甲狀腺結節藥物劑型研究進展

任律凝，徐東娟，許秋祺，高明周，喬明琦，高冬梅

（1.山東中醫藥大學，山東 濟南 250355； 2.山東中醫藥大學附屬醫院，山東 濟南 250014）

甲狀腺結節是由于甲狀腺腺體局部硬度和結構發生異常而引起的腫塊，其患病率占人群的20%～50%［1］。 通常大多數患者沒有明顯的臨床表現，多于體檢或因其他疾病就診時而意外發現。

其發病機制可能與年齡、環境、遺傳、自身免疫等因素有關。 各種因素影響下丘腦-垂體-甲狀腺軸的負反饋調節，促使甲狀腺激素的異常釋放，引起人體甲狀腺濾泡變大，局部間質和周圍血管的增生，局部甲狀腺細胞數異常增加，最終引起甲狀腺結節的產生［2］。 目前甲狀腺結節的治療方法為手術治療、放射性核素131I 治療以及中成藥制劑［3-4］。 手術、放射性核素131I 可能造成甲狀腺功能減退以及病情復發，中成藥制劑使用便利、劑型穩定、療效確切，是治療甲狀腺結節的優先選擇。 現就甲狀腺結節治療劑型研究綜述如下。

1 傳統劑型

1.1 湯劑

湯劑是治療甲狀腺結節最常用的劑型。 目前常用湯劑主要有海藻玉壺湯、半夏厚樸湯、柴貝二陳湯等。 強雨葉［5］應用隨機對照研究方法，將符合甲狀腺結節診斷標準患者分別給予柴貝二陳湯和左旋甲狀腺素片（優甲樂）治療，結果柴貝二陳湯治療效果更顯著。 葛超冉等［6］發現海藻玉壺湯對甲狀腺腫大模型大鼠的甲狀腺系數及甲狀腺組織病理形態有糾正作用，其機制可能與抑制大鼠細胞增殖有關。

湯劑可根據病情酌情加減，吸收快、藥物利用度高，但湯劑煎煮麻煩且攜帶不便，不同的煎煮方法與儲存方式都可能導致療效的偏差。 王歡歡等［7］通過對水煎液中化學成分含量測定以及出膏率的對比，發現半夏厚樸湯現代煎煮法比古法煎煮效果更好，更有利于藥效發揮。 煎煮的器具、水量、次數以及特殊的處理方式都有可能直接或間接地影響藥物療效，尚需進一步規范、完善。

1.2 散劑

甲狀腺結節以肝氣不疏、濁氣郁結為主要病機，常治以柴胡疏肝散。 張媛鳳等［8］通過對肝郁證大鼠給予柴胡疏肝散灌胃后發現，與正常組比較，治療后大鼠血清中三碘甲狀腺原氨酸（T3）、四碘甲狀腺原氨酸（T4）的含量升高，促甲狀腺激素（TSH）降低，說明柴胡疏肝散對大鼠神經-內分泌軸有一定的調節作用。

中藥散劑起效快、操作簡單且攜帶方便，但分散度大，刺激性強，受潮后不易保存。 臨床上常用散劑一般應通過80～100 目篩，并根據藥物不同化學性質而確定粉碎微量細度［9］。 目前，中藥粒子設計與超微粉碎技術已在單味中藥中應用［10］，但中藥粉碎細度的標準以及粉碎后中藥直徑大小等問題需深入研究。

1.3 丸劑

丸劑是在湯劑的基礎上發展而來，是臨床上常用藥劑劑型之一。田志平等［11］采用Meta 分析對小金丸進行評價，結果該藥能提高甲狀腺結節治療的總有效率，且相對西藥組安全性好，小金丸具有抗炎、鎮痛、抗腫瘤等效果，其作用機制與花生四烯酸代謝有關［12］。李夢新［13］研究了貝牡莪消丸對甲狀腺腫SD大鼠的影響，發現其通過影響纖維細胞生長因子、γ 干擾素的水平而起到治療作用。

