方法治療RSA。 中醫學認為RSA 的病因為沖任損傷，胎元不固，主要為虛、瘀致病，孕前治療以補虛祛瘀為主，孕后以安胎為要。 現有研究多集中在致病機制和某一種或兩種療法聯合治療RSA 方面，對研究熱點及發展趨勢的總結較少，對當前研究的可視化分析也較為匱乏，故本研究通過CiteSpace 軟件對RSA近年來的研究發展熱點進行總結歸納。

1 文獻檢索

檢索中國知網（CNKI）中2000 年1 月1 日至2022 年3 月19 日關于RSA 的中文期刊文獻，檢索詞為“復發性流產”“習慣性流產”“滑胎”等同義詞，通過對文獻的清洗，納入期刊文獻，排除法律類、文學類、家畜類等非醫學研究文獻，排除會議文獻、科研匯編等，所納入文獻均與RSA 主題關聯密切。 以Reforks格式導出并重命名為“download.txt”，使用CiteSpace軟件轉換格式，去除缺乏年份、作者等關鍵信息及軟件無法成功轉換的文獻，最終保留5489 篇。

2 研究方法

使用CiteSpace（5.8.R2）軟件，通過對文獻作者、機構以及關鍵詞的共現、聚類以及突現的相關分析，建立領域的研究圖譜，展現各個發展階段的熱點話題。 選擇時間節點為2000 年至2022 年，以4 年為時間切片，分別以作者、機構、關鍵詞作為節點類型，在分析作者及機構時不進行剪裁，對關鍵詞分析時進行剪裁，剪裁方式為尋徑、裁剪單個切片的網絡和修剪合并的網絡，其他關鍵信息設置為默認值。 通過對文獻的處理，整理出RSA 的發展脈絡軌跡及各階段的熱點。

3 研究結果

3.1 發文量分析

近年來關于RSA 的醫學研究文獻發文量總體趨勢見圖1。 從圖中可見，近年來發文量總體增長態勢平穩，大致呈逐年增多的趨勢，2012 年以后，每年的文獻發表數均在300 篇以上，且總體符合線性增長。

圖1 復發性流產相關文獻發表趨勢分析

3.2 作者及機構合作分析

將重名的作者重命名為“作者名+ 單位”，將各機構的名稱進行規范化之后使用軟件進行統計分析，如“xx 大學研究生院”“xx 醫院婦科”等修改為“xx 大學”“xx 醫院”，發文量較多的作者及機構見表1、表2，作者合作網絡見圖2，機構合作網絡見圖3。

圖2 復發性流產相關文獻作者合作網絡

圖3 復發性流產相關文獻研究機構合作網絡

表1 復發性流產相關文獻作者發文量統計

表2 復發性流產相關文獻機構發文量統計

有13 位作者累計發文量在20 篇以上，馮曉玲（黑龍江中醫藥大學第一附屬醫院）發表文章81 篇，是RSA 領域發文量最高的學者，對學科發展起到了積極的推動作用。 從作者合作網絡圖中可看出，存在5 個較大的科研團隊和多個較小的科研團隊，林其德、羅頌平團隊出現的時間最早，后為以雷磊、張建平為核心的科研團隊，近年對RSA 關注最多的團隊是馮曉玲團隊。 從筆者開始研究的年份起至2022 年3 月19 日，多位學者頻密發文，其產生的累積效應，有益于學科的進步提高。在機構中，有10 個機構的發文量在20 篇以上，超過30 篇的有6 個機構，黑龍江中醫藥大學及黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院為發文最多的機構，此外上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院、中山大學孫逸仙紀念醫院、湖南中醫藥大學、南京中醫藥大學等對RSA 的研究也較多，彼此間有合作關系的機構大多為同省醫院或大學及其附屬醫院。

3.3 關鍵詞分析

對詞義相同的關鍵詞進行整理合并，如“原因不明復發性流產”合并到“不明原因復發性流產”，通過關鍵詞詞頻分析形成關鍵詞矩陣，在關鍵詞矩陣的基礎上生成關鍵詞共現網絡圖譜，見圖4。 通過軟件的解讀，產生17 個有意義的聚類，分別對應以下三個大類別，三類互相交織，共同提升。

