醫學影像新技術在老年神經退行性疾病的應用前景

尹浩霖,林光武,馮曉源

1. 復旦大學附屬華東醫院放射科,上海 200040; 2. 復旦大學附屬華山醫院放射科,上海 200040

隨著人口老齡化加速,老年神經退行性疾病(neurodegenerative disease, ND)的發病率逐年上升。常見的老年ND包括以癡呆為主要臨床表現的阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)、路易體癡呆(Lewy body dementia, LBD)、額顳葉癡呆(frontotemporal dementia, FTD) 和以運動障礙為主要臨床表現的帕金森病(Parkinson,s disease, PD)、肌萎縮側索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)等。 ALS雖然可以在年輕時發病,但以中老年患者為多見。據統計,全世界僅AD和PD的患病數量就分別高達約3 500萬[1]和600萬[2],已成為嚴重危害老年人群健康的常見病,導致家庭和社會負擔沉重。

老年ND起病隱匿、早期確診率低,往往到中晚期才能被確診,以致可能貽誤最佳的治療時機。主要原因是臨床上缺乏客觀的早期篩查指標,多數靠臨床癥狀和評分量表進行評估。雖然腦組織活檢可以作為其診斷的金標準,但創傷大、不適合對可疑人群進行早期篩查。

隨著醫學影像學的快速發展,影像新技術在老年ND的診斷和可疑人群的早篩中發揮著越來越重要的作用。磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)具有良好的軟組織分辨力,可用于評估腦組織結構改變;磁共振動脈自旋標記成像(arterial spin labeling imaging, ASL)無需引入外源性對比劑即可評估腦組織的微血管灌注情況;磁敏感加權成像(susceptibility-weighted imaging, SWI)可用于評估腦內微出血、含鐵血黃素沉積和微血管情況;彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)可用于評估腦白質纖維結構完整性;腦連接組學(functional connectivity, FC)可用于評估大腦的結構和功能連接情況;血氧水平依賴性MRI (blood oxygen level dependent, BOLD-MRI)可用于評估任務誘導或自發神經代謝而導致的脫氧血紅蛋白濃度的變化;而正電子發射斷層掃描(positron emission tomography, PET)通過選擇不同的示蹤劑可以更特異地觀察神經元代謝狀態及其神經病理信息,有助于疾病的診斷、鑒別和分期;機器學習方法可用于構建更客觀的診斷模型。本文擬簡介影像醫學在常見老年ND的應用前景。

1 醫學影像新技術在AD的應用前景

AD是最常見的老年ND,也是導致神經退行性癡呆的最常見病因。該病呈隱匿起病并漸進發展,病患首先出現情景記憶障礙,隨后出現語言困難、執行功能障礙和視覺空間功能障礙等認知減退癥狀,最終導致癡呆。AD主要的病理特征包括腦內β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein, Aβ)沉積所致的老年斑和過度磷酸化并錯誤折疊的tau蛋白所致的神經元纖維纏結。AD的進展是一個連續的過程,通常分為臨床前期、輕度認知障礙期(mild cognitive impairment, MCI)和癡呆3個階段。

AD表現為顳葉和頂葉皮質不成比例的萎縮。AD患者早期內側顳葉萎縮,晚期多個腦區萎縮。海馬萎縮與患者的認知障礙有關,臨床前期患者和AD患者的海馬萎縮形態存在差異。AD患者在后扣帶回和楔前葉的腦血流灌注減低,臨床前期患者腦血流量由于神經功能損傷可代償性增加[3]。頂葉皮層鐵濃度與AD患者認知障礙的程度呈正相關[4]?；赟WI的研究表明微出血灶的分布與Aβ沉積較多的區域相重合[5]。AD患者和健康對照組的各向異性分數(fractional anisotropy, FA)和平均擴散率(mean diffusivity, MD)有顯著差異, AD患者通常表現出廣泛分布的腦內異常區域(包括海馬和扣帶),這些區域有更低的FA和更高的MD[6]。腦連接組學研究表明：AD患者腦灰質形態網絡的拓撲結構的小世界屬性降低,逐漸向隨機網絡偏移,且與認知功能相關[7]。BOLD-MRI能評估AD患者大腦的功能活動。FC能反應非相鄰大腦區域功能活動的同步性, FC障礙可能是AD進展的結果[8]。FDG-PET顯示AD患者代謝降低區域通常累及頂顳區、后扣帶回和楔前葉,而感覺運動區和枕區受累較少[9]。Tau-PET研究表明早發AD患者在前額葉等區域比晚發AD患者有更多的tau示蹤劑攝取[10]。Amyloid-PET能評估癡呆前階段進展為AD的風險[11]。1項探索性的研究表明MRI引導下聚焦超聲誘導血腦屏障開孔(已在動物模型中顯示可減少Aβ斑塊負擔)有潛力被用于AD患者的治療[12]。

2 醫學影像新技術在LBD的應用前景

LBD是導致神經退行性癡呆第二常見的原因。LBD患者的注意力缺陷、執行功能缺陷和視覺空間能力缺陷等認知障礙先于運動癥狀出現。LBD的核心病理是細胞內的路易體沉積,在路易體和神經突起中有α-突觸核蛋白聚集。

