關于新型冠狀病毒感染若干問題的多學科臨床診療推薦意見

西安交通大學第二附屬醫院新冠感染診療推薦意見編委會

(西安交通大學第二附屬醫院,陜西西安 710004)

由新型冠狀病毒感染(簡稱新冠感染)引起的疫情已持續了3年,國內外學者對其病原學、流行病學、發病機制、臨床表現、診斷和治療等已進行了較多研究,并有了一定的認識。但新冠病毒變異性強,目前主流毒株為奧密克戎變異株。盡管這種毒株致病力、致死率明顯下降,但其傳播力明顯增強。自2022年12月以來,新冠感染患者激增。國家衛健委及時推出了第十版《新型冠狀病毒感染診療方案(試行版)》用于指導臨床診療。為了更好地發揮其在臨床具體實踐過程中的指導作用,由西安交通大學第二附屬醫院呼吸與危重癥醫學科牽頭,組織心血管內科、腎臟內科、風濕免疫科、康復科、中醫科、營養科等相關學科,在第十版診療方案的基礎上,通過復習文獻和結合臨床經驗,對新冠感染診療中的一些問題進行了細化和歸類,認真討論,形成了如下推薦意見,供臨床參考。

1 新冠感染需重點關注的癥狀

1.1 概述

面對新冠感染患者,一定要詳細詢問有無氣短、呼吸困難、心慌、胸悶、胸痛、咯血等。若有,需要考慮到可能出現了肺炎或肺栓塞,甚至心肌炎、心肌梗死或心功能不全。這些是患者猝死的主要原因,需重點關注。

1.2 機制

①盡管新冠感染主要累及上呼吸道,但也有部分患者會出現病毒性肺炎,若肺炎范圍大或有基礎疾病者,則可能發生低氧血癥,甚至呼吸衰竭。②新冠感染后容易導致血管內皮細胞損傷;新冠感染后發熱及應用退熱藥物后大量發汗等,造成血液濃縮;新冠感染后部分患者乏力明顯,活動少。這些因素都容易導致肺栓塞的形成。③新冠感染后除出現肺部受累外,還容易誘發原有心臟病病情加重,甚至出現心肌梗死、心力衰竭、高血壓、惡性心律失常、猝死等;新冠感染也可以累及心肌,造成心肌損傷,如累及心臟傳導系統,可出現各種類型心律失常等,嚴重者可引起暴發性心肌炎、心衰,甚至猝死。

1.3 處理

盡快檢查D-二聚體、血氣分析(建議門診醫師隨身攜帶指脈氧儀)、胸部CT 以及心電圖、心肌損傷標志物(尤其是肌鈣蛋白)、腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)、N-末端前腦鈉肽(N-terminal brain natriuretic peptide,NT-proBNP)等。若上述檢查有異常,則建議住院診療。

2 沉默性缺氧

2.1 概述

沉默性缺氧又稱為靜默型低氧血癥。其主要是由新冠感染引起的缺氧程度與臨床表現不符的低氧血癥。這類患者在不吸氧時血氧飽和度往往低于93%,甚至部分患者低于80%,但患者并無氣短、胸悶及呼吸困難等癥狀;或者靜息狀態患者血氧飽和度與基礎值變化不大,但日?；顒蛹磿鹧躏柡投认陆?%～5%,若不及時治療,易導致多臟器功能不全,甚至死亡。這些患者可出現肌肉酸痛、乏力、咳嗽、發熱及大汗等,特別要注意的是口唇及四肢末梢紫紺。部分老年人可無發熱、咳嗽、胸悶、氣短等任何不適,或既往慢性疾病的癥狀無加重,僅表現為食納及精神差、嗜睡等,但活動后有突然暈厥或猝死的可能。

密切監測血氧飽和度,能夠配合的患者可行氧負荷試驗,如6 min步行試驗。如試驗后血氧飽和度較基礎值下降4%～5%,提示存在沉默性缺氧。

2.2 機制

目前尚不明?？赡芘c以下因素有關:①新冠感染造成肺小血管收縮,微血栓形成,通氣血流比例失調等;②新冠感染導致的肺炎屬于間質性肺炎,一般不出現CO2潴留,故患者氣促不明顯;③沉默性缺氧主要發生在老年人及有嚴重基礎疾病的患者,而這些患者對缺氧往往已耐受或不敏感。

2.3 處理

盡早住院治療、積極氧療、心電監護、俯臥位、抗病毒治療、抗凝治療、呼吸支持治療、基礎病治療及防治并發癥。

3 細胞因子風暴

3.1 臨床特點及意義

細胞因子風暴是指新冠感染機體后,巨噬細胞、中性粒細胞等炎癥細胞廣泛浸潤并產生大量細胞因子 和 趨 化 因 子(TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1和IL-8)的現象,是引起急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)和多臟器衰竭的重要原因。

細胞因子風暴發生時的臨床特點[1]:①患者幾乎都有發熱癥狀,可能出現疲勞、厭食、頭痛、皮疹、腹瀉、關節痛、肌痛和神經精神癥狀。多數患者有包括咳嗽和呼吸急促等呼吸系統癥狀,可發展為ARDS,并伴有低氧血癥,可能需要機械通氣。此外,部分患者可迅速發展為彌散性血管內凝血(DIC),伴有血管閉塞或大出血、呼吸困難、低氧血癥、低血壓、血管擴張性休克和死亡。②細胞因子風暴發生時,非特異性炎癥標志物如C反應蛋白(CRP)普遍升高。部分患者伴有高甘油三酯血癥和各種血細胞計數異常,如白細胞變化、貧血、血小板減少,以及鐵蛋白和D-二聚體水平升高。通常血清炎癥細胞因子(IFN-γ、IL-6、IL-10和sIL-2Rα)水平可顯著升高,其中IL-6 是一種功能廣泛的多效性細胞因子,可激活JAK-STAT通路,誘導炎癥反應并可能形成細胞因子風暴,為ARDS及其他肺外臟器損傷的重要因素。

IL-6水平升高的臨床意義[2-3]:①重癥及危重癥患者早期預警;②預測疾病進展程度,患病期間的最高IL-6水平≥80 pg/m L 時患者發生呼吸衰竭的風險為92%,較IL-6水平較低的患者高出22倍,因此可根據其變化預測呼吸衰竭的發生,并指導機械通氣;③死亡的獨立危險因素;④指導重型及危重型新冠患者的免疫治療;⑤指導抗生素的合理使用。

3.2 機制

非免疫細胞(肺泡上皮細胞、血管內皮細胞)的模式識別受體識別新冠病毒后,合成IL-6并激活細胞內NF-κB通路產生TNF-α、sIL-6Rα和EGF,從而激活 腫 瘤 壞 死 因 子 受 體/NF-κB、IL-6R/STAT3 和EGF/NF-κB信號通路;上述炎性級聯反應進一步增強了感染細胞內NF-κB 的活性并形成正反饋通路,使受感染的非免疫細胞產生大量IL-6、TNF-α、GM-CSF等細胞因子參與細胞因子風暴的形成[4]。

低水平的干擾素應答可促進受感染的肺泡上皮細胞釋放單核細胞趨化因子、趨化因子CCL2 和CCL7,誘導血液中的單核細胞趨化到肺部,激活JAK-STAT 信號通路,使單核細胞分化成巨噬細胞,以巨噬細胞為主導的先天免疫應答被啟動,而后巨噬細胞的模式識別受體識別病毒并呈遞病毒抗原給T淋巴細胞,進而誘導T淋巴細胞分化成為效應T細胞(輔助性T細胞Th1和Th17)。Th1細胞分泌IL-6、GM-CSF和TNF-α,進一步活化單核細胞和促進炎癥因子釋放;而Th17細胞分泌的IL-17和IL-1β在炎癥反應中發揮重要作用:如IL-17 促進GM-CSF分泌以及趨化中性粒細胞在肺內發揮損傷作用,IL-1β通過發揮促炎功能擴大肺組織中的炎癥反應[5]。在上述過程中,除了IL-6、GM-CSF、TNF-α、IL-17和IL-1β等主要的細胞因子之外,還有其他細胞因子如IL-2、CXCL10、MIP-1a等參與細胞因子風暴的損傷過程,這些細胞因子與其受體結合導致肺部炎癥反應放大,最終造成患者肺損傷。

