自體造血干細胞移植治療多發性骨髓瘤的療效評價及影響因素:單中心真實世界研究

平措卓嘎,王劍利,徐 燕,趙萬紅,張鵬宇,劉 捷,雷 博,何愛麗

(1.西安交通大學第二附屬醫院血液科,陜西西安 710004;2.西藏自治區人民醫院風濕血液科,西藏拉薩 850000)

多發性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一種以骨髓中單克隆漿細胞異常增生為特征的血液惡性疾病,臨床常表現為高鈣血癥、腎功能損害、貧血及多發骨骼破壞等,好發于老年人,男性較女性多見。在當今的新藥治療時代,蛋白酶體抑制劑、新型免疫調節劑、單克隆抗體等在臨床上的廣泛應用,以及細胞免疫治療如CAR-T[1]的開展,很大程度上已提高了MM 的緩解率;延長了患者的總生存(OS)和無進展生存(PFS),但是該病依然不可治愈。對于年齡低于65歲且能耐受強化療的MM 患者,多項指南[2]認為,大劑量化療序貫自體造血干細胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation,auto-HSCT)仍然是首選的一線治療方案。本文收集既往在我院接受auto-HSCT 的MM 患者的臨床資料,并以適合但未接受自體移植的同時期MM 患者為對照,分析他們的臨床療效、生存狀況,以及影響疾病預后的因素,以進一步驗證我中心auto-HSCT 在MM 疾病治療中的效果,并對腫瘤的個體化治療提供有價值的參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取西安交通大學第二附屬醫院2014年1月至2021年12月收治的155例初診MM 患者作為研究對象,年齡均≤65歲;根據治療方式不同分為auto-HSCT 組51例(32.9%)與 非auto-HSCT 組104例(67.1%)。收集臨床資料進行回顧性分析。所有患者均符合“中國多發性骨髓瘤診治指南”的診斷標準[3],并按照傳統的Durie-Salmon(D-S)和國際分期系統ISS進行臨床分期,根據mSMART3.0標準進行危險度分層。本研究符合醫院倫理委員會的倫理學標準,所有研究對象(或其監護人)均簽署書面知情同意書。

1.2 誘導化療方案

155例患者均接受≥4周期的誘導治療。128例(82.6%)采用含新藥硼替佐米和/或來那度胺為主的方案,包括BD(硼替佐米+地塞米松)、BCD(硼替佐米+環磷酰胺+地塞米松)、PAD(硼替佐米+吡柔比星/脂質體多柔比星+地塞米松)、BTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松)、VRD(硼替佐米+來那度胺+地塞米松)、RCD(來那度胺+環磷酰胺+地塞米松)等;27例(17.4%)采用傳統化療聯合或不聯合沙利度胺治療,化療方案主要包括VAD(長春瑞濱+吡柔比星+地塞米松)、CVD(環磷酰胺+長春瑞濱+地塞米松)、CVAD(環磷酰胺+長春瑞濱+吡柔比星+地塞米松)、MP(馬法蘭+地塞米松)等。

1.3 動員方案及造血干細胞的采集

auto-HSCT 患者采用化療+重組人粒細胞刺激因子(G-CSF)或CXCR4拮抗劑(普樂沙福)+G-CSF動員干細胞方案。14例患者給予普樂沙福+G-CSF動員方案,具體為G-CSF 10μg/kg d1—d4+普樂沙福20 mg或0.24 mg/kg(肌酐清除率≤50 m L/min時0.16 mg/kg)皮下注射,d4;第5天開始采集干細胞?；焺訂T方案多采用CE(環磷酰胺3 g/m2,依托泊苷400 mg/m2)、CED(CE+地塞米松10 mg d1-d3)或環磷酰胺3 g/m2;在中性粒細胞計數＜0.5×109/L時皮下注射G-CSF 5～10μg/(kg·d),當白細胞＞4×109/L時用血細胞分離儀器采集外周血造血干細胞。采集后將造血干細胞懸液與細胞凍存液(10%DMSO)按1∶1比例混合后,冷凍保存于-80℃超低溫冰箱。

1.4 移植前預處理方案

所有auto-HSCT患者均接受以口服或靜脈注射馬法蘭為基礎的大劑量化療(HDT)預處理方案。38例患者采用馬法蘭140～200 mg/m2;9 例采用馬法蘭140～200 mg/m2+硼替佐米1.3 mg/m2ih d-6、d-3、d+1、d+3;4例采用馬法蘭140～200 mg/m2+環磷酰胺1.2 g/m2ivd d-5、d-4方案。

