生活方式干預在緩解老年2型糖尿病中的應用及研究進展

蘭舟,江華

同濟大學附屬東方醫院老年醫學科,上海 200120

2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus, T2DM)占糖尿病總數的90%以上,是老年人群常見的慢性病之一,長期以來依賴降糖藥物維持治療。據估計2021年糖尿病患病人數較2019年增長16%,同時約有670萬成年人死于糖尿病或其并發癥[1],全球糖尿病形勢不容樂觀。糖尿病患者數量和患病率的上升,和人口老齡化、活動水平下降以及肥胖患病率上升密切相關。以我國為例,成年人肥胖患病率從2004年的3.1%上升到2018年的8.1%[2],目前約有7 813萬老年糖尿病患者(患病率30.0%),其中超重或肥胖者占50%以上[3]。老年人常出現機體代謝水平和活動能力下降,如消化不良、吞咽困難、久坐,多數老年糖尿病患者還伴隨著肥胖、衰弱、肌少癥、多重用藥等,在飲食和運動等生活方式上存在諸多問題,血糖控制和糖尿病管理的效果欠佳。近年來大量研究[4-5]證明,強化生活方式干預可使T2DM患者達到“緩解(remission)”,即控制血糖在較長時間達到正?；蚪咏Ｋ?尤其對于短病程、超重或肥胖患者。緩解T2DM可幫助患者減輕經濟和心理負擔,還可減少老年患者多重用藥風險,降低并發癥相關的致殘、致死率,改善生活質量和預后,為此本文綜述了國內外生活方式干預在緩解老年T2DM中的應用及研究進展。

1 緩解老年T2DM的定義與條件

2009年美國糖尿病學會(American Diabetes Association, ADA)首次提出緩解T2DM的定義：在沒有應用活性藥物(降糖藥物、免疫抑制藥物)或經過手術治療下達到低于糖尿病范圍的血糖[6]。目前國際上最新的專家共識是由ADA召集的專家組確立的, ADA聯合歐洲糖尿病研究協會和英國糖尿病學會共同發布《2型糖尿病緩解定義和解釋的共識報告》,指出“緩解”是最合適的描述性術語,既往使用“逆轉”“治愈”是不夠準確的[7]。國際專家組將停止降糖藥物治療后至少3個月,糖化血紅蛋白(HbA1c)<6.5%的測定確立為通常的診斷標準[7]。

我國學者在近年發布《緩解2型糖尿病中國專家共識》,定義與目前國際專家組所確立的[7]保持一致,即在未使用降糖藥物治療的情況下控制血糖至達標狀態或正常狀態,診斷標準建議為停用降糖藥物3個月以上, HbA1c<6.5%。當HbA1c不能反映真實血糖水平時,替代標準為空腹血糖<7.0 mmol/L或通過動態葡萄糖監測估算的HbA1c<6.5%[8]。

《緩解2型糖尿病中國專家共識》[8]指出,緩解T2DM還需滿足一定的條件,以下人群尚無有力的緩解證據： (1)特殊類型糖尿病; (2)自身免疫型糖尿病; (3)T2DM中病程較長(≥5年)、并發癥較重(如有心血管疾病和嚴重視網膜病變患者需進行心肺功能評估,需避免過高強度運動訓練)、胰島功能較差(空腹C肽<1.0 ng/mL)的患者。

需要強調的是,在國內外指南與專家共識中,體質量管理都被認為是緩解T2DM的基本手段[6],體質量指數(body mass index, BMI)≥25 kg/m2者更易實現緩解。老年期是T2DM的高發病期,且易合并超重或肥胖,因而減重是緩解老年T2DM的重要途徑。