3.3 處理[6]

①抗休克治療:輸液保障血容量,應用血管活性藥物,必要時機械通氣,保護重要臟器功能;②支持和對癥治療:常規輸液、維持水電解質及酸堿平衡、營養支持等;③抑制過多的免疫細胞活化和細胞因子產生:臨床多采用適當劑量和療程的糖皮質激素,或非甾體類抗炎藥和自由基清除劑(大量維生素C 或維生素E)等治療措施;④抗體中和細胞因子風暴:如托珠單抗、JAK 抑制劑(見后文的免疫治療部分)等。

4 淋巴細胞計數變化

4.1 概述

淋巴細胞絕對值為(0.8～4)×109/L。淋巴細胞減少癥定義為淋巴細胞絕對計數低于1.0×109/L。雖然淋巴細胞增高常見于病毒感染,但新冠感染患者淋巴細胞卻是降低的。低淋巴血癥與疾病嚴重程度及預后密切相關,淋巴細胞計數＜500/μL 提示預后差[7]。淋巴細胞亞型低于以下數值與高住院死亡風險相關:CD3+T細胞＜200/μL,CD4+T細胞＜100/μL,CD8+T細胞＜100/μL,B細胞＜50/μL[8]。

4.2 機制

目前具體機制還不完全清楚,可能與新冠感染時,為避免被免疫清除,通過各種方式增加抗炎反應,并啟動淋巴細胞負調控,抑制淋巴細胞功能,增加淋巴細胞凋亡,甚至淋巴細胞耗竭,導致淋巴細胞下降。而隨著病情好轉,病毒對免疫損傷減少,淋巴細胞會回升。

既往研究表明,新冠感染患者T 淋巴細胞亞群變化主要表現為T 淋巴細胞數量減少和CD4+/CD8+比值增加,且與病情嚴重程度呈正相關;糖皮質激素治療可緩解CD4+/CD8+比值上升,但加劇了T 淋巴細胞減少?；仡櫺苑治霭l現,中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)與新冠患者的死亡風險以及使用糖皮質激素是否獲益密切相關。當NLR值高于6.11時,使用糖皮質激素和降低死亡率、改善預后顯著相關;當NLR 值低于6.11時,使用糖皮質激素不僅不能獲益,反而會增加高血糖和感染的風險。淋巴細胞無下降或短暫下降后恢復,提示糖皮質激素治療有效,免疫抑制作用有限,可繼續應用,必要時適當延長應用的時間,否則需及時停用[9]。

4.3 處理

《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第九版)》和《新型冠狀病毒感染診療方案(試行第十版)》均將外周血淋巴細胞計數(如T 淋巴細胞亞群檢測)作為新冠感染患者的一般檢查,并將外周血淋巴細胞計數進行性降低作為新冠感染患者重型/危重型的早期預警指標,以協助重型和危重型的診斷。由國家呼吸醫學中心牽頭發布的《中日醫院成人Omicron病毒感染初始診療方案》,將T 淋巴細胞亞群檢測作為所有新冠感染患者入院當天的檢測項目。中華醫學會呼吸病學分會危重癥學組與中國醫師協會呼吸病學分會危重癥醫學專家組制定的《奧密克戎變異株所致重癥新型冠狀病毒感染臨床救治專家推薦意見》中闡述低淋巴血癥與疾病嚴重程度及預后密切相關。

5 抗病毒治療

早期應用抗病毒藥物,減少病毒復制,是降低新冠重型及危重型發生的關鍵。目前抗病毒治療推薦小分子抗病毒藥物、中和抗體與康復者恢復期血漿。

5.1 小分子抗病毒藥物

目前國內已經獲批臨床應用的小分子抗病毒藥物包括奈瑪特韋/利托那韋、莫諾拉韋、阿茲夫定,具體見表1。需要注意的是,目前尚無循證醫學證據支持小分子抗病毒藥物的聯合應用。

表1 臨床應用的新冠感染小分子抗病毒藥物[10-14]Tab.1 Small molecule antiviral drugs for novel coronavirus infection

5.2 抗體及康復者恢復期血漿

隨著病毒變異株的不斷出現,抗體類藥物的有效性也有所變化,應根據藥物可及性、最新版診治指南及高水平循證醫學證據選擇合適的藥物。

5.2.1 安巴韋單抗/羅米司韋單抗注射液 ①作用機制:安巴韋單抗/羅米司韋單抗靶向結合新冠病毒S蛋白受體結合域不同部位,阻斷病毒與血管緊張素轉化酶2(angiotensin converting enzyme 2,ACE2)結合,抑制病毒感染細胞從而發揮中和效應。②適應證:輕、中型且伴有進展為重癥高風險因素的成人和青少年(12～17歲,體質量≥40 kg)患者。③用法用量:安巴韋單抗/羅米司韋單抗的劑量分別為1 000 mg。在給藥前兩種藥品分別以100 m L生理鹽水稀釋后,經靜脈序貫輸注給藥,以不高于4 mL/min的速度靜脈滴注,之間使用生理鹽水100 mL沖管;在輸注期間對患者進行臨床監測,并在輸注完成后對患者進行至少1 h的觀察。④不良反應:過敏反應、腹瀉、嘔吐、發熱、寒戰、支氣管炎、輸液相關反應、血壓升高、失眠、咳嗽、流涕。

5.2.2靜注COVID-19 人免疫球蛋白 ①作用機制:該藥含有高純度、高效價新冠中和抗體,可中和新冠病毒,使其失去感染性,且其保留的Ig G 可能抑制炎癥介質的釋放,減輕炎癥反應;此外其含有多種抗體形成的復雜免疫網絡,具有免疫替代和免疫調節的雙重作用。②適應證:有重癥高風險因素、病毒載量較高、病情進展較快的病程早期患者。③用法用量:使用劑量為輕型100 mg/kg,中型200 mg/kg,重型400 mg/kg,靜脈輸注,根據患者病情改善情況,次日可再次輸注,總次數不超過5次。該藥必須嚴格單獨輸注,不得與其他藥物混合使用。

5.2.3新冠感染康復者恢復期血漿 ①作用機制:康復者恢復期血漿是從新冠感染康復者采集的富含高濃度IgG 抗體的血漿,能迅速與新冠病毒結合,中和或清除病毒;且可能通過增加病毒抗原的處理和呈遞來增強適應性免疫反應。②適應證:可在病程早期用于有重癥高風險因素、病毒載量較高、病情進展較快的患者。③用法用量:輸注劑量為200～500 m L(4～5 m L/kg),可根據患者個體情況及病毒載量等決定是否再次輸注。④注意事項:由于病毒變異株的出現,應選擇同種變異株康復者恢復期血漿。

6 免疫治療

6.1 糖皮質激素

①作用機制:糖皮質激素可抑制新冠感染后機體過度的免疫反應及炎癥因子風暴所導致的肺部炎性滲出及臟器損傷[15]。②適應證:新冠感染后炎癥反應強烈或存在炎癥風暴重型或危重型患者。③使用時機:氧合指標進行性惡化,影像學進展迅速,機體炎癥反應激活(如IL-6、D-二聚體顯著升高等)。④用法用量:地塞米松5～6 mg/d,特殊體質量(超輕或超重)患者按1 mg/10 kg劑量,或甲潑尼龍40 mg/d,3～5 d后可酌情減量為20 mg/d。療程7～10 d?；颊甙Y狀好轉、炎癥控制后應盡早停用糖皮質激素,療程超過14 d的糖皮質激素治療應逐漸減停,避免糖皮質激素“戒斷”癥狀。⑤注意事項:既往有地塞米松、甲潑尼龍過敏或禁忌者可“等效劑量”轉換為強的松或氫化可的松。

