臨床研究統計分析計劃撰寫要點

高深甚 王瑞平

摘 要 統計分析計劃（statistical analysis plan， SAP）的制定是臨床研究的重要環節，是臨床研究數據分析的執行性文件。臨床研究SAP對臨床研究的目的、研究設計、數據采集、質量控制、統計學分析方法和結果呈現等方面內容進行詳細描述，是統計分析的重要依托和參考。本文從臨床研究SAP概念入手，重點介紹SAP的內容和核心要素，并提供SAP核查清單，幫助研究團隊完成SAP后核查內容撰寫的完整性，以便及時查漏補缺，完善臨床研究SAP。

關鍵詞 臨床研究 統計分析計劃 核查清單

中圖分類號：R-3； N32 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2023）07-0055-05

引用本文 高深甚， 王瑞平. 臨床研究統計分析計劃撰寫要點[J]. 上海醫藥， 2023， 44（7）： 55-59； 64.

基金項目：上海市衛生健康委員會衛生行業臨床研究專項（202240371）；上海申康醫院發展中第二輪促進市級醫院臨床技能與臨床創新三年行動計劃——研究型醫師創新轉化能力培訓項目（SHDC2022CRS053）；上海市皮膚病醫院引進人才科研基金項目（2021KYQD01）；上海人才發展基金項目（2021SHRCFZ01）；上海市醫院協會醫院管理研究基金項目（X2022117）；中國醫療裝備協會科研項目（LCIIT-2022-03）；上海麥色IIT臨床研究項目（LCIIT-2022-09）；上海申康醫院發展中心（局級）管理研究課題（2021SKMR-18）

GAO Shenshen1， WANG Ruiping2

（1. Shanghai Clinical Research Promotion and Development Center， Shanghai Shenkang Hospital Development Center， Shanghai 200041， China； 2. Clinical Research & Innovation Center， Shanghai Skin Disease Hospital， Shanghai 200443， China）

ABSTRACT The development of a statistical analysis plan （SAP） is an important part of clinical trial and also an executive document for the analysis of clinical trial data. The SAP of clinical trial provides detailed descriptions of the purpose， study design， data collection， quality control， statistical analysis methods and result presentation of clinical trial and also an important basis and reference for statistical analysis. This article focuses on the content and core elements of SAP starting from the concept of clinical study SAP， and provides an SAP verification checklist and helps research teams verify the completeness of content writing after completing SAP， so as to timely check the gaps and improve the clinical trial SAP.

KEY WORDS clinical trial； statistical analysis plan； checklist

無論是開展研究者發起的臨床研究（investigatorinitiated trial， IIT），還是開展企業發起的臨床研究（industry-sponsored trial， IST），撰寫統計分析計劃（statistical analysis plan， SAP）是制定臨床研究方案的重要環節。SAP是臨床研究數據分析的執行性文件，同時也對臨床研究的目的、研究設計、數據采集、質量控制、統計學分析方法和結果呈現等方面內容進行詳細描述，是統計分析的重要依托和參考。值得注意的是，在臨床研究的設計階段，研究者依據臨床研究方案制定SAP可以保障項目數據采集完成后，回歸“初心”，按照原始的SAP計劃開展統計分析，避免受到后期執行過程數據采集和分析人員的主觀性的影響，減少人為因素帶來的偏倚，提高研究結果的真實性和可靠性。

1 SAP的定義和制定

SAP是在完成臨床研究方案后，由研究團隊中統計學家根據研究方案撰寫的數據分析計劃，是對整個臨床研究的統計學考慮和對數據進行統計學分析方法的清晰描述。SAP是臨床研究數據分析的執行性文件，臨床研究項目完成數據采集后，統計師應根據該SAP文件獨立完成統計分析，其目的是避免可能會影響統計分析解釋的事后決定[1]。一般情況下，SAP應在研究方案完成后立即制定，研究者應在臨床研究設計階段明確該研究所使用的統計分析策略。SAP的初稿應在研究方案和病例報告表確定之后形成。在臨床研究實施過程中及數據盲態審核時，可以對SAP進行必要的修改、補充和完善，不同時點的SAP應標注相應的版本號。一旦完成數據采集，特別是數據揭盲后，原先制定的SAP不得再進行調整。因此，研究者應在數據鎖定前確定正式的SAP，在數據鎖定后按照SAP進行數據的統計分析，控制分析偏倚，由此保證研究結論的科學性和有效性。