圖4 復發性流產相關文獻研究關鍵詞共現分析

3.3.1 妊娠結局

此類別與檢索詞“復發性流產”等相關，主要描述了RSA 的妊娠結局，即流產。 患者多經歷由先兆流產到自然流產，最終導致滑胎的不良妊娠結局，給患者自身及家庭帶來沉重的打擊。 關鍵詞“滑胎”“自然流產”等在本文研究的起始年份2000 年就已出現，主要研究內容包括對致使流產反復發生的病因學探析的總結綜述、對治療方案療效和安全性的評估、對多次流產妊娠失敗造成的焦慮抑郁心理的社會支持及干預治療等，2005 年出現“焦慮”“抑郁”等關鍵詞，逐漸重視對患者的心理干預［3-4］。

3.3.2 發病機制

此類別的聚類以發病機制為導向，中醫認為RSA的主要病因病機是脾腎等臟腑功能失常，形成正虛邪實的發病機制，西醫研究認為主要病因是免疫因素和染色體因素。

中醫學分析RSA 的病機，主要以臟腑辨證和氣血辨證為主，如腎虛、腎虛血瘀、氣血兩虛等。 名醫經驗不僅包括名醫的用藥總結，還包含了對病因病機及診療思維邏輯的分析。 腎虛在RSA 的發生中有舉足輕重的地位，通過對提及病機的文獻進一步的閱讀，多數醫家均同意腎虛是造成多次流產的原因，血瘀、血虛亦是。 且腎虛與血瘀常合并發生，腎虛血液運行不暢可成瘀，而血瘀日久又會傷腎，發為“腎虛血瘀”。 氣血兩虛導致RSA 的原因為虛則不養，不養則失。 RSA 病機多端，除此之外，焦慮、抑郁不僅是RSA 造成的結局，也是流產反復發生的原因。

由于太陽能具有清潔、無污染、可再生的特點，我國又出臺的新能源政策促使光伏產品質量與數量齊升[1].面臨的首要問題是對光伏發電組件進行檢測與維護[2].而光伏系統主要采用直流電源，可以依據輸出端電壓、電流來判斷光伏組件運行狀態.因此，監測光伏組件的輸出端電壓、電流具有重要意義.

對染色體異常致病的探尋主要涵蓋了核型異常和基因多態性兩方面［5］，染色體異常而致病不僅是女性染色體因素，男性因素也有報道［6］，且基于對染色體異常導致反復出現胚胎丟失的認識，在21 世紀初，遺傳咨詢就頗受重視［7］。 基因多態性和遺傳易感性的存在，也使RSA 更易發生，是早期不明原因RSA的重要病因之一。 近年來，對染色體的研究日趨完善，話題熱度逐漸偏轉向免疫方面。 囊胚來自父系的基因會誘導母體產生免疫應答，即同種免疫，故母體需建立適當的免疫耐受，可使胚胎健康發育至生產，反之，則會使母體攻擊胚胎造成流產［8］。 多數關鍵詞在初期時就已出現，如出現在第一時期的“主動免疫”“蛻膜”“淋巴細胞”“細胞因子”“血清”等。 第二階段2004 年左右即出現了“自然殺傷細胞（NK 細胞）”、“血管內皮生長因子（VEGF）”等相應關鍵詞并深入挖掘相應機制，在2014 年達到最高峰后保持平穩。 妊娠后，機體處于長期的高凝狀態，易栓癥即血栓前狀態的產生，使得血栓形成的風險增高，從而造成流產。 抗磷脂綜合征（APS）是目前公認的RSA最重要的危險因素［9］，導致胎兒的氧供、血供不足，從而最終產生不良妊娠結局［10］，是易栓癥中研究最多的一種疾病。

3.3.3 治療

治療總體上分為中西醫兩部分，西醫治療亦分為兩部分，一類為藥物治療，大致以抗凝藥和激素類藥物為主；一類為手術治療。

3.3.3.1 西醫治療

阿司匹林可抗血小板聚集［11］，低分子肝素可抑制凝血因子活性，二者被用于以血栓前狀態及自身免疫為病因的RSA 治療。 自身免疫是指提取男方淋巴細胞進行主動免疫治療產生封閉抗體，抑制免疫反應，提高活產率，關鍵詞包括“免疫治療”“封閉抗體”等，是從研究起始到當下的熱點內容。 RSA 免疫學診斷和治療共識指導了在抗心磷脂抗體、血小板功能異常情況下阿司匹林聯合（或）低分子肝素的用法；二者聯合療法可緩解血栓前狀態，治療此類RSA。 相關文獻研究在近年更加豐富，包括相應機制的探索［12］。