6.2 托珠單抗

①作用機制:IL-6是一種多效性細胞因子,在新冠感染重癥患者發生的“炎癥因子風暴”中有至關重要的作用。早期應用IL-6抑制劑托珠單抗可降低機械通氣使用率和死亡率[16]。②適應證:常與糖皮質激素聯合應用于新冠感染后高炎癥狀態的進展性重型及危重型患者的早期治療。③使用時機:不能用細菌感染解釋的IL-6水平明顯升高(尤其≥3倍正常值)及CRP、鐵蛋白顯著升高。④用法用量:推薦單次給藥,靜脈注射劑型推薦劑量4～8 mg/kg,生理鹽水稀釋至100 m L,輸注時間大于1 h;當靜脈劑型不可及時,可考慮皮下劑型,皮下劑型常規推薦劑量為324 mg(2支),體質量≤50 kg推薦162 mg(1支),體重≥100 kg推薦486 mg(3支)皮下注射。首次用藥療效不佳者,可在首劑給藥12 h后,1～3 d內酌情追加應用1次(劑量同前)。⑤注意事項:既往對托珠單抗過敏患者禁用,活動性結核患者禁用,肝功不全者減量應用,轉氨酶≥10倍上限者慎用。

6.3 巴瑞替尼

①作用機制:巴瑞替尼通過抑制JAK1、JAK2通路阻斷IL-6等炎癥性細胞因子的信號轉導發揮抗炎作用,可作為托珠單抗的替代藥物。②適應證:用于新冠感染后高炎癥狀態的進展性重型及危重型患者。③使用時機:不能用細菌感染解釋的IL-6、IL-8、IL-10等細胞因子水平明顯升高及CRP、鐵蛋白顯著升高。④用法用量:巴瑞替尼4 mg/d口服,1次/d,體質量≤50 kg者推薦2 mg/d,療程7～14 d,如患者≥65歲且與糖皮質激素聯用,建議加用低分子肝素抗凝治療以預防血栓形成。⑤注意事項:既往有腦梗死、肺栓塞、靜脈血栓病史患者和嚴重腎功能不全患者以及帶狀皰疹感染期間禁用,有血栓高危因素患者、合并嚴重細菌感染患者慎用。

7 抗凝治療

7.1 機制

新冠感染后導致的高凝狀態有導致多種血栓并發癥并有危及生命的風險。新冠感染后的高凝狀態可能與以下因素有關[17]:①新冠病毒可直接導致血管內的紅細胞發生聚集;②新冠病毒直接損傷內皮細胞,激活凝血;③新冠病毒激活的炎癥因子風暴,繼發激活凝血;④低氧血癥不僅增加血液黏稠度,還可通過依賴于缺氧誘導因子(HIF)的信號通路發揮促凝作用;⑤使用免疫治療如糖皮質激素、JAK 抑制劑及臥床都增加血栓發生風險;⑥自身免疫機制可能也參與了新冠感染患者血栓事件。

7.2 適應證和禁忌證

適應證:第十版《新型冠狀病毒感染診療方案(試行版)》中推薦對于具有重癥高風險因素、病情進展較快的中型病例,以及重型和危重型病例,需要進行抗凝治療。禁忌證:①治療劑量肝素抗凝的禁忌證有血小板＜50×109/L;血紅蛋白＜80 g/L;需雙聯抗血小板治療;既往30 d內因出血需急診就診;出血性疾病病史;遺傳性或活動性獲得性出血性疾病;嚴重腎功能不全。②預防劑量肝素抗凝的禁忌證有近期中樞神經系統出血;活動性大出血且24 h內輸血＞2 個單位;血小板＜50×109/L;嚴重腎功能不全。

7.3 用法用量及療程

①無靜脈血栓栓塞證據的非住院患者:不推薦抗凝治療。②無靜脈血栓栓塞證據的住院非吸氧患者:不推薦抗凝治療。③住院需要低流量吸氧且不需要住重癥監護室(ICU)且低出血風險的患者:推薦治療劑量的低分子肝素抗凝,100 IU/kg ih q12h。④入住ICU 或需高流量氧療的成年患者,無抗凝禁忌:推薦預防劑量低分子肝素抗凝,100 IU/kg ih qd(多項臨床研究表明入住ICU 的患者接受治療劑量抗凝出血風險更高)。⑤已確診靜脈血栓栓塞癥患者:推薦治療劑量的低分子肝素抗凝,100 IU/kg ih q12h。

療程:抗凝治療持續14 d或直至其轉入ICU 或出院。

特殊情況:可通過監測抗Xa活性使用低分子肝素抗凝。①腎功能不全:eGFR≥30 m L/min,正?？鼓?無需調整劑量。②eGFR 15～29 mL/min,減半劑量抗凝。③eGFR＜15 m L/min或透析患者,首選普通肝素。④妊娠期:因新冠感染住院的孕婦,無相關禁忌時,推薦預防劑量抗凝,低分子肝素100 IU/kg ih qd(本部分尚缺少大規模循證醫學證據支持)。輕型新冠感染患者也應警惕靜脈血栓栓塞的相關風險。

8 俯臥位通氣

8.1 概述

臨床實踐和研究證明俯臥位通氣是新冠感染治療中非常重要的一項措施,對于改善預后、降低患者插管率有關鍵性作用。

8.2 機制[18]

促進塌陷肺泡復張;改善通氣血流比;改善呼吸系統順應性;利于痰液引流;降低肺血管阻力,改善右心功能,增加心輸出量等。

8.3 臨床應用

適應證:具有重癥高風險因素、病情進展較快的中型、重型和危重型病例。

禁忌證:存在氣道梗阻風險、嚴重血流動力學不穩定、身體腹側體表存在損傷或傷口而影響俯臥位實施、存在頸椎脊柱不穩定性骨折需要固定;存在顱腦損傷等導致的顱內高壓;急性出血性疾病。

臨床實施方式:包括清醒俯臥位、經典俯臥位和改良俯臥位。清醒俯臥位適用于在未吸氧時患者脈搏血氧飽和度(SpO2)＜93%和呼吸頻率＞22次/min,以及非有創氧療支持的患者(圖1 A～C);經典俯臥位適用于入住ICU 并接受有創機械通氣和(或)體外膜氧合器(ECMO)治療的危重癥新冠感染患者,具體實施流程如圖2所示[19];對于孕婦、肥胖、腹腔高壓、頭面部損傷等不方便行常規俯臥位的患者可采用改良俯臥位(圖1D)。

圖2 經典俯臥位通氣的實施流程Fig.2 Procedure of classical prone position

對符合適應證的患者,應盡早實施俯臥位治療,且要求每日俯臥位總體時間盡可能大于12 h。若實施過程中出現氧合及動脈二氧化碳分壓(PaCO2)改善不明顯,或治療無法獲益甚至出現相關并發癥,尤其是危及生命的并發癥時,需及時終止俯臥位。若患者原發病情得以控制,肺部病灶呈吸收好轉趨勢,氧合情況明顯改善(清醒俯臥位患者呼吸平穩,無需氧療Sp O2能維持在94%以上;經典俯臥位患者恢復仰臥位后氧合指數明顯改善,氧合指數(PaO2/FiO2)＞150 mm Hg能維持6 h以上可考慮停止俯臥位治療。

俯臥位通氣實施過程中,可能出現導管移位扭曲打折和脫落、血流動力學不穩定、壓力性損傷、周圍神經損傷、胃腸營養不耐受等,在實施過程中應注意防范。

9 呼吸支持

呼吸支持是重癥新冠感染患者的重要治療措施,主要包括普通氧療、經鼻高流量氧療(HFNO)、無創正壓通氣(NIPPV)、有創正壓通氣(IPPV)和體外膜肺氧合(ECMO)技術。理想氧合目標為Sp O2處于93%～96%或患者日常氧合水平[20],推薦常規應用俯臥位通氣聯合各類呼吸支持技術。