1.5 干細胞回輸及支持治療

在預處理后1 d或2 d內將自體外周血造血干細胞解凍復溫后回輸,輸注前均予以地塞米松、異丙嗪預防過敏。所有患者自體移植期間入住無菌層流病房?；熯^程中充分水化、堿化尿液,預處理方案中含有大劑量CTX 時予以美司鈉預防出血性膀胱炎,常規給予保肝、營養心肌、預防感染、抑酸、止吐、維持水電解質與酸堿平衡等對癥支持治療;中性粒細胞數＜0.5×109/L 時 使 用G-CSF 刺 激 造 血,PLT 數＜20×109/L時輸注血小板懸液,HB＜70 g/L 時輸注懸浮紅細胞。

移植后造血重建標準:在不輸注血制品情況下,連續3 d中性粒細胞絕對值≥0.5×109/L時的第1日,連續7 d PLT≥20×109/L 的第1日為造血重建時間。開始時間為干細胞輸注后的第1日。

1.6 鞏固及維持治療

Auto-HSCT 組患者接受中位數5次(4～14)的誘導治療,移植后50例(98%)患者根據臨床療效接受2～3次鞏固治療后維持或直接進入維持治療。其中37例采用了以硼替佐米為基礎的方案,主要有BCD、VRD、BD、BTD 等;3例采用了伊沙佐米為基礎的IRD 方案;3例采用單獨來那度胺或來那度胺+地塞米松為基礎的方案;3例采用了單獨沙利度胺維持治療;3例患者采用傳統的VAD、CVAD、MP等化療方案交替維持;1例采用了DECP 方案(順鉑+依托泊苷+環磷酰胺+地塞米松)鞏固治療。其間患者如疾病復發或進展,重新開始新一輪的誘導緩解治療。

非auto-HSCT 組104 例患者同樣根據疾病狀態、治療耐受情況及經濟狀況等選擇了類似的鞏固及維持治療方案。

1.7 療效評價及隨訪

按照2016 年國際骨髓瘤工作組療效評價標準[4],分為嚴格意義的完全緩解(sCR)、完全緩解(CR)、非常好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)、疾病進展(PD)。

隨訪采用病歷查詢或電話隨訪,失訪病例8 例(5.2%),隨訪終止為患者死亡或末次隨訪,末次隨訪時間為2022年2月。研究終點為患者疾病進展、患者死亡或研究結束,失訪患者研究終點取末次隨訪時間。OS定義為自疾病診斷至任何原因死亡或隨訪結束,PFS定義為自疾病診斷至疾病進展或死亡或隨訪結束。

1.8 統計學處理

采用SPSS 22.0進行數據分析。滿足正態分布的計量資料組間比較采用t檢驗(以中位數表示),非正態分布的計量資料組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以率表示,組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法,生存分析采用Kaplan-Meier生存分析法,單因素分析采用Log-rank檢驗,多因素分析采用COX回歸。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 患者的基本臨床特征

155例MM 患 者 中 男91 例(58.7%),女64 例(41.3%),中位年齡56(29～65)歲;其中auto-HSCT組患者51 例,中位年齡53(36～64)歲,非auto-HSCT 組患者104例,中位年齡58(29～65)歲,兩組患者年齡有統計學差異(P＜0.01);兩組患者M 蛋白、DS分期、腎功能、mSMART3.0危險度分層等臨床特征情況見表1。部分患者首次就診時未查乳酸脫氫酶(LDH)、β2微球蛋白及遺傳學檢測,無法進行ISS分期及mSMART 危險分層。除年齡以外,兩組患者在性別、M 蛋白類型、DS分期、ISS分期、危險度分層、初診時腎功有無異常、血細胞計數、LDH、血清β2微球蛋白、白蛋白、校正血清鈣、血脂水平等方面均無統計學差異。

表1 兩組MM 患者基線特征的比較Tab.1 Comparison of baseline characteristics between the two MM groups[n(%)]

2.2 移植后造血重建和并發癥

51例患者共行55次自體移植(4例患者行雙次自體移植),回輸單個核細胞(MNC)的中位數為5.91(2.29～12.47)×108/kg,回輸CD34+細胞中位數為6.12(0.75～24.73)×106/kg。移植后均獲得造血重建。中性粒細胞植入中位時間為10(8～13)d,血小板植入中位時間為10(7～16)d。Auto-HSCT 組所有患者移植后均出現了Ⅳ度骨髓抑制;50例(98%)患者出現了不同程度的消化道不良反應,其中1級28例、2級19例、3級2例、4級1例,主要表現為惡心嘔吐、腹瀉腹脹等;29 例(56.9%)患者出現了粒缺期感染發熱,主要以肺部感染及腸道感染為主,未見導管相關感染出現;10 例(19.6%)患者出現肝功能損害,其中1級9例,2級1例;9例(17.4%)患者出現口腔潰瘍;2例(3.9%)患者出現抑郁狀態;1例出現不全腸梗阻。在積極抗感染、保護胃黏膜、加強止吐及保肝、刺激骨髓造血、成分輸血等支持治療后均好轉,未出現移植相關死亡,所有患者均未發生膀胱出血、心臟毒性、肝靜脈閉塞等并發癥。