中藥丸劑延長藥效的同時減少不良反應，適用于慢性病治療或病后調理。 但丸劑相比于湯劑、散劑其制作工序復雜。 熊茜等［14］通過高效液相色譜與質譜的聯用技術，對市場上不同廠家、批號的小金丸進行測定，結果發現其質量均較差。 丸劑適用于長期服藥患者，其保存時間長藥效能緩慢釋放，但長時間的放置可能會導致其藥物化學成分發生改變。 中藥丸劑種類繁多，使用率卻不高，故應加強丸劑研發，完善其質量安全標準。

2 現代劑型

2.1 顆粒劑

顆粒劑出現于20 世紀50 年代，由散劑發展而來，是傳統中藥劑型現代化改革的重要形式。滕濤［15］將該院符合甲狀腺結節診斷標準的60 例患者隨機分為兩組，觀察組服用柴香散結顆粒，對照組給予夏枯草口服液，結果發現柴香散結顆粒療效優于對照組。研究表明，化痰散結顆粒通過降低纖維細胞生長因子及增殖因子Bcl-2 的表達，抑制甲狀腺腫大鼠模型甲狀腺細胞的增長，減少氧化應激反應，達到治療目的［16］。

顆粒劑具有攜帶方便、易于保存特點，但其療效能否與湯劑、散劑等同，尚存在質疑［17］，不同劑量包裝的顆粒劑裝量差異也有所不同。 中藥方顆粒劑采用共煎方式提取藥液，很大程度上彌補了配方顆粒的不足，無論是在適應性、口感或是安全性上都具有更好的優勢［18］。自精準醫學的提出，中醫藥的個性化治療成為當前診療模式發展的前沿。 但中藥方顆粒在制備的工藝及臨床運用上還欠缺，尚需進一步提升。

2.2 膠囊

膠囊劑以軟膠囊、硬膠囊、腸溶膠囊等為主，廣泛運用于甲狀腺結節的治療。 孟凡東等［19］用平消膠囊治療良性甲狀腺結節患者后發現，結節與甲狀腺腺體均減小，TSH 降低。 另外有研究表明，單純性甲狀腺腫大鼠給予平消膠囊后，給藥組T4、T3、TSH 指標有明顯下降，抗甲狀腺球蛋白抗體回升，達到治療效果［20］。

膠囊劑具有掩蓋藥物的不良嗅味、保留藥物穩定性等優勢，目前膠囊劑中硬膠囊和軟膠囊是應用較多的劑型。 但中藥硬膠囊在制作過程中可能出現吸潮、崩解時限不合格、微生物污染等問題［21］。 新型干燥技術雖運用在軟膠囊的制作上，卻也存在干燥周期長等問題。 膠囊劑能很好地包裹藥物，提高胃腸的吸收率，但不同材質膠囊劑的溶出率不同，對藥物的吸收也存在差別。 此外，膠囊劑常用于發酵蟲草菌粉類產品，陳麗華等［22］通過中藥粒子設計技術改善發酵蟲草菌粉與外界接觸面，改善其吸濕性。 另外，對毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves）的患者給予改良后發酵蟲草菌粉（金水寶膠囊），能降低促甲狀腺素抗體［23］。 中藥粒子設計的創新研發能促進治療甲狀腺結節膠囊劑質量的提升。

2.3 片劑

片劑是將藥物壓成片狀的固體制劑，主要以口服為主，優甲樂是目前最常用的治療甲狀腺結節的片劑。 Vermiglio 等［24］發現經優甲樂治療后甲狀腺結節患者的甲狀腺細胞及細胞核的細胞數量、大小減少，達到治療效果。 除此之外還有消癭片、消痛散結片等，隋淼［25］發現消痛散結片能有效縮小甲狀腺結節體積，在一定程度上降低甲狀腺抗體的滴度，預防甲狀腺功能減低的發生。