9.1 普通氧療

鼻導管FiO2最高＜50%,普通面罩FiO2＜60%,增加部分濕化作用,儲氧面罩FiO2＜80%,文丘里面罩FiO2＜60%,高流速可沖刷部分氣道二氧化碳,但濕化作用有限。短時間(1～2 h)密切觀察呼吸窘迫和(或)低氧血癥有無改善。

9.2 HFNO 與NIPPV

適用于150 mm Hg＜PaO2/FiO2＜300 mm Hg,同時伴有呼吸頻率(RR)＞25次/min或呼吸窘迫的患者。HFNO推薦流速30～60 L/min,如需＞60 L/min,提示呼吸窘迫。伴有慢性阻塞性肺疾病和心源性肺水腫的危重癥患者,首選NIPPV 治療[21]。

ROX 指 數[(Sp O2/FiO2)/RR]＞4.88,預 示HFNO 治療成功可能性大;ROX 指數3.85～4.88,HFNO 治療失敗可能性大;ROX 指數＜3.85,不推薦使用HFNO。下列情況不建議使用HFNO:Pa O2/FiO2＜150 mm Hg;RR＞35次/min;血流動力學不穩定;酸中毒(p H＜7.3)等。HFNO 治療失敗或不耐受,可在嚴密監測下短時間(1～2 h)嘗試NIPPV。一旦失敗,應盡早實施IPPV[21]。

9.3 氣管插管指征

氣管插管有創通氣目前尚無統一指征,可參考以下指標綜合判斷:HFNO、NIPPV 支持下PaO2/FiO2＜120 mm Hg;二氧化碳潴留進行性加重伴p H＜7.3;嚴重的呼吸窘迫(如RR＞30次/min、胸腹矛盾呼吸,潮氣量＞500 m L,分鐘通氣量＞14 L/min);氣道保護能力差,痰液引流障礙;血流動力學不穩定;意識障礙等。

9.4 IPPV

遵循小潮氣量肺保護性通氣策略,建議參數如下[22-23]:①潮氣量4～8 m L/kg理想體質量,平臺壓＜30 cm H2O 和驅動壓＜15 cm H2O。對于呼吸系統順應性正?；蜉p度降低(≥40 mL/cm H2O)或自主呼吸努力較強者可適當增加潮氣量至8 mL/kg理想體質量。②推薦使用高水平呼氣末正壓(PEEP)(＞10 cm H2O)治療合并中重度ARDS患者,但肺泡復張性差或合并急性肺心病患者應慎用。③早期合并中重度ARDS(PaO2/FiO2＜150 mm Hg)患者,若出現肺保護性通氣或俯臥位通氣實施困難、自主呼吸努力過強和嚴重人機不協調等情況,可酌情在充分鎮靜鎮痛基礎上間斷或短期(＜48 h)聯合使用肌松劑。④對于常規通氣參數設置難以糾正的低氧血癥,且肺部影像學提示雙肺大量滲出影的中重度ARDS患者,可酌情使用肺復張手法(RM)進行挽救治療。

9.5 ECMO 支持

1)適應證:應用標準機械通氣治療并聯合肺復張、俯臥位通氣、肌松劑等手段,病情無明顯改善并符合以下條件之一[24],可考慮VV-ECMO 治療:①PaO2/FiO2＜50 mm Hg超過3 h;②PaO2/FiO2＜80 mm Hg超過6 h;③動脈血p H 值＜7.25并伴有PaCO2＞60 mm Hg超過6 h。部分患者可出現心肌受累、難治性心源性休克(持續性組織低灌注,收縮壓＜90 mm Hg,心臟指數＜2.2 L/(min·m2),同時給予去甲腎上腺素＞0.5μg/(kg·min),多巴酚丁胺＞20μg/(kg·min)或同等劑量,可考慮行VA-ECMO 治療。2)禁忌證:無絕對禁忌證。相對禁忌證如下[25]:高齡;合并無法恢復的基礎疾病(如中樞神經系統嚴重損傷、惡性腫瘤晚期等);存在抗凝禁忌;在較高機械通氣條件下(FiO2＞90%,平臺壓＞30 cm H2O)機械通氣＞7 d;伴有嚴重多器官功能衰竭;主動脈瓣中-重度關閉不全及急性主動脈夾層(VA-ECMO 患者);存在周圍大血管解剖畸形或病變而無法建立ECMO血管通路。

10 抗生素的使用

10.1 概述

新冠感染同時合并細菌感染的概率很低,特別是輕型或普通病房的中型患者[25],不推薦常規使用抗菌藥物。不合理的抗菌藥物使用,會導致細菌耐藥性增加,使人體內菌群失調,誘發二重感染,易產生藥物不良反應,并造成醫療資源浪費。但感染新冠病毒后,局部呼吸道黏膜損傷,機體防御機制減弱,可能繼發細菌感染,多發生在高齡、有基礎疾病(如糖尿病、COPD 等)的人群。當繼發細菌感染時,需考慮予以抗菌藥物治療。

10.2 應用指征

如果患者在臨床上出現以下一種或幾種情況,需考慮是否繼發細菌感染:①體溫明顯改善后再次出現發熱,不能用新冠感染解釋;②咳黃膿痰,痰量明顯增多,持續3 d以上且不好轉;③降鈣素原等感染指標較前明顯升高;④胸部CT 提示有細菌感染表現;⑤痰或氣道分泌物培養陽性或宏基因組二代測序(metagenomic next-generation sequencing,m NGS)檢出臨床意義大的病原菌。懷疑細菌感染者應及時送檢痰培養、病原學相關檢查,綜合評估,從嚴掌握抗菌藥物應用指征。

10.3 處理

①對于考慮社區獲得性感染,應根據患者年齡、有無基礎疾病、疾病嚴重程度、實驗室及影像學檢查、既往用藥情況,并參考當地流行病學及細菌耐藥監測數據,分析最有可能的病原體,可選擇呼吸喹諾酮類或二代、三代頭孢菌素類進行經驗性治療[26];②對于考慮醫院獲得性或呼吸機相關性感染,應根據疾病嚴重程度、多重耐藥風險以及所在醫療機構病原菌特點,選用三代、四代頭孢菌素或含有β-內酰胺酶抑制劑的復合制劑,碳青霉烯類抗生素僅限于有多重耐藥革蘭陰性桿菌感染風險的患者[27];③對于使用ECMO或有血管內裝置的患者,還應警惕血流感染;④一旦明確病原菌后,應根據藥敏結果及時調整給藥方案。

11 新冠感染相關心肌炎及心臟疾病合并新冠感染

11.1 新冠感染相關心肌炎

11.1.1概述 新冠感染可累及心血管系統。有研究證實,大約12%的新冠感染住院患者可能存在心肌損傷[28]。雖然在這些患者中,心肌炎較為少見,但與患者預后不良直接相關,且一旦引起暴發性心肌炎將顯著增加患者死亡率。研究表明,新冠病毒性心肌炎的發病率在新冠住院患者中約為4.5‰[28],高齡、男性、既往心血管疾病、肥胖、糖尿病、高血壓、免疫抑制和嚴重的全身性疾病都是新冠感染合并心肌炎的高危因素。

11.1.2機制 目前認為新冠感染相關心肌炎的主要機制有3類[29]:①由于心肌細胞中ACE2的高表達,病毒可能直接侵襲心肌細胞導致心肌損傷;②由病毒導致的過度炎癥反應及細胞因子風暴導致心肌損傷;③病毒侵犯其他臟器導致的嚴重低氧等全身情況可影響心血管系統,加重心肌損傷。