激素類藥物是治療RSA 的重要組成部分，“黃體酮”作為關鍵詞在2000 年就已經出現，早期時多使用黃體酮與人絨毛膜促性腺激素（HCG）聯合治療，之后走向兩條路，一條為聯合或對比阿司匹林、地屈孕酮等西藥；一條因中醫藥行業的興起，為與中藥聯合治療，多為壽胎丸等補腎助孕類中藥。 地屈孕酮是人工孕激素類似物［13］，首次出現在中文期刊中的時間是2010 年，從出現伊始，對其研究的方向就較多，包括聯合HCG、主動免疫、中藥等，驗證了其臨床有效，成為新穎的治療RSA 的臨床用藥。 烯丙雌醇為雌激素類藥物，可保護胎盤功能［14］，一般聯合抑制子宮平滑肌收縮的利托君協同治療RSA，在2014 年至2018 年報道最多。

宮腔鏡作為檢查和治療手段，對RSA 的病因探尋及對因治療有重要意義，子宮的解剖異常和宮腔粘連等均可以引起流產，通過宮腔鏡，可明確病因并進行相應的矯治。 作為關鍵詞，“宮腔鏡” 在第二階段，約2004 年左右出現，而“子宮畸形”“宮腔粘連”則出現在2012 年左右。 近年來，從宮腔鏡出發，研究炎癥因子和卵巢功能的文章開始出現，可能成為新的研究熱點話題。

3.3.3.2 中醫治療

孕前根據病機的不同，辨證求因以治本，腎虛者補腎，脾虛者健脾，氣血兩虛者益氣養血，血瘀者活血化瘀，通過多種治法以期讓母體達到適合的受孕狀態。 腎虛血瘀為根本病機的，治以補腎活血法，此類組方多見于補腎活血方和其他自擬方，使用此法有效率和活產率皆提高［17］。 補益脾腎氣血，用藥不局限于某些特定方劑，各醫家都有偏好用藥，如歸腎丸、滋腎育胎丸、四君子湯、四物湯、泰山磐石散以及諸多自擬方，總以補虛扶正為根本，預培其損。 此外，穴位貼敷、針灸等中醫外治法，在調整機體氣血陰陽方面也有顯著益處。

因RSA 的特殊性，在孕后應進行保胎治療，壽胎丸為張錫純所創保胎名方，可補腎安胎，被廣泛用于治療RSA。 通過前期研究驗證壽胎丸的臨床療效，之后注重從動物實驗上尋找治病機制，從小鼠的絨毛和蛻膜組織中探索其發揮作用的通道蛋白、凝血因子、免疫細胞等。 壽胎丸使用時不要拘泥于古人規定的四味藥，可聯合四物湯、胎元飲、當歸芍藥散、生化湯加減化裁，聯合西藥低分子肝素、黃體酮、地屈孕酮等，用藥靈活。

3.4 爆發詞分析

軟件共生成38 個爆發詞，大致可分為3 個階段，每個階段中都有其主要的研究方向。 對染色體的研究在很長時間內都是熱點話題，尤其是異常核型的探究，在21 世紀早期尤為火熱，如“異常核型”“核型分析”“平衡易位”等在此時均已出現，持續爆發時間在7 年左右，但近年來，熱度相對降低。 之后的大方向是RSA 免疫學的發病機制，通過對蛻膜、絨毛的滋養細胞、淋巴細胞進行檢測，從而明晰致病規律，為臨床藥物的研發、使用提供依據。 近期，在發病機制初步探索小有成就的基礎上，更加注重對藥物（如“阿司匹林”“環孢素”等）的臨床療效判定和結局指標的觀察，以期更好地指導臨床用藥。 中醫方面，從“腎虛”的基本病機著手，以補腎為根本治療大法，臨證采取補腎活血、補腎健脾等原則對藥物進行加減配伍，同樣取得了一定的療效。

4 總結

RSA 屬中醫學滑胎、數墮胎等范疇，首見于《諸病源候論》，該病具有反復發作、應期而下的特點。 通過可視化軟件分析RSA 文獻的作者、機構合作關系及研究熱點、發展脈絡，發現該領域的相關研究持續增長，中醫相關研究也穩中有增。 研究機構以中醫藥大學和大學附屬醫院為多，作者間形成了多個穩定的合作關系，較大的合作網絡以馮曉玲、林其德等5 個團隊卓著。 在機構中多以地理位置為線，同省市內的高校、醫院間合作緊密，跨地域的交流不足。 關鍵詞聚類和爆發詞分析可明晰發展的結構脈絡及各個階段的熱點前沿。 作為常見的臨床疾病，相關研究主要在發病機制，并由發病機制推導治病方法，在聚類中，機制類和治療類規模遠超其他類別。 多數重點詞頻，不論是機制研究還是臨床用藥在早期就已出現，在發展中完善，且不斷有新詞產生，為學界注入新的活力。

