STEMI 患者的Angptl4 與CIN 及預后的相關性

陳寶峰 唐良秋 陳錦峰 陳云憲 鄧蕓

1 粵北人民醫院心血管內科 2 超聲診斷科 廣東韶關 512026

造影劑腎?。–IN）是使用放射性碘造影劑后的嚴重并發癥之一，也是侵入性心血管手術的常見并發癥。ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者緊急冠脈介入術后CIN 的發生率更高。血管生成素樣蛋白4（Angptl4）是一種45-65 kDa 的分泌型糖蛋白，屬于血管生成素類蛋白家族。目前發現Angptl4 與動脈粥樣硬化心血管疾?。ˋSCVD）、腎功能損傷及相關腎臟疾病存在密切關系[1]。因此，我們推測Angptl4 可能在冠心病介入造影劑腎病及預后方面存在關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象

招募2020 年4 月～2021 年10 月于我院行直接經皮冠脈介入治療（PPCI）且首次發病的STEMI 患者300 例；依據否發生CIN 分為CIN 組（44 例）和非CIN 組（256例）。造影劑腎病定義為PPCI 術后48～72h 內血清肌酐較基線上升≥25%或≥0.5 mg/dl。

入選標準：符合中國《急性ST 段抬高型心肌梗死診斷和治療指南（2019）》關于STEMI 的定義，同時發病至手術時間在12 h 內，無PPCI 禁忌證。排除標準：①陳舊心肌梗死、PCI、冠脈搭橋史；②術前休克或接受溶栓；③未植入支架、左主干病變或使用藥物球囊；④PPCI 未成功或術中死亡；⑤合并嚴重肝腎功能不全；⑥活動性感染疾??；⑦合并自身免疫性疾病或惡性腫瘤；⑧近2 周使用造影劑。本研究經我院醫學倫理委員會批準，并獲患方知情同意，中國臨床試驗注冊號：ChiCTR2000030101。

1.2 治療方法

確診后即刻予負荷量替格瑞洛和阿司匹林，術中均使用普通肝素，根據血栓負荷情況使用替羅非班。造影劑為碘佛醇350mgI/ml（泰科醫療器材有限公司）。術后服用替格瑞洛12 個月+長期腸溶阿司匹林片，不常規抗凝。其他標準二級預防用藥同前指南。PPCI 由經驗豐富的術者完成。所有患者至少在冠脈造影前給予生理鹽水水化（1ml·kg-1·h-1），術后繼續水化18～24 h；存在嚴重心衰，水化速度減半，水化時間由臨床醫生決定。

1.3 觀察指標及方法

1.3.1 臨床資料

收集一般臨床資料，術前抽血備檢常規生化等，并制備血漿保存于-70℃冰箱以備批量檢測Angptl4，術后48h 和72h 血清肌酐、術后CIN 發生、院內及1 年主要不良心腦血管事件（MACCE）事件等。

1.3.2 Angptl4 指標檢測

采用雙抗體夾心ELISA 法，試劑盒購買自武漢華美生物工程有限公司，遵循試劑盒使用說明書的要求進行操作。

1.4 統計學方法

應用SPSS 22.0統計軟件，計數資料用數字和率（%）表示，采用χ2檢驗。計量資料用均數±標準差（）表示；兩組間比較采用t 檢驗。采用Pearson 直線相關分析，應用非條件Logistic 逐步回歸分析篩選CIN 和1 年MACCE 的危險因素。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料比較

見表1

表1 基線臨床特征（，n，%）

表1 基線臨床特征（，n，%）

注：CIN：造影劑腎??；eGFR：估算的腎小球濾過率；Angptl4：血管生成素樣蛋白4；LVEF：左室射血分數；IABP：主動脈內球囊反搏。

2.2 術前血漿Angptl4 與CIN 相關性分析

CIN 組血漿Angptl4 水平顯著高于非CIN 組（P<0.01）。Pearson 相關性分析顯示術前血漿Angptl4的表達與術前估算的腎小球濾過率呈負相關（r=-0.361，P<0.01）。

單因素Logistic 回歸分析顯示，術前血漿Angptl4水平與CIN 的發生率正相關（OR=4.204，95%CI：1.514～11.672，P<0.01）；隨后進行多因素Logistic 回歸分析調整其他危險因素的影響后，術前血漿Angptl4 仍然是CIN 的獨立危險因素（OR=3.582，95%CI：1.869-6.867，P=0.12）。

2.3 血漿Angptl4 水平與1 年MACCE 發生的關系

見表2

表2 兩組院內MACCE 比較 [n(%)]