11.1.3診斷 新冠感染相關心肌炎是指在新冠感染1～2周后出現以下表現:心臟癥狀,如胸痛、呼吸困難、心悸、暈厥等;肌鈣蛋白(c Tn)升高;心電圖異常,如新出現的室性心律失常、房室傳導阻滯、彌漫性T 波倒置、ST 段抬高不伴對應導聯ST 段倒置壓低、QRS波群時限延長等;超聲心動圖異常,如非冠狀動脈走形區域的室壁運動異常,心室應變異常;CMR 影像異常,如非缺血性心肌延遲釓強化,T1、T2弛豫時間延長和/或活檢病理學所見如炎性心肌浸潤伴心肌細胞變性和壞死。根據美國心臟病協會(American College of Cardiology,ACC)的定義標準,根據心肌炎診斷確定程度分為疑似、擬診、確診3 類[30]。確診病例需有CMR 或心肌活檢證實。

11.1.4治療 血流動力學穩定的疑似心肌炎患者,輕度或無癥狀,可于急診動態觀察,如果懷疑可能加重或者診斷為暴發性心肌炎,應入院進行臨床監測。

1)病情監測:嚴密監測心電及生命體征變化;監測血常規、c Tn、BNP(或proBNP)、肝腎功、電解質、凝血功能、血乳酸、CRP、IL-6、血氣等各項實驗室指標;嚴密監測和管控出入量;胸片、超聲心動圖根據病情需要復查;必要時行有創血流動力學監測;

2)對癥支持治療:臥床休息,避免劇烈運動;清淡、易消化而營養豐富的飲食;根據病情選擇適當氧療方式(鼻導管、面罩或機械通氣);改善心肌能量代謝類藥物;大劑量維生素C 有利于減輕過度炎癥反應,可給予這類患者維生素C 6 g bid靜滴治療。

3)抗病毒治療:對于發病5 d以內的患者,可首選應用奈瑪特韋/利托那韋(Paxlovid)抗病毒治療;對于發病5 d以上,尤其是重癥心肌炎患者,慎用抗病毒藥物。

4)免疫調節治療:①糖皮質激素:對于出現左室功能不全或新發心律失常的患者,可考慮糖皮質激素治療?？山o予地塞米松(5～10 mg/d,療程5～10 d)或甲強龍(40～80 mg/d,療程5～10 d)。②免疫球蛋白(IVIG):雖然IVIG 不能降低新冠感染患者住院時間及死亡率,但IVIG作為暴發性心肌炎重要的免疫調節治療,可顯著改善患者心臟結構功能和預后,因此可酌情使用。劑量:0.1～0.3 g/(kg·d),療程5～7 d。

5)生命支持治療:對于血流動力學不穩定的暴發性心肌炎患者盡早使用生命支持治療。①循環支持:根據患者血流動力學監測指標選擇多巴胺、去甲腎上腺素、重組人腦鈉肽(rh-BNP)等血管活性藥物,心排出量減低(低心排)的患者應根據病情選擇合適的強心藥物(如洋地黃類、多巴酚丁胺、米力農、左西孟旦等);機械循環支持主要目標是減輕心臟后負荷,維持體循環灌注和冠脈灌注,為心肌細胞恢復爭取時間,可根據具體情況選擇主動脈內球囊反搏(IABP)、VA-ECMO 或 左 心 輔 助 裝 置(如Impella 系 統)。②呼吸支持:暴發性心肌炎患者如存在呼吸功能障礙均推薦盡早給予呼吸支持治療,以減輕患者勞力負荷和心臟做功,具體可根據患者氧合情況選擇無創或有創機械輔助通氣。③血液凈化及連續腎臟替代治療(CRRT):對于暴發性心肌炎特別是伴有急性左心功能不全的患者,CRRT 有助于保持患者容量平衡,血液凈化可持續過濾去除毒素和細胞因子,因此應密切監測腎功能變化,在合并腎功能損傷時,應早期積極應用。

11.2 心血管疾病患者合并新冠感染

具有糖尿病、冠心病、心力衰竭等心血管基礎疾病的患者具有發展成重型乃至危重型的潛在風險,應加以關注,應動態觀察心電圖變化,如出現癥狀加重,應完善c Tn、BNP(pro-BNP)等檢查,以明確診斷。

治療基礎疾病的長期用藥方案原則上不需停用,除非開始服Paxlovid等抗新冠病毒藥物(具體見表2藥物間相互作用)。

表2 Paxlovid與心血管疾病常用藥物的相互作用Tab.2 Interaction between Paxlovid and common drugs for cardiovascular diseases

12 慢性腎臟病(CKD)合并新冠感染及新冠病毒相關急性腎損傷(AKI)

12.1 CKD患者腎功能不全時新冠感染的治療藥物及相關劑量調整

既往患有CKD 或腎移植病史的患者,一旦合并新冠感染,需兼顧腎臟疾病的進展和診治,并注意藥物間相互作用。尤其是Paxlovid與免疫抑制劑存在顯著相互作用,從而預期增加環孢素、他克莫司、地塞米松、甲潑尼龍的血藥濃度。對使用他克莫司的CKD 患者,口服Paxlovid的第1～5天,要暫停他克莫司;Paxlovid治療結束后,根據他克莫司血藥濃度決定逐步恢復至之前的用量。由于CYP3A 酶恢復的時間不確定,應持續、密切監測他克莫司血藥濃度至少2周,并進行個體化劑量調整[31]。

CKD 和維持性透析患者、尤其是維持性血液透析患者是新冠重型/危重型高危人群,抗病毒治療需爭分奪秒,牢牢把握首次核酸陽性的72 h,首選抗病毒小分子藥物,防止輕型轉向重型。需要注意藥物的使用劑量等,具體見表3。

表3 腎功能不全時新冠感染抗病毒治療藥物及劑量調整[32-34]Tab.3 Antiviral drugs and dosage adjustment for treatment of novel coronavirus infection in patients with renal insufficiency

12.2 新冠感染合并AKI

新冠感染合并AKI指患者既往無各種急、慢性腎臟疾病,而在新冠感染時,因各種因素導致腎臟損傷,出現蛋白尿、血尿、尿量減少、血肌酐升高以及腎臟影像學改變等表現的臨床綜合征,包括因新冠病毒直接介導或免疫激活介導的AKI。

12.2.1 AKI發生的危險因素[35]年齡大于65歲,既往有慢性腎臟病、心衰、肝臟疾病、糖尿病或有急性腎損傷病史;少尿[尿量小于0.5 mL/(kg·h)]、容量不足時使用一些藥物,如NSAIDs、ACEI、ARBs、氨基糖苷類抗菌素、碘造影劑等可加速AKI發生和進展。

12.2.2 AKI的發生機制 新冠感染患者發生AKI的機制如下:新冠病毒通過ACE2、DPP4受體直接介導腎臟靶向攻擊、免疫激活介導的大量炎癥因子釋放、病毒侵襲橫紋肌引起的肌肉壞死,以及低血壓、脫水、低氧血癥、電解質紊亂等。腎臟病理主要表現為急性腎小管壞死、急性間質性腎炎、足細胞病/塌陷性FSGS微血管病等。

12.2.3床旁血液凈化治療 ①治療時機:新冠感染相關AKI 2級及以上、血液透析患者合并新冠感染、腹膜透析患者合并新冠感染重型、全身性炎性反應綜合征(SIRS)、多臟器功能衰竭(MODS)、細胞因子風暴綜合征(CSS)、急性肺水腫、藥物無法控制的高鉀血癥、無法糾正的代謝性酸中毒、兒童/新生兒液體超負荷(超過10%)。液體超載=(當日體質量-入院時體質量)/入院時體質量×100%。②血液凈化技術模式:血漿置換、吸附、灌流、血液/血漿濾過。