2.3 療效評價

2.3.1 Auto-HSCT 前、后臨床療效的評價 移植后3個月評估auto-HSCT 組療效,部分患者根據實際復診情況及隨訪截止時間提前或延遲評估。51例移植患者auto-HSCT前、后臨床療效見表2,移植后sCR/CR率明顯提高(P=0.041),移植后有效緩解率(≥VGPR)亦有提高,但差異無統計學意義(P=0.05)。

表2 auto-HSCT前、后療效的比較Tab.2 Comparison of efficacy before and after auto-HSCT [n(%)]

2.3.2 auto-HSCT 組與非auto-HSCT 組患者最佳療效的比較 取MM 患者隨訪結束時最佳療效,比較auto-HSCT組與非auto-HSCT 組的療效差別。auto-HSCT組51例患者與非auto-HSCT 組104例患者治療后療效情況見表3。兩組比較,auto-HSCT 組sCR/CR率較非auto-HSCT組明顯提高(P=0.001);兩組患者有效緩解率(≥VGPR)比較,差異有統計學意義(P=0.001)。

表3 auto-HSCT組與非auto-HSCT組患者最佳療效比較Tab.3 Comparison of optimal efficacy between auto-HSCT group and non-auto-HSCT group [n(%)]

2.4 生存分析

155例患者的中位隨訪時間35.5 個月。auto-HSCT 組51例患者中位隨訪時間32.5(7～84.5)個月,中位OS未達到,中位PFS 30.5個月,3年OS、PFS分別為87%和40.3%;到隨訪結束疾病進展24例(47.1%),死亡5 例(9.8%),分別于移植后7個月、12個月、12.5個月、24.5個月、65個月因本病相關死亡,失訪1例(2%)。

非auto-HSCT 組104 例患者中位隨訪時間40.5(3.5～94.5)個月,中位OS 61個月,中位PFS 21個月,3年OS、PFS 分別為65.3%和33.1%;到隨訪結束疾病進展71 例(68.3%),死亡37 例(35.6%),1例于確診后32個月因腦出血死亡,其余患者均因本病相關死亡。失訪7例(6.7%)。

兩 組OS 比 較,auto-HSCT 組OS 較 非auto-HSCT 組明顯延長(P=0.004);兩組PFS 比較,auto-HSCT 組PFS較非auto-HSCT 組延長,但差異無統計學意義(P=0.065,圖1)。

圖1 auto-HSCT組與非auto-HSCT組的OS(A)、PFS(B)比較Fig.1 Comparison of OS(A)and PFS(B)between auto-HSCT group and non-auto-HSCT group

2.5 auto-HSCT組的預后因素分析

2.5.1單因素分析結果 對auto-HSCT 組患者進行預后影響因素分析,分析性別(男/女)、年齡(＜55歲/≥55歲)、疾病分型(IgG/Ig A/輕鏈型/other)、DS分期(Ⅰ～Ⅱ期/Ⅲ期)、ISS分期(Ⅰ～Ⅱ期/Ⅲ期)、mSMART3.0危險分層(標危/高危)、初診時血清肌酐水平(＜177μmol/L/≥177μmol/L)、β2-微球蛋白(＜3.5 mg/L/≥3.5 mg/L)、球蛋白(＜40 g/L/≥40 g/L)、白蛋白(＜35 g/L/≥35 g/L)、乳酸脫氫酶(＜250 U/L/≥250 U/L)、血 清 校 正 鈣(＜2.75 mmol/L/≥2.75 mmol/L)、血紅蛋白(＜100 g/L/≥100 g/L)、血小板(＜100×109/L/≥100×109/L)、白細胞(＜4×109/L/≥4×109/L)、膽固醇(＜5.2 mmol/L/≥5.2 mmol/L)、三酰甘油(＜1.7 mmol/L/≥1.7 mmol/L)、移植前疾病狀態(≥VGPR/PR 及以下)、移植后疾病狀態(≥VGPR/PR 及以下)對OS、PFS的影響。結果顯示,血清校正鈣升高(P=0.001)、血小板減少(P=0.008)是影響OS的不良預后因素;女性(P=0.015)、血小板減少(P＜0.001)、移植前疾病狀態在PR 及以下(P=0.003)是影響PFS的不良預后因素。將P＜0.1的變量因素進一步進行COX 多因素分析。