2.4 兩組1 年MACCE 事件比較

見表3

表3 不同類型膽結石患者中膽固醇含量比較（n，%）

2.5 進行多因素Logistic 回歸分析

以是否發生1 年MACCE 為因變量進行多因素Logistic 回歸分析，結果顯示術前血漿Angptl4 水平是STEMI 患者PPCI 術后1 年MACCE 發生的獨立危險因素（OR=3.059，95%CI：1.441～6.492，P ＜0.01）。

3 討論

本研究顯示，STEMI 患者PPCI 后CIN 發病率為14.7%；以往報道急性心肌梗死PPCI 術后CIN 的發病可高達23.8%。本研究CIN 發病率偏低的主要原因是對病例的嚴格篩選，排除了多個高危因素。CIN 患者的1 年和5 年死亡率分別為12.1%和44.6%，而非CIN 患者僅為3.7%和14.5%[2]。到目前為止，CIN 的確切機制仍不完全明確。本研究發現，CIN 組術前血漿Angptl4 水平明顯高于非CIN 組，其表達水平與術前估算的腎小球濾過率呈負相關。多因素Logistic 回歸分析顯示，術前血漿Angptl4 水平是STEMI 患者PPCI 術后CIN 發生和1 年MACCE 發生的獨立危險因素。提示血漿Angptl4 對于臨床醫生在PPCI 圍手術期快速評估患者發生CIN 及術后1 年不良預后的風險可能非常有價值。

Angptl4 除了其通過抑制脂蛋白脂酶活性來調節脂質代謝導致高甘油三酯和高膽固醇血癥的公認作用外，同時在糖代謝、動脈粥樣硬化、血管生成、腫瘤發生及細胞分化等過程中發揮關鍵作用[3]。高脂肪喂養的Angptl4 敲除小鼠的總甘油三酯水平明顯降低，而Angptl4 轉基因小鼠的甘油三酯水平顯著升高[4]。目前研究支持Angptl4 在腎臟疾病及腎功能受損的發生發展中起重要作用。終末期腎病患者血漿Angptl4顯著升高，血肌酐是Angptl4 獨立的預測因子[5]。高脂飲食腎損傷小鼠的腎小球中Angptl4 水平隨著喂養時間的延長而逐漸升高，并且觀察到足細胞足突的節段融合。Angptl4 基因敲除小鼠不僅減輕了高脂血癥和蛋白尿的程度，而且還顯著減輕了腎小球足細胞足突融合的程度。提示，足細胞損傷是Angptl4 參與高脂血癥腎損傷的主要機制[6]。臨床研究發現，原發性腎病綜合征和高脂血癥誘導腎損傷患者血清和尿液中的Angptl4 表達均顯著增高，均分別與血脂和蛋白尿水平呈正相關[7]。在腎病綜合征、微小病變性腎病的等腎病實驗模型中發現足細胞中 Angptl4 高表達，后者可導致腎小球基底膜的電荷屏障受損，引起蛋白尿形成[8]。在其他腎臟疾病中，如膜性腎病、局灶節段增生性腎病，患者血循環中 Angptl4 和高甘油三酯水平顯著升高[9]。通過下調 Angptl4 表達或促進 Angptl4的轉化則可降低微小病變性腎病和糖尿病腎病大鼠的蛋白尿[10]。在糖尿病腎病和局灶性和節段性腎小球硬化大鼠模型中，單次靜脈注射重組突變人Angptl4可顯著減少蛋白尿，而不會導致高甘油三酯血癥。因此，重組突變人血管生成素樣4 有希望成為慢性腎病新的靶向治療策略[11]。

目前Angptl4 與ASCVD 的相關研究也較多。Angptl4 基因失活突變的攜帶者甘油三酯水平更低，患冠心病的風險更低[12]。冠心病患者血Angptl4 水平明顯升高，且與GRACE 評分正相關[13]；也有研究發現血清Angptl4 與冠脈病變的支數和Gensini 積分均呈正相關[14]。Angptl4 一度被認為是治療高脂血癥和ASCVD 有前途的藥物靶點。然而，Angptl4 與血脂、冠心病、缺血性中風的關系，在不同的人群中并沒有得出一致性的結論，甚至相反。一些報告揭示了Angptl4 變異對ASCVD 發展的影響，如Angptl4 蛋白的突變導致冠狀動脈疾病的發病率降低34%，功能的抑制導致血漿甘油三酯水平降低[15]。Angptl4 基因多態性解釋了其對血脂水平和心血管風險的影響，并不是所有的基因型都與冠心病和缺血性中風風險之間存在關聯，且不同種族也存在差異[16]。此外，不同的Angptl4 亞型可能在不同的組織中發揮不同的生理功能。

綜上所述，本研究證實了接受PPCI 的STEMI 患者術前血漿Angptl4 與CIN 發生及術后1 年MACCE發生密切相關。結合現有的研究基礎，提示血漿Angptl4 可能參與了CIN 的發病機制，但其具體機制尚不明確，仍需要進一步研究證實。