12.2.4新冠感染相關AKI的預防 如無明確出血性休克,建議在高?；颊呋蛞呀洶l生AKI的患者中首選等張晶體液而非膠體液(白蛋白或淀粉)進行擴容。對圍手術期或存在感染性休克的AKI高?；颊?建議使用標準化操作管理血流動力學及氧合參數,以避免AKI的發生或加重。在重型患者,推薦使用胰島素治療將血糖控制在6.1～8.3 mmol/L。推薦避免利尿劑應用以預防和治療AKI,除非是為了控制容量過負荷。推薦避免低劑量多巴胺、心房尿鈉肽(ANP)或重組人(rh)IGF-1 以預防或治療AKI。建議避免氨基糖苷類藥物治療感染;如需使用,建議每日單次給藥;如每日多次給藥,且超過24 h,建議監測血藥濃度。如需使用兩性霉素,建議使用脂質體兩性霉素,而非傳統配方。

13 新冠感染的營養支持

13.1 營養治療的重要性及適用人群

營養治療是新冠感染后的基礎治療手段之一,應予以重視。新冠感染患者如果出現營養不良,不僅可降低呼吸肌功能,出現呼吸肌無力,還會加重免疫功能障礙,使病情進一步惡化,不利于治療及預后[36-37]。

啟動營養治療應基于營養診斷。對于生命體征平穩的以下兩類患者需積極實施營養支持,有助于更好的臨床結局。①有營養風險的患者:入院后24 h內進行營養風險篩查(NRS)2022,初步篩查≥3分;或改良版重癥患者營養風險(NUTRIC)評分≥5分。②入院時有嚴重營養不良的患者:可用2019GLIM量表、SGA、BCA 量表等評估。

13.2 按照五階梯方法實行營養治療[38]

一般情況下,若任何原因導致的下一階段營養攝入不能滿足60%目標能量需求,并持續3～5 d以上,選擇上一階梯。①膳食+營養教育:提供軟爛、易消化、蛋白質高的營養膳食。②膳食+口服營養補充(ONS):除膳食攝入外,每天400～800 kcal的全營養液口服(整蛋白或短肽型均可),乳清蛋白粉25 g/d。③全腸內營養:25～35 kcal/(kg·d),蛋白1.0～2.0 g/(kg·d),整蛋白與短肽制劑均可;根據患者胃腸道耐受情況,緩慢加量,預防誤吸和腹瀉。④部分腸內營養 部分腸外營養:補充性給予腸外營養治療。如胃+腸道無功能,出現腸內營養禁忌證則選擇上一階梯。⑤全腸外營養治療(TPN):僅用于存在腸內營養禁忌證的患者。

13.3 成人營養治療方案

①能量:(25～35)kcal/(kg·d)。②液量:病情穩定患者以(30～40)m L/(kg·d),加強觀察,避免水過量或不足。③蛋白:肝腎功能正常的患者可按(1.0～2.0)g/(kg·d)[39]給予,將蛋白質在總熱能中的供能比由平時的15%提高到25%～30%。TPN 時,熱氮比可提高到(100～150)∶1,并提高蛋白質中支鏈氨基酸的含量,以減少肌肉的分解,增強呼吸肌的力量。④脂肪:外源性補充左旋肉堿,或者優先使用中長鏈脂肪酸,并且可適當提高N3脂肪酸、N9脂肪酸的比例[39],以抑制炎癥反應和提高患者免疫力。⑤碳水化合物:糖脂比(50～70)∶(50～30),熱氮比(100～150)∶1。⑥應常規補充多種維生素、礦物質,特別注意維生素B1、維生素C、硒、鋅和磷的缺乏。⑦應用免疫營養素應權衡利弊,需嚴格掌握適應證,不建議常規補充。如精氨酸可以改善胸腺功能,促進傷口愈合,但也可顯著升高60歲以上老人及腫瘤患者的CRP值[40]。

13.4 預防再喂養綜合征

再喂養綜合征是一種致死性的液體和電解質轉移,其生化標志是低磷血癥,常發生在人工喂養后的幾小時到2周之內,可導致嚴重后果,且臨床發生率高,需積極關注。其誘發因素是長期攝入不足患者在短時間內接受高能量(尤其含較高劑量葡萄糖)的腸內營養或腸外營養治療而導致。故臨床應以預防為主。

防治:①識別高危人群。嚴重營養不良、長期禁食、營養治療前已存在電解質紊亂和維生素缺乏、體質指數低下、濫用藥物史(包括胰島素、化療、利尿劑等)的患者。②對已存在重度電解質紊亂(血清磷、鎂、鉀、鈣或鈉水平低下) 和維生素缺乏或不足的患者,先給予相應補充和糾正,再開始營養治療。當血磷水平低于0.32 mmol/L,需立即靜脈補充甘油磷酸鈉[41]。③小劑量、低濃度起始喂養,避免過快增加熱量。④及時監測血糖、電解質等,其中尤為重要的是血磷和維生素B1。此外,臨床營養治療過程中,還需避免誤吸風險,根據病情變化及胃腸道耐受情況及時調整治療方案,使營養治療順利進行。

14 新冠感染患者的康復治療

14.1 住院期間康復指導方案

新冠感染住院患者主要為中型、重型和危重型,核心問題為肺炎導致的氧合異常、呼吸衰竭等。本階段的康復指導方案如下。

14.1.1自主體位管理 要求患者采取俯臥位通氣,每次4 h,每日不少于12 h。對于俯臥位出現明顯不適且難以堅持者,可由俯臥位轉換為側臥位或前傾位,當不適緩解后繼續采取俯臥位通氣(圖3)。為了讓患者俯臥位堅持更久,俯臥位時可對患者面部、肩頸部、腰背部、四肢及患者感覺不適部位施以按、揉、拿、捏等推拿手法。

圖3 推薦體位管理方式Fig.3 Recommended position management

14.1.2呼吸康復治療 ①背部扣拍:雙手空掌交替扣拍患者背部,從外向內、由下向上叩拍,頻率約120次/min。②有效咳嗽:有效咳嗽有利于清除痰液;如患者咳嗽效力差,可進行輔助咳嗽訓練;如患者咳嗽劇烈,難以忍受,可采用呵氣代替咳嗽。③振動排痰:每日治療2～4次,于餐前或餐后2 h進行,治療前可進行霧化治療,治療后5～10 min進行排痰吸痰,每次治療時間約20 min。④物理因子治療:肺部炎癥滲出期可采用短波、超短波治療及磁療,以促進肺部滲出吸收(治療強度:無熱量;治療時間:10 min/次)。

14.1.3注意事項 ①定時監測患者血氧飽和度、血壓、呼吸頻率、心率及其他不適等,糖尿病患者監測血糖變化。②關注患者胃腸道功能耐受情況,如:口咽分泌物量、胃脹、反流、呃逆等,避免誤吸。③對于合并慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張及囊性纖維化等疾病者,需特別關注痰液引流情況。④制動體位下注意預防深靜脈血栓。

14.2 出院康復指導方案

符合出院標準的新冠感染患者,仍可能存在很多不適癥狀?？舍槍π圆捎靡韵驴祻透深A措施,或者到康復醫學科門診就診治療。①呼吸氣促:呼吸控制訓練、體位改變訓練、呼吸操訓練、家庭氧療。②痰液難以咳出:咳嗽訓練、叩背訓練、呼吸控制、室內濕化、家庭霧化。③乏力疲勞:進行適當的有氧訓練和抗阻訓練,可增加運動耐力,減輕四肢酸痛感,改善疲勞狀態?？蛇M行床上主/被動活動、床邊坐起、床邊活動、床旁坐站,原地踏步、室內步行、慢走、太極拳、八段錦等。需循序漸進,逐漸增加活動量,運動期間監測血氧飽和度不低于93%。④疼痛:磁療、溫熱療法、手法按摩、激光治療、紅外偏振光。⑤食欲不振:中頻脈沖電刺激、磁療、溫熱療法。⑥焦慮、抑郁及睡眠障礙:重復經顱磁刺激治療或?？凭驮\口服相應藥物治療。⑦嗅覺和味覺下降:嗅、味覺訓練。⑧咽干咽痛:五官科超短波治療。