2 緩解老年T2DM的機制

2.1改善胰島素抵抗和高胰島素血癥多數T2DM患者具有高度的胰島素抵抗(insulin resistance, IR),而在老年人中普遍存在IR。在疾病的早期,胰島β細胞受高血糖刺激,代償性地分泌更多胰島素來調節血糖,引起高胰島素血癥,隨著疾病的進展,胰島β細胞分泌失代償導致功能受損[7]。除肥胖外,老年人存在某些特殊機制較青年人更易發生IR,包括骨骼肌數目減少、內臟脂肪沉淀加重、運動量減少、營養素缺乏等[9]。老年患者T2DM發生過程中IR的作用明顯更大于胰島β細胞功能缺陷[9],因而病程較短或新診斷的老年T2DM患者更應重視強化生活方式的干預,通過合理的干預實現減脂和增肌,積極改善IR和高胰島素血癥。

2.2糾正β細胞去分化和高糖毒性過量的能量攝入引起人體對胰島素的需求增加,而胰島素的產生和分泌會受到葡萄糖毒性的負反饋作用[10]。長時間受到高糖毒性的影響會導致β細胞損傷、功能失調甚至失活,從而導致細胞休眠[8]。此外休眠的β細胞還存在于新診斷及病程5年內的T2DM患者胰腺中,其多數處于靜息或去分化狀態[8]。采用強化生活方式干預方法可減少能量的攝入和高血糖的產生,進而降低高糖毒性,減少胰島細胞代償消耗,使去分化的β細胞再分化為成熟的β細胞[8],從而恢復合成和分泌胰島素功能。

2.3減輕體質量、改善肝臟和胰腺能量代謝超重或肥胖是T2DM發病的重要危險因素,肥胖管理可以延緩從T2DM前期到T2DM的進展,并且對治療T2DM特別是超重或肥胖型的患者非常有益,適度和持續的體質量減輕可以改善血糖控制、改善IR并減少對降糖藥物的需求[11-12]。對于一定數量的超重或肥胖相關T2DM患者來說,至少需減重5%才能在血糖、血脂等代謝方面獲益[13]。

T2DM發生的關鍵因素是肝臟脂肪儲存的增加,其主要源于高胰島素血癥和能量攝入過多。胰島素在抑制脂肪分解上起著重要作用,同時還促進脂肪的大量合成,它將體內的葡萄糖轉運進脂肪細胞,尤其在肝臟和胰腺器官。肝臟脂肪的堆積增加了對胰腺的下游影響,減少了胰腺器官脂肪儲存的能力,進而引起胰島β細胞功能失調甚至失活[14]。老年T2DM常易合并腹型肥胖、血脂代謝紊亂,腰圍增長往往提示體脂沉積和IR,對于此類人群更應重視限制能量的攝入并增加適當的運動量[3]。

2.4調節腸道菌群平衡腸道菌群組成和結構的改變與肥胖、糖尿病、代謝綜合征等存在關聯。T2DM患者腸道內存在不同的菌群失調,保持腸道菌群平衡可能是延緩糖尿病發展的獨特干預措施。國內研究者發現,部分腸道菌群(如擬桿菌屬和梭狀芽胞桿菌)的相對豐度會隨著葡萄糖耐受不良的進展出現明顯波動,驗證了腸道菌群失調發生在糖尿病前期之前,提示腸道微生物群的比例和多樣性是糖尿病高風險的潛在因素[15]。

腸道菌群影響T2DM的機制尚不明確,可能的途徑是影響糖脂代謝、腸道屏障功能、短鏈脂肪酸(SCFAs)水平等[16]。有研究發現高膳食纖維飲食可以調節糖尿病患者的腸道菌群,增加特定的腸道益生菌,從而調節短鏈脂肪酸水平[17]。腸道菌群改變可誘發短鏈脂肪酸和膽汁酸的代謝紊亂等,因而保持腸道菌群平衡可以改善IR和胰島素缺乏。

相較于健康人群,存在糖脂代謝紊亂的老年人中的腸道菌群常出現多樣性減少、平衡性破壞[18]。印度尼西亞的一項研究顯示,老年人的腸道細菌總數比年輕人低,特別是雙歧桿菌屬等抗炎菌群的數量明顯減少,而腸桿菌屬等有致病和致炎作用的菌屬明顯增加[19]。