4.1 西醫學認識

西醫目前認為RSA 能確定的發病機制為染色體異常和免疫因素。 4%～8%的RSA 夫婦因染色體的異常核型和多態性而丟失胎兒，在胚胎中更是高達50%［18］。 一項涉及1510 人次的研究證實，夫妻染色體異常的原因主要是結構異常，占比為89%，如易位、倒位等［5］；在對絨毛的檢測中發現原因更多的是數目異常，約為90%，以常染色體三體為多見［19］。對RSA 患者的胎盤進行檢測，發現微小RNA 的差異表達可能參與RSA 的進程［20－21］。 免疫因素主要為同種免疫和自身免疫。 同種免疫因素是指母胎免疫耐受失衡，母胎界面細胞因子的水平、表達異常對RSA 的發生有重要影響。如Th1 細胞和Th2 細胞，二者相互制約，在RSA 的患者中，二者比例失衡［22］。NK 細胞識別并殺傷胚胎中來自父系的異體抗原從而造成妊娠丟失，NK 細胞的數量在患者與正常孕婦中有差異，改變NK 細胞數量可能會對此型RSA 患者有所裨益［23］。 自身免疫系統疾病會使流產風險增高，其中最常見為APS，一類為產科APS，以胎盤功能不全、子癇前期等為主的病理妊娠；另一類主要為血栓前狀態，凝血因子異常，胎盤微血管栓塞，胎兒失活［24］。 蛋白組學驗證認為導致APS 發生的差異蛋白可能與跨膜轉運、信號通路和過度激活補體系統有關［25］。

治療上，阿司匹林、低分子肝素、黃體酮、地屈孕酮等藥物已經被證實有效。 一項納入了9 篇隨機對照試驗的Meta 分析顯示，使用阿司匹林聯合低分子肝素能有效提高活產率［RR=1.22，95%CI（1.15，1.30），P＜0.00001］，降低不良反應［RR=0.31，95%CI（0.16，0.61），P=0.0005］［26］，阿司匹林是美國食品藥品監督管理局推薦的妊娠C 類藥物，無明顯不良反應，較為安全；低分子肝素作為抗凝藥，對血小板影響小且不能通過胎盤［27］，在治療RSA 患者時，二者常聯合用藥。 妊娠后孕酮持續分泌，改善子宮內膜容受性，促進胚胎植入，在流產患者中，孕酮水平低，黃體酮在保胎時可提升孕酮水平，促進胚胎發育［28］，但學界也對其安全性提出了質疑，出現過子代致畸的報道［29］，而作為人工激素類似物的地屈孕酮，在療效上與黃體酮類似，十余年來未見嚴重不良反應的報道，是較安全的激素類藥物。 環孢素之前主要應用于自身免疫病和器官移植后的排異反應治療，近年來有研究表明其可以調節Th1/Th2 平衡，從而改善妊娠結局。對應用環孢素治療RSA 的文獻進行總結，發現其可提高妊娠成功率［RR=1.24，95%CI（1.13，1.37），P＜0.001］，降低妊娠期高血壓的發病率［RR=0.22，95%CI（0.08，0.63），P=0.005］［30］。

4.2 中醫學認識

相較于西醫對實驗室檢查的重視，中醫司外揣內、四診合參確定患者的病因病機，抓住疾病的本質，整體審查，辨證論治。 RSA 病機復雜，是多臟腑損傷共同造成的結果，沖任損傷，胎元不固，甚則兩精雖能合但無法成形。 腎脾虧虛與RSA 的發生密切相關，腎為先天之本，藏精主生殖，為胎孕的關鍵，只有當腎氣旺盛時，方可成孕。 孕后胎兒的生長也依賴于母體腎氣滋養，腎中陰陽不足，胎元不固，動而不安，發為胎墮，若數墮胎，則為滑胎。 腎又與血的形成密切相關，腎中藏精，精化血，精又可生髓，髓又化血。 同時，脾為后天之本，氣血生化之源，運化水谷精微化生氣血。脾腎虧虛，母體氣血虧虛，沖任不足，胎元不能受到來自于母體的濡養，故屢孕屢墮。此外，瘀血亦是造成本病的關鍵病理因素，婦人素有瘀血積于沖任胞宮，胞脈損傷，癥瘕內阻，惡血存內，新血不生，胎元不榮，則半產漏下，難以保全。