2 SAP的內容和要素

臨床研究SAP是整個臨床研究的統計學考慮和統計學分析方法的清晰描述。如圖1所示，臨床研究SAP一般情況下應包括如下內容：臨床研究概述、研究目標和設計、評估指標、樣本量估計、分析數據集和統計學分析圖表模板等。臨床研究SAP是由研究團隊中具有臨床研究經驗的統計學家與主要研究者商定后，根據研究方案所撰寫的，而一份撰寫良好的SAP則要求全面而詳細地闡述臨床研究中所涉及的統計學分析方法和分析圖表等內容。

2.1 臨床研究概述

SAP第一部分內容應首先簡單介紹一下該臨床試驗研究的選題背景，選題的臨床意義和解決的核心臨床問題。其次是重點介紹研究方案中與統計學相關的內容和研究目標，即選擇通過什么樣的研究設計方案解決哪些臨床問題，這部分內容可以從臨床研究方案中直接摘錄后稍加調整即可。

2.2 研究目標和設計

SAP應概括該研究項目的主要研究目的和次要研究目的，此外要重點介紹臨床研究的設計要點，主要內容為：①研究對象，包括診斷標準、納入標準、排除標準、剔除標準、退出標準等；②設計類型，如差異性設計、優效性設計、等效性設計、非劣效性設計等；③樣本量估算，根據不同研究類型及主要療效指標，說明計劃入組受試者的數量及其計算依據；④對照選擇，如安慰劑對照、陽性藥平行對照、空白對照等；⑤隨機化方法，如單純隨機化、簡單排序隨機化、區組隨機化、分層隨機化、中央隨機化等；⑥盲法及設盲措施，如開放標簽設計、單盲、雙盲、三盲設計；⑦研究過程中的質量控制[2]。

2.3 評價指標

評價指標是臨床研究SAP的核心與靈魂，因此將其從研究設計內容中提取出來單獨介紹。SAP應清晰描述主要指標和次要指標的定義，包括具體觀察或測量的方法、觀察的時間點、指標屬性和相應計算公式等內容。①主要終點指標也稱為“主要療效指標”，是與臨床研究的主要目的直接相關，能夠就研究的主要目的提供與臨床最有關且可信證據的變量。主要終點指標的選擇一般應考慮相關研究領域已有的公認的準則和標準，或者在以往的研究中已經報道過的、已累計又有臨床研究經驗的、可靠且有效的變量。②次要終點指標又稱為“次要療效指標”，是指與臨床研究的次要目的相關的療效指標，并且是與主要目的相關、起支持作用的指標。③安全性終點指標：是指不良事件和嚴重不良事件的發生率。不良事件是在臨床研究過程中出現不利的醫學事件，無論是否與研究藥物相關[3]。

2.4 樣本量估算

樣本量估算是臨床試驗方案設計的重要內容，同時也是SAP的核心。樣本量過小不能保證研究得出可靠的結論，而樣本量過大會造成不必要的人財物浪費。樣本量估算與研究設計（如優效性試驗、非劣效性試驗、等效性試驗等）、檢驗水準、檢驗效能、預期效應量、單雙側檢驗、分配比例等有關，研究者應先根據相關參數正確估計出樣本量，最后再根據協變量、脫落率、剔除率和依從性等具體情況進行適當調整。樣本量估算軟件包括PASS、R、SAS以及在線樣本量計算軟件，而影響樣本量的指標包括：①Ⅰ類錯誤概率α（0.01或0.05），α越大樣本量越??；②把握度β（0.1或0.2），β越大樣本量越??；③允許誤差δ，δ越大樣本量越??；④不同干預組的有效率差值或療效評價差值的均值和標準差等，即干預措施相比于對照效應量的大小，試驗組與對照組目標事件發生的差異越大，所需樣本量則越小。樣本量估算的具體內容可參考發表在《上海醫藥》2023年第1期中的“隨機對照臨床試驗設計中的樣本量估算方法”[4]。