3 生活方式對老年T2DM的發生發展的影響

生活方式對糖尿病的發生、發展和預后有著直接的影響[20],糖尿病的發病與不良生活方式(不合理膳食、缺乏運動、吸煙、飲酒)及超重或肥胖等密切相關[21]。如在飲食結構模式上,我國居民普遍存在不合理的高脂、高糖、膳食纖維攝入不足等,這與糖尿病的全國高發病率存在一定關聯[22]。由于代謝功能下降、體質成分改變,老年人多存在不同程度的活動能力下降,往往缺乏運動,從而加劇胰島素抵抗。同時老年糖尿病患者還易合并高血壓、血脂紊亂,極大地增加了心腦血管死亡風險[3]。

大慶糖尿病預防研究證明,對于糖尿病前期或糖尿病高危人群, 6年的生活方式干預可有效減少或延緩糖尿病的發生,從而減少心腦血管并發癥和死亡的發生風險[23]。生活方式干預簡單、經濟,效果持久,可使患者獲益終身,是值得采納的干預方法。健康生活方式是糖尿病綜合管理的基礎,也是促進超重或肥胖型T2DM緩解的有效方法。在一項對867名新診斷的T2DM患者進行強化生活方式干預的研究中顯示,不管是新診斷第一年內還是最初5年內,減重≥10%的受試者有著更高的緩解率[24]。而在Karter等[25]對122 781例新診斷的T2DM患者進行的隊列研究中發現,沒有強力干預措施下, 7年間實現緩解T2DM累積發生率僅為1.60%。為實現T2DM的緩解須進一步強化生活方式干預,目前緩解老年T2DM的生活方式干預方法主要有飲食營養治療、運動干預及飲食營養聯合運動治療。

4 緩解老年T2DM的飲食營養治療

長期以來, T2DM管理通常聚焦于控制血糖和防治并發癥。直到近來,越來越多的研究發現通過某些飲食營養治療可以實現老年T2DM的緩解,人們才認識到一貫遵循的傳統飲食管理方法需進一步改進。尋找有效的飲食干預方法,是目前糖尿病研究中的一個重要課題。

4.1低能量飲食(lowcaloriediets,LCD)LCD是1類限制較低能量攝入同時保證基本營養需求的膳食,具體LCD的定量不完全統一,國外有的研究者定為1 200～1 500 kcal/d的飲食[26], ADA則定為800～1 000 kcal/d[27]。

Taheri等[28]對超重或肥胖型T2DM患者進行的隨機對照試驗表明,相較于鍛煉干預或接受常規治療,強化的LCD干預可顯著地減重,并且與超過60%的參與者的T2DM緩解相關。限制能量飲食在老年人中進行的研究偏少,原因在于老年人進行限制能量的干預可能誘發肌肉量減少和骨質流失,增加衰弱和殘疾的風險[29]。然而Morris等[30]對平均年齡為67歲的超重或肥胖型T2DM患者進行的隨機對照試驗證明, LCD干預能顯著地減輕體質量并改善血糖和HbA1c水平,預示著LCD干預對老年人可能也有效。Colleluori等[29]發現,限制能量飲食能有效減脂,在結合有氧和抗阻運動后,還能顯著地改善肌細胞質量、衰弱以及心肌代謝,可有效改善老年T2DM的血糖代謝和生活質量,對伴有超重或肥胖的老年人有積極的促進作用。

基于目前的研究及相關證據, ADA指南指出,可使用結構化飲食、 LCD方法短期干預T2DM患者,有助于加快初始體重減輕和血糖改善的速度和幅度[27]。我國專家組也指出, T2DM的一級預防應注意限能飲食,每日飲食總能量需減少至少400～500 kcal,超重或肥胖者則為500～750 kcal[11]。

4.2極低能量飲食(verylowcaloriediet,VLCD)VLCD一般是指每日只攝入400～800 kcal能量的飲食模式,它的主要組成為蛋白質,以及較少量的脂肪和糖類。有研究者應用VLCD對超重或肥胖型T2DM患者進行干預,了解緩解T2DM的有效性、安全性和持久性,結果顯示在觀察期內有79%的人實現了緩解T2DM;在VLCD后的12個月,約30%的人實現了DM緩解[31]。