通常片劑的劑量精準、含量差異較小、質量不易改變，但片劑溶出速度較散劑等緩慢，影響其生物利用率，不同工藝制備的片劑也存在差異。 葉利春等［26］通過藥效學實驗和層次分析法研究活血消癭片提取制備工藝，發現相比于工藝1 號樣乙醇提取與工藝3 號樣加入揮發油混合提取，工藝2 號直接加入12倍量水提方式的樣品療效最為顯著，以此為后續的研究奠定基礎。 目前有關甲狀腺結節片劑治療的新型工藝制備研究較少，應加大對此的研究。

2.4 口服液

口服液劑是在中藥湯劑基礎上發展而來，具有使用方便、存儲時間久等優點。 藺瑞銀［27］將甲狀腺結節術后患者分為兩組，觀察組給予夏枯草口服液，對照組給予優甲樂。 治療后與對照組比較，觀察組甲狀腺素水平更加穩定，同時對甲狀腺旁腺起一定保護作用。 此外，相關文獻表明夏枯草口服液能減少患者甲狀腺結節數量和結節直徑，達到治療目的［28］。

口服液吸收了中藥注射劑的工藝特點，但在工藝制作上卻存在選材不佳、提純不精等問題，中藥口服劑的澄清度、服用后的不良反應等對其安全性、質量標準有顯著影響［29］。 根據夏枯草口服液上市后近5年內105 例不良反應臨床報道，陽虛證候的患者易出現惡心、腹瀉等癥狀，不建議使用［28］。 口服液保留了傳統湯劑的特色，且發揮較好的療效，今后在選擇和使用時需嚴格按照臨床用藥標準，實現藥效利用最大化。

2.5 貼劑

貼劑是指將藥物通過工藝制作后形成的一種薄片狀制劑，可直接黏附于皮膚表面，通過透皮吸收而起到治療作用。 蔣霞等［30］選取60 例甲狀腺結節患者，治療組加用雙側中藥敷貼，效果優于對照組。 陳亞琳［31］對良性甲狀腺結節患者外敷散結消癭貼，連續治療3 個月，治療后結節明顯縮小。 貼劑方便快捷、操作簡單，但由于中藥提取不精，存在皮膚刺激與吸收不良等問題。 凝膠貼膏劑的研發不僅具有貼劑已有的優勢，同時相比于以往貼劑，載藥量更大、對皮膚刺激更?。?2］。 但甲狀腺結節凝膠貼劑未見相關報道。

3 其他治療

除以上劑型外，還存在復方夏枯草納米微囊等新型微囊制劑，中藥滴丸、滴丸軟膠囊也在迅速發展。中藥滴丸是利用固體分散技術新原理制備，與傳統中藥制劑比較避免了利用度低、服用不便、不良反應少等缺點［33］。 除了傳統的手術治療方法，目前也借助于無水酒精注射（PEI）、激光光凝（ILP）、放射性碘消融（RFI）和微波消融（MWA）來治療甲狀腺結節［34］。另由本團隊首個創立治療甲狀腺結節并防止其惡性化病變的“甲節減”外用滾珠新制劑，打破了固有劑型給藥的局限性，且臨床上療效顯著。但由于目前該制劑不常見，在材料的選取以及工藝技術上仍存在不足。

4 小結

甲狀腺結節的治療，主要分口服和外用兩種給藥途徑。 對于口服制劑來說，藥物服用方便，經胃腸道黏膜吸收通過血液循環作用于局部患處達到治療效果。 但對于胃腸功能受損的患者口服給藥會加重胃腸刺激，破壞胃黏膜，影響藥物吸收，特別是服用量大的丸劑，易對機體產生不良反應。 另外，不同藥物劑型崩解時限、治療總效率也有所不同［35-38］，雖然外用劑型經皮膚給藥避免了上述存在的問題，但外用制劑藥物的溶解度、透皮吸收速度、基質材料的選擇以及藥物的適宜濃度都是外用貼劑所存在的問題。當前大多數治療甲狀腺結節的藥物制劑研發和臨床應用力度還不顯著，中藥制劑藥材品質、炮制加工、工藝制備水平及質量監管標準等是影響制劑質量的關鍵因素，今后應加強治療甲狀腺結節新藥制劑研發、提高療效、縮短病程，為我國中藥劑型現代化發展提供新思路和方法。