中醫根據疾病病機，審證論治，虛則補之，實則瀉之。 因RSA 涉及到孕前、孕后兩個方面，所以治療需要分階段施治，孕前預培其損，對病機針對性治療，防重于治；孕后積極保胎，助正常生產。

瘀血為離經之血，《血證論》提出：“離經之血，雖清血鮮血，亦是瘀血?！睆垥x峰認為流產便是因血栓形成所致，流產后勢必會胞中停瘀，所以在分三步治療RSA 時，首先要將沖任胞宮中的瘀毒清除，選用生化湯，之后根據不同月經周期的生理變化用藥，調經助孕，孕后盡早安胎，予自擬補腎安胎處方［31］。 羅頌平認為補腎不能忘脾，四君子湯一方面滋后天助先天，另一方面健脾助氣血運化，沖任通盛；對于子宮腺肌病、子宮內膜異位癥等疾病，“癥瘕礙胎”，在孕前軟堅消癥，尋因論治，選用桂枝茯苓丸加味；防治不僅是在孕前，孕后的監測同樣至關重要，不能出現胎漏、胎動不安的癥狀后再安胎，不同病因患者遣方不同，虛者予壽胎丸及滋腎育胎丸等，瘀者予圣愈湯、助孕丸等［32］。 談勇提出“滋陰補陽方序貫療法”，經后期陰長陽消故滋陰，經前期陽長陰消故補陽，陰陽兼顧；并重視心-腎-胞宮軸的作用，認為藏泄在于心腎相交、肝脾調和，故要交通心腎、顧護肝脾、調和諸臟；中西醫結合給藥，采用黃體支持療法，顯效迅速；心理疏導也有輔助作用，緩解焦慮抑郁，調達氣血［33］。 章勤認為本病本虛標實，脾腎兩虛為本，易夾濕、熱、瘀，兩期分治，孕前扶正，或補腎健脾，或清熱利濕，或活血祛瘀，為受孕打好基礎，孕后祛邪安胎，以何氏清淡潤和之法補腎益氣、固沖安胎［34］。 管鳳麗等［15］從“八脈屬于腎”等理論出發，認為RSA 的發生與奇經有關，脾腎虧虛，沖任不足，帶脈不固，并據此分兩步走治療，未孕時通補奇經，孕后補腎健脾、固帶升提。

孕后保胎的諸多方藥中，使用最多的為壽胎丸以及由其加減化裁而來的滋腎育胎丸、補腎活血方等。 以CNKI 為例，固定“復發性流產”等主題詞不變，分別增加“中醫”和“壽胎丸”，發現對壽胎丸的研究占所有中醫研究的1/3。 張錫純指出“男女生育皆賴腎臟作強，腎旺自能蔭胎”，壽胎丸僅四味藥，組方精簡卻不失巧思［35］，方中桑寄生可補益肝腎，菟絲子補腎固沖，續斷、阿膠補血滋陰，四藥合用，可益腎固精、滋陰養血，諸藥合用，共奏補腎固沖安胎之效?！皼_為血海，任主胞胎”，腎氣足，沖任調，則胎氣固。隨著現代醫學的發展，對其發揮功效的機制也在逐漸完善，研究發現，桑寄生、菟絲子具有雌激素類似作用［36］，續斷可抑制子宮平滑肌收縮，阿膠可改善母胎界面免疫［37］。 網絡藥理學顯示壽胎丸發揮作用的關鍵成分為槲皮素、山奈酚等，關鍵基因為孕酮受體、白細胞介素-10 等，作用機制主要涉及缺氧誘導因子信號通路、腫瘤壞死因子信號通路等，通過多個靶點、生物學過程、信號通路的整體調節，共同達到維持正常妊娠的作用［38］。

5 小結

綜上所述，對RSA 的研究眾多，但仍存在不足。主要研究多元化，局部研究與整體總結并行，每個階段均有熱點話題，多條路線推動學科發展，“染色體”“阿司匹林”“地屈孕酮”“預培其損”“環孢素”等接連成為各階段的熱點和前沿，未來的發展方向可能為免疫方向、中醫藥的療效和機制研究、環孢素的使用等。同時，本研究有固有的局限性和缺陷，文章所納入的文獻僅為來源于CNKI 的中文期刊文獻，CiteSpace軟件也存在轉碼上的限制，部分文獻因識別失敗而剔除分析，且缺少引用文獻的信息，不能對引用情況進行分析以進一步深入反映研究熱點，文章結論存在局限性，未來可增加文獻量和多名研究者共同分析，得出更加準確和客觀的信息。