VCLD在短期時間內降糖效果較好,可用于快速緩解T2DM,但我國專家組出于安全性考慮,并不推薦長期應用VLCD。

4.3低碳水化合物飲食(lowcarbohydrate,LChD)盡管限制碳水化合物并不是治療T2DM的新方法,但近年來人們對它的安全性和療效越來越感興趣。LChD是一種治療肥胖普遍的方法,這種膳食模式特點是在限制碳水化合物的同時,適當地增加蛋白質、脂肪的含量。LChD的定義在國內外尚不完全統一,我國專家組將其定義為限制脂肪和碳水化合物的攝取,攝入能量較正常自由進食的能量少30%～50%的飲食模式,具體LhCD的定量為攝取碳水化合物低于520 kcal/d或低于130 g/d。

相對于低脂飲食, LChD確實能有效改善糖尿病的代謝水平,可幫助老年T2DM患者降低體質量水平[32],從而實現緩解T2DM。攝入碳水化合物過多會導致T2DM患者出現餐后高血糖,因而通過LChD可以改善患者血糖和HbA1c水平[33]。Snorgaard等[34]發現血糖控制的最大改善和最大的藥物減少與最低的碳水化合物攝入量有關,攝入量越少血糖降低的程度越大。Goldenberg等[35]進行系統評價及薈萃分析發現, LChD依從性高的患者體質量減輕更明顯,中等級別證據表明與其他通常被推薦用于管理T2DM的飲食(如低脂肪飲食)相比,堅持6個月LChD的患者T2DM緩解率更高且安全性較好。

國內的研究表明LChD對于社區老年糖尿病同樣適用。李小濤等[36]將社區中115例老年糖尿病患者分為常規糖尿病飲食和健康教育干預的對照組,以及25～35 kcal/(kg·d)的LChD聯合動機性訪談干預方式的研究組, 5個月后的結果顯示研究組患者的空腹血糖及餐后2 h血糖值均低于對照組, LChD可有效改善老年糖尿病患者的血糖控制。

在LChD的長期效益上, Silverii等[37]發現LChD可以控制HbA1c水平和減輕體質量,然而相關代謝受益大多只能短期存在,通常不會長期維持。長期應用LChD后,一個可能的安全性問題是會不會導致營養缺乏,比如人們常特別關注的膳食纖維。但實際上有很多食物可提供纖維卻不含有大量碳水化合物,例如蔬菜、堅果等,而目前沒有研究證據表明LChD會增加這種風險[38]。

碳水化合物限制是控制血糖、減輕體質量,從而實現緩解的有效方法, ADA一份立場聲明認為“減少糖尿病患者的總體碳水化合物攝入量已被證明是改善血糖的最有力證據”,同時也指出應用LChD干預是改善血糖控制和降糖藥物依賴的可行選擇[39]。

4.4生酮飲食(ketogenicdiet,KD)KD實際上是一種用酮體代替葡萄糖的飲食,它的特點是攝取脂肪比例高,蛋白質含量適中,碳水化合物含量極低。它能改善低碳水化合物代謝,減少高糖血癥對胰島β細胞的刺激,并增強脂肪代謝,同時減少進食量及能量攝入,是一種有效的糖尿病治療方法[40]。

近年來,我國也有學者提出將KD作為治療T2DM的干預方法[41],有助于改善T2DM患者病情和生活質量。然而KD也存在諸多不良反應及缺陷,如營養不良、維生素缺乏癥、高脂血癥、高尿酸血癥、腎結石等,大規模進入臨床應用還有一定困難,仍需要更多的臨床研究以優化應用方式、減少不良反應的產生。

4.5間歇性斷食間歇性斷食又稱間歇性能量限制,是指基于在12 h到幾天不等的時間段內消耗很少或不消耗能量的原則的飲食模式。間歇性斷食的飲食習慣包括限時進食、隔日禁食、定期禁食(5 d進食： 2 d禁食),或進行周期性飲食,提供相對較高的能量,旨在模仿禁食的許多影響。有研究在T2DM人群中使用5∶2方法的結果表明,每日和間歇性能量限制組之間的體質量和HbA1c降低相當,對運動水平或食欲沒有不利影響[42]。