2.5 分析數據集

根據臨床研究目的，在SAP中應明確說明分析數據集的定義。臨床研究的分析數據集包括全分析集（full analysis set， FAS）、符合方案集（per protocol set， PPS）和安全集（safety set， SS）。①FAS即根據意向性分析原則把所有隨機化受試者納入分析的數據集，包括所有隨機化的受試者，但違反重要入組標準、受試者未接受試驗用藥物的治療、隨機化后無任何觀測數據的受試者不納入FAS，FAS一般是療效評價的主要數據集。②PPS是FAS的一個子集，是將按照方案規定完成藥物治療、無明顯方案偏離、完成所有評價內容的受試者納入分析的數據集，也是療效評價的數據集。③SS是所有經隨機化分組，至少服用一次研究藥物并進行了至少一次安全性評估的所有受試者構成的分析集，是用于評價藥物安全性的數據集。在定義分析數據集時，須遵循盡可能地減少偏倚和防止Ⅰ類錯誤增加的原則。

2.6 缺失數據和離群值的處理

所有缺失、未用或錯誤數據和不合理數據，在數據盲態審核階段，應由研究者及生物統計師共同商討，并最終確定處理方法。SAP中須事先說明對缺失數據的處理方法以及對統計學分析結果的影響，并進行敏感性分析。如果在研究方案中沒有事先說明對缺失數據的處理方法，應對未填補和填補后的數據分別進行分析，并比較兩者結果的差異。

2.7 統計學分析方法

統計學分析方法的描述是臨床研究SAP的最核心內容，在統計學分析方法中應明確統計分析的軟件、檢驗假設、統計學分析描述、統計推斷、檢驗水準或統計學意義的判定界值[5]。具體要求包括：①統計分析軟件，在SAP中指出本研究擬采用的統計分析軟件，如SPSS、STATA/R、SAS等。②定義比較類型和檢驗假設，在SAP中要說明臨床研究的比較類型，如優效性檢驗、非劣效性檢驗或等效性檢驗及其界值。SAP中還應當說明假設檢驗方法、相應的統計學分析方法或模型，檢驗水準的大小等，假設檢驗應說明所采用的單側和雙側檢驗。③基線特征分析，人口學等基線資料通常采用描述性分析，對于計量資料使用均數、標準差、中位數、四分位數、最大值和最小值描述，計數資料使用例數和百分比描述。④依從性和合并用藥分析，描述性分析受試者的依從性和合并用藥情況。⑤主要/次要指標分析，說明主次要指標分析采用的統計學分析方法和統計學分析模型，分析模型的選擇要注意考慮指標的性質及數據的分布特征。處理效應的估計應給出效應大小、置信區間和假設檢驗結果。應注意只有在SAP中事先規定的統計學分析內容才可以作為確證性臨床研究的證據，其他的分析結果只能是探索性的。⑥安全性分析，安全性指標及其統計學分析方法須在SAP中明確說明，常用的安全性指標包括不良事件的發生率、嚴重不良事件的發生率，以及實驗室檢查指標由基線時的正常變為隨訪時異常的比例。臨床研究中通常是對安全性指標采用描述性統計學分析的方法，所有的不良事件均須列出。⑦其他分析，包括亞組分析、期中分析、敏感性分析等。

2.8 統計學分析圖表

臨床研究SAP還應給出常用的圖表模板，供臨床試驗結束后研究者撰寫臨床研究報告時參考用，常用的統計學分析表示例見圖2。

3 臨床研究SAP核查清單

為規范臨床研究SAP撰寫，Gamble等[6]制定了“臨床試驗研究中統計分析計劃內容撰寫指南”，并將其發表于國際期刊《JAMA》供研究者們學習參考。該文中提供的SAP核查清單（表1）可以幫助研究團隊完成SAP后核查內容是否完整，以便及時查漏補缺，完善臨床研究SAP。

參考文獻

[1] CCTS工作組. 臨床試驗統計分析計劃及統計分析報告的考慮[J]. 中國衛生統計， 2015， 32（3）： 550-552； 封3.

[2] 王瑞平， 肇暉， 李斌. 隨機對照臨床試驗設計要點和規范[J]. 上海醫藥， 2022， 43（7）： 72-77.

[3] 王瑞平. 臨床研究規范設計PICO原則[J]. 上海醫藥， 2022， 43（3）： 67-72.

[4] 王瑞平. 隨機對照臨床試驗設計中的樣本量估算方法[J].上海醫藥， 2023， 44（1）： 48-52.

[5] 王瑞平， 李斌. 臨床研究理論規范和實踐[M]. 上海： 上?？茖W技術出版社， 2023.

[6] Gamble C， Krishan A， Stocken D， et al. Guidelines for the content of statistical analysis plans in clinical trials[J]. JAMA， 2017， 318（23）： 2337-2343.