15 新冠感染的中醫診療推薦

15.1 新冠感染的癥狀及病因病機

主要表現為發熱、全身疼痛、咽喉疼痛、飲食無味、口苦咽干、惡心腹瀉、干咳咽癢、多汗乏力、胸悶、心慌氣短、頭暈鼻塞等。中醫病因主要為寒濕裹挾戾氣,病機總體為寒濕包火,即外有風寒濕內有蘊熱毒[42-43]。

15.2 處理

預防可用正氣散合劑(生黃芪50 g,防風15 g,炒白術20 g,桔梗10 g,桂枝15 g,五味子15 g,炙甘草10 g,水煎服,150 m L,2次/d)。新冠感染人群恢復期可用益氣寧心合劑(西洋參15 g,麥冬30 g,五味子15 g,黃芪20 g,白術20 g,雞內金20 g,炙甘草10 g,柴胡10 g,大棗7枚,水煎服,150 m L,2次/d)。

針對主要癥狀進行對癥治療:①發熱、全身疼痛(惡寒發熱、頭痛無汗,肢體酸楚疼痛,口苦、微渴,舌苔白或微黃),可用九味羌活丸6 g(大蜜丸2丸)+生姜3～6片+蔥白3～6段(2 cm/段),煮水300～500 m L,溫服,覆薄被,微汗出即可,2次/d。②咽喉疼痛:金花清感顆粒6 g(1袋,3次/d)、銀翹解毒丸3 g(大蜜丸1丸/次,3 次/d;小丸10 丸,3 次/d)。③飲食無味、口苦、惡心干嘔:小柴胡顆粒10 g(2袋,3次/d)。④干咳無痰,口干咽干:養陰清肺丸10 g(大蜜丸1丸,3次/d)或川貝枇杷膏(10 m L,3次/d)或玄麥甘桔顆粒10 g(1袋,3次/d)。⑤咳嗽、咳黃痰:復方鮮竹瀝液(10 mL,3次/d)或魚腥草合劑(10 mL,3次/d)。⑥多汗乏力:玉屏風散顆粒10 g(自汗,體虛出汗,2袋,3 次/d);虛汗停顆粒10 g(夜間多汗,2 袋,3次/d)。⑦胸悶、心慌、氣短:生脈飲(10 mL,3次/d)+穩心顆粒5 g(1袋,3次/d)。⑧頭暈鼻塞、流清涕:川芎茶調丸7.5 g(水丸20 丸,2 次/d,淡綠茶水沖服)。⑨心悸、失眠、焦慮:心速寧膠囊1.92 g(舌質紅,苔黃,痰熱內擾證,4粒,3次/d);棗仁安神口服液(舌質淡紅,苔白,心血不足證,10 m L,1 次/晚)?！?0惡心嘔吐伴有腸鳴泄瀉:霍香正氣丸6 g(水丸15丸,3次/d)。背部冷痛、腰骶部酸痛:附子理中丸2.75 g(水丸10粒,3次/d)+金匱腎氣丸5 g(水蜜丸25粒,3次/d)。

特殊情況:以上所有中藥及中成藥的推薦劑量均為成人使用劑量;孕婦以及兒童應咨詢專業中醫師后用藥;中成藥中含有蔗糖、蜜等輔料的藥品,糖尿病患者應慎用。

16 吸入糖皮質激素的應用

對吸入糖皮質激素治療新冠感染,目前《新冠病毒感染診療方案(試行第十版)》并沒有給出具體推薦意見,僅在免疫治療中提到對于氧合指標進行性惡化、影像學進展迅速、機體炎癥反應過度激活狀態的重型和危重型病例,酌情短期內使用全身糖皮質激素。在此種情況下吸入糖皮質激素不能替代全身糖皮質激素。

美國國立衛生研究院(NIH)新冠病毒感染治療指南中,對于不需要吸氧的住院患者(中型患者),反對使用地塞米松或其他系統性糖皮質激素。而目前尚缺少足夠的研究證據支持或反對使用吸入性糖皮質激素治療新冠感染。STOIC研究納入146例輕型新冠感染患者,結果提示吸入布地奈德(800μgbid)可降低輕型患者急診就醫率或住院率[44];PRINCIPLE 研究納入2 530名65歲以上或50歲以上有并發癥的輕型新冠感染患者,結果提示吸入布地奈德(800μg bid)不能降低患者28 d的住院率和死亡率,但可縮短自我報告的恢復時間[45]。這提示新冠感染的輕型患者早期使用吸入糖皮質激素可預防患者發展成重型。

新冠感染患者恢復期大多會有較劇烈的干咳,或者咳嗽伴有喘息、氣憋、胸悶等臨床表現,胸部影像學正常,而又無法用當前或其他疾病解釋,考慮可能是新冠感染引起的感染后咳嗽。其可能的發病機制如下:①氣道炎癥及氣道高反應性:新冠病毒侵犯氣道黏膜導致廣泛的氣道炎癥、上/下呼吸道上皮損傷,同時有研究發現新冠感染誘發的神經源性炎癥也可能參與了氣道高反應性的發生發展;②黏液高分泌:黏液分泌的刺激以及咳嗽受體高敏感性。其中,氣道炎癥是患者氣道高反應性增加的核心發病機制,考慮使用吸入糖皮質激素可能會有部分患者獲益。由于目前缺乏高級別循證醫學證據,建議權衡獲益及風險后酌情使用。

17 新冠反彈的處理和鑒別

17.1 定義及機制

2022年5月,美國CDC定義Paxlovid治療后新冠反彈,是指經實驗室確認的新冠感染患者在完成為期5 d的Paxlovid治療療程后已經康復,在2～8 d后再次出現新冠的癥狀和/或新冠檢驗陽性。新冠反彈并非Paxlovid治療后獨有。一項未經同行審議的研究表明,Paxlovid和Molnupiravir的新冠反彈風險并無統計學差異[46]。而在未服用抗病毒藥物時,超過10%的感染人群也會出現病毒水平反彈[47]。因此,定義新冠反彈不再強調是否經過抗病毒治療,只要在新冠感染康復2～8 d后再次出現新冠感染的癥狀和/或新冠檢驗陽性,均屬于新冠反彈。其包含3種可能:有病毒但無癥狀、有癥狀但沒有病毒、既有病毒又有癥狀。

新冠反彈的具體機制尚在研究中。已有研究表明,病毒耐藥性、體液免疫不足、細胞免疫不足都不是Paxlovid治療后新冠反彈的可能原因[48]。整體來說,有基礎疾病的新冠感染患者的新冠反彈率高于無基礎疾病的感染者[46]。有研究者推測新冠反彈更有可能是由于個體藥代動力學差異或者藥物治療時間不足所導致的藥物暴露劑量不足[48],也可能是新冠感染的自然進程本就存在著消長的情況,因此,其恢復并不是線性的[49]。