間歇性禁食可以通過減少能量攝入來減少肥胖,改善胰島素敏感性從而治療糖尿病,可能源于它能降低IR和瘦素水平,并升高脂聯素水平。Cho等[43]納入非糖尿病和糖尿病前期患者的研究進行薈萃分析,發現在比較間歇性禁食與對照組效果的8項研究中,間歇性禁食組出現脂聯素升高和瘦素降低,而空腹血糖水平顯著降低。Arnason等[44]進行的一項短期試驗性研究還發現,大多數受試者對間歇性禁食有著良好的耐受性,并能在短期內達到體質量減輕、空腹血糖降低以及餐后血糖波動的改善。

間歇性能量限制確實有助于患者控制血糖、降低體質量,對改善能量代謝和降低心血管疾病的風險也有積極的作用[45]。然而目前的研究試驗仍然有限,其適用性、安全性還需要更多的研究以證明。

4.6地中海飲食地中海飲食是指以地中海地區為模型的飲食方式,該飲食的特點是以大量升糖指數較低的植物性食物、新鮮水果等作為脂肪的主要來源,低至中等攝入乳制品,以及少量到適量食用的魚和家禽,少量食用一些雞蛋、紅肉,以及少量到適量食用的葡萄酒,通常與膳食一起食用。有研究結果表明地中海飲食對與代謝健康相關的若干結果指標具有積極影響,是管理T2DM的可行飲食策略[46]。

5 運動干預

多數老年糖尿病患者存在一定水平的活動能力下降,容易合并衰弱、肌肉減少癥等老年綜合征[3]。運動鍛煉可以幫助控制血糖、減少脂肪肝、減輕體質量、改善IR,還能促進患者身心愉悅[47]。常規身體活動還可增強β細胞功能、胰島素敏感性及調節腸道菌群。

對于運動干預方式,我國專家組建議有氧運動結合抗阻運動的模式。有氧運動的定義是所有由全身主要肌群參與的,持續和有節奏的運動,有氧代謝供能為其主要特點,具體包括騎自行車、跳舞、遠足、跑步、游泳等[48]?？棺栌柧毷且环N保持恒定運動速度的肌力抗阻訓練方法,如舉啞鈴、俯臥撐等。為緩解T2DM,每周應行不少于150 min的中等強度有氧運動,以及不少于2次的抗阻運動。

我國在1986年開展了關于生活方式干預糖尿病前期患者的預防研究[49],對中國大慶地區577位糖糖耐量減低成人開展生活方式干預的隨機對照臨床試驗,將其分為對照組或生活方式干預組(包括僅飲食、僅運動或飲食加運動3組),運動組采用散步、跑步、打籃球、游泳等運動方式,結果顯示6年糖尿病累積發病率為67.7%,運動組為41.1%;在對差異進行調整后的分析顯示,運動干預可降低糖尿病患病風險46%,而飲食和飲食加運動干預則分別降低31%、 42%。大慶研究證明,糖尿病預防比治療甚至更重要,科學的生活方式干預可使糖尿病及糖尿病前期的病人長期獲益。研究證明了運動鍛煉對糖尿病前期患者的積極作用,然而運動產生的影響還取決于運動強度、時間、頻率等,多個維度的量化標準還需更多的臨床研究進一步證明。

6 飲食營養聯合運動治療

近年來國內外開展多項臨床試驗,有力地驗證了緩解T2DM的可行性。DiRECT研究[4]是一項基于社區的整群隨機臨床試驗,針對社區中T2DM患者進行體質量管理干預,給予825～853 kcal/d的LCD并維持日常體力活動,后逐步引入結構化飲食的干預,對照組根據指南采取治療。12個月的結果提示病程<5年合并肥胖T2DM患者減重后, T2DM緩解率達46%,且體質量降幅越大T2DM緩解率越高。第2年的研究[5]結果顯示,有超過三分之一的T2DM患者實現T2DM的持續緩解。DiRECT研究證實了,通過減重可使T2DM尤其是合并超重或肥胖的患者實現緩解,而不再需要繼續使用降糖藥物,極大地振奮了臨床醫師和患者。DiRECT研究對合并超重或肥胖的T2DM患者具有較大的參考價值,另外還有研究者發現其對老年人群也有一定的適用性。Thom等[50]針對DiRECT試驗進行Logistic回歸分析,研究緩解T2DM的潛在預測因素,結果提示老年、高血壓均有一定的緩解預測價值,年齡增大和男性是觀察24個月的預測因素。