2.5.2COX 多因素分析結果 根據單因素結果,將性別、血清校正鈣、血小板值、移植前療效納入COX多因素分析,結果顯示,PLT 減少(HR=0.062,P=0.038)、血清校正鈣升高(HR=21.35,P=0.017)是影響OS的獨立預后因素,PLT 減少(HR=0.185,P=0.004)、女性(HR=3.226,P=0.008)、移植前疾病狀態在PR 及以下(HR=3.474,P=0.012)是影響PFS的獨立預后因素(表4)。

表4 auto-HSCT組影響療效的多因素分析Tab.4 Multivariate analysis of prognosis in auto-HSCT group

3 討 論

多發性骨髓瘤是血液系統第二常見的惡性腫瘤,傳統化學藥物治療下疾病完全緩解率低、易復發、總生存時間短,嚴重影響患者的生活質量。因此,各種新型的免疫調節劑、蛋白酶體抑制劑、單克隆抗體等藥物不斷涌現,并對MM 的療效有了一定的提高,但auto-HSCT 對MM 的治療作用仍不容忽視。目前大量研究及相關指南均認為大劑量化療后auto-HSCT是治療MM 的一線標準方案[2,5]。

本研究回顧性分析了既往在我中心行auto-HSCT 的51 例MM 患 者,發 現auto-HSCT 后 疾 病sCR/CR 率較移植前明顯提高;比較auto-HSCT 與非auto-HSCT 兩組患者的疾病緩解率,結果顯示auto-HSCT 組sCR/CR 率及有效緩解率(≥VGPR)均較非auto-HSCT 組明顯提高,表明大劑量馬法蘭化療序貫auto-HSCT 可顯著提高適合移植MM 患者的緩解率。IFM-2009的一項隨機Ⅲ期臨床試驗分析使用RVD 方案及RVD 聯合auto-HSCT 治療初診MM 患者的臨床療效,結果顯示聯合auto-HSCT組與單純RVD 治療組的CR 率分別為59%vs.48%(P=0.03),auto-HSCT 能提高MM 患者的緩解率[6]。王超雨等[7]對56 例MM 患者auto-HSCT后的療效分析結果顯示移植后CR率達78.6%,有效緩解率達94.7%。本研究與以上報道結果相似,說明auto-HSCT能夠更好地提高MM 患者的疾病緩解率。

許多研究提示,移植前、后疾病緩解程度對MM患者的生存有影響,達到深層次緩解可延長患者的生存時間。AGGARWAL 等[8]分析了141 例接受auto-HSCT 的MM 患者的疾病緩解狀況及OS、PFS,發現移植前達VGPR 及以上與未達VGPR 患者的中位PFS分別為69.8個月與58.3個月,差異有統計學意義(P=0.021);移植后達VGPR 及以上與未達VGPR 患者的中位OS分別是138個月與72.9個月,中位PFS分別為83個月與19.2個月,兩組差異均有統計學意義(P＜0.001)。說明移植前、后有效緩解率的提高均能延長患者的OS、PFS。一項薈萃分析評估了auto-HSCT 后反應深度對MM 患者長期預后的影響,發現在HDT+ASCT 后獲得CR,進展/死亡風險降低38%,死亡風險降低41%,同樣auto-HSCT前、后疾病達CR與＜CR或達CR+VGPR與＜VGPR相比,更深的緩解能延長患者的PFS、OS[9]。本研究分析了移植前、后≥VGPR 與＜VGPR 患者的OS、PFS差別,發現移植前≥VGPR 與＜VGPR 患者的中位PFS分別為34.5個月與18個月,兩組比較差異有統計學意義(P=0.003);進一步多因素分析發現,移植前疾病狀態為PR 及以下是影響MM 患者PFS的獨立危險因素。與上述研究結果相似,說明移植前疾病更深的緩解可延長患者的PFS。隨著隨訪時間的延長,可以繼續觀察移植后療效對患者OS、PFS的影響。