17.2 鑒別

①新冠反彈與復陽、長新冠、二次感染的鑒別:復陽屬于新冠反彈的一種,而新冠反彈不僅包括復陽,還包括癥狀反彈,但其癥狀反彈有時間間隔(2～8 d后),因此可與長新冠相區分。新冠反彈也并非二次感染,二次感染是一次新的感染,通常有癥狀,有傳染性,且往往與上次感染間隔1月以上甚至3～6月,而新冠反彈定義在28～30 d內更為合理。②新冠反彈與其他病原體感染的鑒別:如出現新冠癥狀和/或影像反彈,復查新冠抗原和核酸陰性,或新冠抗原和核酸雖陽性,但病情演變不能用單純的新冠感染解釋時,需警惕繼發或重疊其他病毒如流感、腺病毒、EB病毒、巨細胞病毒等感染,或病毒以外其他病原體如細菌、支原體等感染。尤其冬春季節是流感高發季節,需警惕新冠感染與流感的雙重感染或先后繼發感染。③警惕新冠感染介導的自身免疫性疾病:研究表明,病毒感染在自身免疫性疾病且具有遺傳易感性的個體中發揮了重要作用,被認為是自身免疫性疾病的環境觸發因素,新冠病毒也不例外。新冠感染與自身免疫性疾病發病機制有相似性,主要表現在天然免疫細胞數量增加,適應性免疫細胞的失調,細胞因子水平升高,自身抗體(如抗ANA、抗Ro/SSA 抗體等)出現[50]。目前已有文獻報道,新冠感染引發的成人新發自身免疫性疾病包括系統性紅斑狼瘡、免疫性血小板減少癥、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性腦炎和自身免疫性甲狀腺疾病等。但是大多數研究結果僅在文獻中作為病例報告發表,未來需進一步評估這一現象的具體含義。

17.3 處理

一旦出現新冠癥狀反彈和/或影像反彈,需要住院的患者首先需要復查新冠抗原和新冠核酸(如有條件還可開展新冠病毒分離及培養),復查血常規、降鈣素原、CRP、IL-6 等感染性指標,必要時還需完善甲流、乙流篩查及巨細胞、EB 病毒等相關檢查,行痰病原學檢查,病情需要且病情允許時行支氣管鏡檢查及BALF-m NGS。針對新冠感染后反復發熱、單純感染不能解釋的患者,還應完善自身抗體全套、抗中性粒細胞抗體、風濕系列、體液免疫全套、肌炎譜等檢查,必要時還應請風濕免疫科及相關多學科會診。

如為明確的新冠反彈,大多對癥處理或觀察即可,對極少數需要住院的患者,建議按《新型冠狀病毒感染診療方案(試行第十版)》或參考本推薦意見,再次進行準確的臨床分型,并制定規范化、個體化的治療方案。如初治未給予抗病毒治療,應盡早啟用抗病毒藥物,并提高患者服藥依從性以保證藥物暴露劑量充足;如初治已給予抗病毒治療,應考慮抗病毒治療后的新冠反彈,是否再啟用新一療程的抗病毒治療或換用其他藥物抗病毒,尚無定論,需要結合患者核酸Ct值、病情進展速度及肝腎功能綜合考慮。

如初治未給予激素治療,氧合指標進行性惡化、影像學進展迅速、機體炎癥反應激活(如IL-6、D-二聚體顯著升高)等情況下規范應用激素;如初治已給予激素治療,應評估患者免疫狀況及炎癥情況,排查繼發二重感染,甄別新冠肺炎機化,必要時根據初治激素的用量和療程酌情追加使用。其他免疫治療應權衡利弊,嚴格把握指征,慎重應用。

18 新冠感染后間質性肺病

18.1 概述及發生機制

重型及危重型新冠感染如未得到及時有效的治療,肺部病變經過損傷、修復,逐漸進入纖維化階段,即新冠感染后的間質性肺病,其影像特征一般包括網格影、實質條帶、牽拉性支氣管擴張、小葉間隔增厚、蜂窩影等。

目前新冠感染后肺纖維化的機制仍不完全清楚,考慮可能與以下因素有關:①病毒造成直接肺損傷,激活異常的損傷修復,導致肺纖維化;②病毒造成免疫介導的肺損傷,激活免疫細胞,分泌大量促炎、促纖維化因子,包括TGF-β和IL-6等,隨著成纖維細胞向肌成纖維細胞的募集和分化,傷口愈合反應異常,導致細胞外基質在間質中沉積過多,氣體交換受損,肺微結構破壞,最終導致纖維化。

18.2 處理

新冠感染后間質性肺病在影像學上可表現為雙肺間質性炎癥,大約30%～60%的患者出現不同程度的肺間質改變[51-52]。部分間質病變隨著時間的推移有改善趨勢,但仍有部分患者在動態隨訪期間,出現纖維化逐漸加重趨勢,可伴有肺功能惡化,此時需要酌情考慮抗纖維化治療。

1)抗炎治療:糖皮質激素可用于新冠感染后的間質性肺病,特別是肺部影像學以機化性肺炎(organizing pneumonia,OP)或非特異性間質性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia,NSIP)為主要表現的患者,起始治療劑量為醋酸潑尼松0.3～0.4 mg/kg或其等效劑量,或醋酸潑尼松20～30 mg/d×2周,2周后減量至10～15 mg/d維持,持續時間不超過6周[53-54]。針對部分患者在修復期出現明顯肺間質病變,或影像學表現肺間質病變較急性期進展,特別是血清炎性指標升高,影像學主要表現為OP 或NSIP的患者,使用糖皮質激素的指征、療程可適當放寬[55]。

研究顯示,新冠感染后間質性肺病患者短期接受中、小劑量糖皮質激素治療,可改善肺功能及纖維化程度。然而,目前有關糖皮質激素應用劑量及療程的高質量臨床研究相對較少,具體應用時機、劑量、療程、藥物類型、目標患者的選擇及長期預后仍需進一步隨機對照試驗確定。同時,使用糖皮質激素治療,還應兼顧其副作用和禁忌證,需監測血糖、血壓等。

2)抗氧化治療:氧化應激在肺損傷修復中發揮重要作用。研究表明,口服乙酰半胱氨酸600 mg 3次/d,可改善患者肺纖維化,但目前尚缺少前瞻性隨機對照臨床研究。另外,冬蟲夏草制劑也有一定的抗氧化抗纖維化作用,臨床也可進一步探索其療效。

3)抗纖維化:新冠感染的肺損傷修復與間質性肺病有相似的細胞因子譜,因此,用于治療特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)的藥物也可能有益于新冠肺炎患者。有研究探索吡非尼酮治療重癥新冠感染,結果雖未顯示能改善纖維化的作用,但可降低重癥新冠感染患者的炎癥因子水平,降低D-二聚體水平,提示其潛在的抗炎作用及在抗纖維化中的潛在應用價值[56]。尼達尼布能夠抑制促纖維化信號轉導,減弱成纖維細胞的增殖、遷移和分化以及細胞外基質成分分泌。有研究探索尼達尼布作為新冠感染后肺纖維化的附加治療,結果顯示其未能改善影像檢查結果或60 d死亡率,但可改善重癥新冠感染患者的氧合指數[57],且需更大樣本進一步驗證。

4)肺移植:肺移植是新冠感染導致的嚴重肺損傷和廣泛肺纖維化患者的最終選擇。但同時受多種因素限制,包括移植的同種異體肺中新冠感染的復發、病毒導致的患者肺部損傷造成的手術困難,以及同種異體肺被致病微生物感染的風險。因此,新冠感染后的肺移植需充分評估,以提高成功率。

5)肺康復治療:患者住院期間,可予以康復治療,包括呼吸操、肺廓清、運動訓練、上肢訓練、柔韌性訓練、神經肌肉電刺激療法、呼吸功能訓練等。

患者出院后應定期進行胸部高分辨CT(high resolution CT,HRCT)和肺功能檢查,尤其是出院時肺部陰影未完全吸收者,常規隨訪時間建議為出院后第1、4、10個月,之后是否隨訪則取決于患者的胸部影像學吸收情況,如果發展為不可逆纖維化階段,則應按照肺間質病診療常規,3～6個月隨訪1次[55]。對于患者的心理狀況也需要進行評估,必要時予以干預。

總之,本推薦意見在衛健委的第十版《新型冠狀病毒感染診療方案(試行版)》的基礎上,結合西安交通大學第二附屬醫院多學科專家的臨床救治經驗,針對新冠感染臨床診療中存在的多個熱點問題,詳細梳理和解讀,以期為新冠感染患者的救治提供相關參考。