對于老年糖T2DM患者,已有相關研究證明其適用性。Celli等[51]對平均年齡為72歲的老年T2DM患者進行生活方式干預的隨機對照試驗,干預措施包括以限制碳水化合物、限制能量的膳食供給為主的體質量管理計劃,和每周3次的有氧和抗阻運動,結果顯示強化生活方式干預比健康飲食教育更顯著地降低血糖、 HbA1c水平,改善血清胰島素、 C肽等水平,減少體質量和內臟脂肪體積,還能增強耐力、力量和生活質量。

聯合干預方法同樣適用于我國T2DM人群,甚至有研究者發現非肥胖的T2DM也可實現緩解。研究者在應用1個月的LChD和5個月的過渡飲食聯合抗阻和有氧運動的干預研究中, 125名肥胖與非肥胖的T2DM受試者6個月的緩解率分別為64.5%和60.6%,證明生活方式干預緩解亞洲T2DM患者同樣有效[52]。研究者采用了合理、個性化的方案,對受試者給予前1個月相對LChD但不同熱量的飲食,后5個月根據患者體質量制定膳食熱量,并采用嚴格的訓練方法,其緩解率遠高于DiRECT研究,可見強化生活方式干預和個性化方案的有效性和優異性。這項研究證明亞洲人群緩解T2DM更依賴于飲食營養聯合運動的生活方式干預,而不是體質量減輕,這在僅有輕度T2DM癥狀、 HbA1c水平較低的患者中更明顯。

老年T2DM在運動后還需某些營養素的補充。25(OH)D、體力活動水平被認為是老年T2DM患者肌少癥發生的獨立影響因素[53],適當地補充維生素D并加強體力活動水平可有助于防治肌少癥,改善肌肉力量和代謝水平。此外根據自身血糖水平及運動量,還需適當補充碳水化合物和礦物質,以預防低血糖及電解質紊亂的發生[47]。

7 總結

飲食、運動等生活方式干預一直是糖尿病治療的基石,而在近年受到更多的重視,大量研究證明強化生活方式干預可實現T2DM的長期緩解。緩解T2DM可幫助老年患者改善代謝、延長預期壽命,還有助于合理用藥、合理膳食,糾正營養不良或肥胖,解決其在營養治療和藥物依從性上存在的困難,促進健康老齡化的實現。建立科學的健康促進行為習慣,對糖尿病還有著積極的預防作用,健康的生活方式能有效降低對于處于糖尿病前期、超重或肥胖的T2DM高危人群的糖尿病發病率,實現“治未病”。

老年T2DM患者存在不同程度的自我管理能力和生活質量下降,因而簡單且個性化的干預方案是更為適合的,特別對于存在諸多不良生活方式的患者。老年患者還需進行綜合評估,根據患者情況制定相應的方案并評估其適用性和安全性。對于無行走困難的老年T2DM患者,宜采用LChD聯合抗阻和有氧運動的強化生活方式干預方案,同時應加強血糖監測以防低血糖,并應注意老年人群跌倒、骨折的預防。就目前的研究證據,年齡較小、新診斷或病程較短、 BMI較高的患者有著更高的緩解概率[54],對此類人群宜及早行生活方式干預。強化生活方式干預緩解T2DM的核心是減輕體質量,因而強力的干預措施是緩解的關鍵,需要進行嚴格的飲食、運動和體質量等的管理,以維持長期的緩解[8]。強化生活方式干預在緩解老年T2DM上前景廣闊,能為患者擺脫降糖藥物的依賴帶來更多希望。