雖然目前許多新型藥物的出現,使MM 患者的生存時間有了一定的延長,但許多研究仍表明auto-HSCT 能進一步改善MM 患者的療效。因此,本研究分析了我中心同一時期MM 患者接受auto-HSCT與適合但未進行auto-HSCT 對生存的影響,發現auto-HSCT 組與非auto-HSCT 組的中位OS為未達到vs.61個月(P=0.004),差異有統計學意義;中位PFS為30.5個月vs.21個月,auto-HSCT 組的中位PFS較非auto-HSCT 組延長9.5個月,但差異無統計學意義(P=0.065)。表明auto-HSCT可改善MM 患者的OS,同時PFS也有延長。PFS差異無統計學意義,考慮可能與auto-HSCT組中有6例(11.8%)患者移植前疾病進展后再行挽救移植、樣本量少、隨訪時間短等因素有關。國內汪娟等[10]回顧性分析了接受auto-HSCT 的27例患者與未移植的28例患者的疾病緩解率及OS、PFS的差別,發現auto-HSCT組與未移植組的中位OS分別為未達vs.60個月(P＞0.05),中位PFS分別為未達vs.29個月(P＜0.05),表明auto-HSCT 不僅能延長MM 患者的PFS,亦可能對延長OS有益。這些研究都說明即使進入新藥時代,比起單純藥物治療auto-HSCT 仍能明顯延長適合移植患者的生存期。

對于一種腫瘤性疾病來說,它的預后不僅僅受治療方案一種因素的影響,也會受到患者性別、年齡、腫瘤分期、疾病緩解狀態等多種因素的影響,因此本研究對接受auto-HSCT 的患者進行了預后影響因素分析,并根據單因素分析結果進一步行多因素分析,明確不同疾病因素對預后的影響。結果發現,初診時PLT 減少、血清校正鈣升高是影響OS 的獨立預后因素,PLT 減少、女性、移植前疾病狀態在PR 及以下是影響PFS的獨立預后因素。既往很多研究結果提示MM 患者不同性別的OS、PFS無差異,但也有研究指出性別影響患者的生存率。如BOYD 等[12]的一項納入1 969例患者的Ⅲ期臨床試驗中分析了MM 患者的性別差異,女性中t(4;14)、t(14;16)和1q擴增等高危遺傳學突變發生率高,這可能影響患者的臨床療效,并發現男、女患者的中位OS為49.9個月vs.44.8個月(P=0.02),中位PFS為19.9個月vs.16 個月(P=0.105),可看出男性的OS 與PFS時間較女性更長。本研究結果顯示,auto-HSCT組男性的OS及PFS均優于女性,且PFS差異有統計學意義,進一步分析發現數據中男性高危14 例(42%),女性高危9例(50%),女性患者中含有高危遺傳學突變的比例較高,不排除這對患者的生存時間有影響。另外本研究樣本量少,可能導致統計偏倚等,往后隨著樣本量擴大,可進一步了解不同性別間遺傳學、年齡、合并癥的差別,從而進一步分析患者的生存差異。

MM 患者多發的骨質破壞導致血鈣增高,而增多的血鈣沉積在腎臟,會引起腎臟的不可逆性損害,因此,多項研究證明,血清鈣升高是影響MM 患者預后的獨立危險因素[13]。謝艷梅等[14]分析了血清校正鈣與LDH 對MM 患者預后的影響,發現高校正血清鈣組的累積OS 率低于非高鈣血癥組,3 年累積OS率分別為(53.0±10.5)%vs.(74.6±6.6)%(P=0.016)。本研究結果也提示,auto-HSCT 組血清校正鈣升高MM 患者的OS及PFS較未升高患者低,且OS差異有統計學意義(P=0.001)。血小板[11]是止血及血栓形成的重要因素,目前有許多研究發現PLT 與腫瘤密切相關。在MM 中,PLT 反應漿細胞浸潤骨髓的嚴重程度,PLT 減少提示MM 更具侵襲性[15]。KYLE等[16]在一項綜述中多因素分析結果發現,PLT 減少是影響MM 患者生存的預后不良因素。本研究同樣發現PLT 減少是影響MM 患者OS、PFS的獨立預后因素,這與以上研究結果相同,但本研究中兩組的樣本量差異大,今后擴大樣本量可繼續觀察PLT 計數對MM 患者生存的影響。

綜上,本研究發現MM 患者接受auto-HSCT后,疾病的緩解率較移植前明顯提高;auto-HSCT 組患者的臨床緩解率較未移植組明顯升高,并且患者的OS、PFS也得到相應延長。但本研究為單中心研究,病例數較少,且兩組患者存在年齡差異可能對結果產生影響,今后隨著樣本量的擴大,將進一步分析驗證MM 患者接受auto-HSCT 的臨床療效及影響預后因素。