LBD患者相較于AD患者表現出更少的整體性萎縮和內側顳葉萎縮。需要注意的是內側顳葉無萎縮通常支持LBD的診斷,但存在內側顳葉萎縮并不能排除診斷[13]。島葉尤其是前島葉萎縮是LBD與其他癡呆鑒別的重要征象[14]。LBD患者的楔前葉、楔葉和后頂枕葉皮質低灌注,而后扣帶回皮質相對較少表現為低灌注[15]。DTI檢查顯示LBD患者的頂枕區白質微結構改變主要發生在后部,包括輻射冠、上縱束和胼胝體等,而AD患者則更多表現為彌漫分布[16]。LBD患者視覺網絡和默認網絡受損可能是其視幻覺和認知損害的基礎[17]。FDG-PET上的“扣帶島征”對LBD的診斷具有很高的特異性,它是指楔葉和楔前葉的低代謝改變,而后扣帶回低代謝改變不明顯[18]。神經代謝連接性在AD組彌漫性降低,在LBD組中部分降低[19]。在Tau-PET檢查中, LBD患者在顳下回和楔前葉的攝取值增高[20]?；赥au-PET的縱向研究表明LBD患者的Tau積累比無認知損傷對照組更快(枕外側和顳頂皮質的積累速率增加), Tau積累速率的增加與LBD的神經變性和更快的疾病進展有關[21]。

3 醫學影像新技術在FTD的應用前景

FTD是導致神經退行性癡呆第三常見的原因。FTD包括行為變異型FTD (behavioral variant of frontotemporal dementia, BvFTD)和原發進行性失語(primary progressive aphasia, PPA)。BvFTD表現為明顯的行為改變、去抑制和冷漠等,而認知相對較少受到影響。PPA可分為語義變異型PPA(semantic variant PPA, SvPPA)、非流利語法PPA(non-fluent variant PPA, NfvPPA)和語素減少型PPA (logopenic variant PPA, LvPPA)。

在BvFTD患者中,腦組織萎縮首先累及前扣帶回、額葉內側和前顳葉的皮質,隨后萎縮可以累及整個額頂葉,額葉和前顳葉萎縮是支持診斷BvFTD的影像征象[22]。錐體外系癥狀是BvFTD患者的重要特征,研究表明錐體外系癥狀陽性患者的小腦上腳和額葉代謝相對減低,錐體外系癥狀與其腦干萎縮有關[23]在NfvPPA患者中萎縮主要累及左額蓋、基底節和丘腦,在LvPPA中萎縮首先累及左側后穹隆周圍區域,然后累及同側額頂葉和對側顳葉[24]。ASL檢查可以顯示BvFTD患者雙側額葉和前扣帶回的血流量明顯降低[25]。DTI顯示BvFTD患者額顳葉白質異常改變[26], LvPPA患者左側上縱束和額枕下束白質異常改變, SvPPA患者前束、上縱束和額枕下束白質異常改變[27-28]。在出現臨床癥狀前, BvFTD患者的額顳葉FC相較于AD患者更低[29]。FDG-PET顯示 SvPPA患者的顳葉、顳下極和杏仁核等區域的FDG代謝減低, NfvPPA患者的左側額下緣和顳上區的FDG代謝減低, LvPPA的外側額葉、后外側顳葉和楔前葉等區域的FDG代謝減低[30]。Tau-PET檢查顯示在SvPPA患者大腦中, Tau示蹤劑主要與左前下側和外側顳部皮質結合, Tau示蹤劑的分布與疾病嚴重程度、腦萎縮和FDG代謝減低相關[31]。

4 醫學影像新技術在PD的應用前景

PD是第二常見的老年ND。PD可以表現為運動遲緩、肌肉僵硬、靜止性震顫和姿勢步態障礙。此外, PD還表現為快速眼動睡眠障礙和嗅覺減退等非運動癥狀。PD的主要病理特征是黑質致密部多巴胺能神經元減少,以及α-突觸核蛋白以神經元內路易體和路易神經突起的形式聚集。

T2加權圖像或SWI圖像顯示正常黑質核團-1形似燕尾而稱為“燕尾征”, PD患者表現為“燕尾征”消失。PD患者的基底神經節體積顯著減少[32]。PD患者黑質在SWI和T2*圖像上信號降低可能表明黑質中的鐵沉積增多。黑質的FA和MD是診斷PD和評估PD進展的有用指標[33]。PD患者背側注意網絡與額頂控制網絡間FC強度的縱向下降與認知功能的下降有關[34]。FDG-PET顯示PD患者頂枕葉的低代謝改變與患者的執行功能、視空間和記憶相關[35]。紋狀體中的多巴胺轉運蛋白成像可被用于評估多巴胺能神經元變性程度,有利于早期預防和治療帕金森病[36]。后殼核中基線多巴胺轉運蛋白活性低是PD患者早期運動障礙的主要危險因素[37]。一項系統評價研究表明MRI成像引導聚焦超聲是一種潛在的PD治療方法,具有較好的療效和安全性[38]。

5 醫學影像新技術在ALS的應用前景

ALS是一種罕見的、進展迅速的致死性運動神經元病,其特征是上下運動神經元的退化。ALS早期癥狀不明顯,僅為無力或容易疲勞等,逐漸進展為全身肌肉萎縮和吞咽困難,晚期可導致呼吸衰竭。

大腦運動區的皮質厚度有助于診斷ALS患者。ALS患者的皮質萎縮程度與認知能力減低程度有關[39]。ALS的海馬體積明顯減少且海馬頭部區域局部變形[40]。ALS患者在胼胝體、皮質脊髓束和上縱束中表現出廣泛的FA和徑向擴散系數的差異[41]。一項多中心研究表明,支撐運動和認知功能的靜息狀態網絡出現網絡內和網絡間功能連接增加會導致ALS患者出現相應的功能障礙[42]。FDG-PET顯示ALS患者的額葉皮層、運動皮層和枕葉皮層代謝減低,中腦和海馬代謝亢進[43]。研究表明額葉代謝降低可能預示著ALS患者較低的存活率[44]。在ALS患者的中央前回和中央旁回區域的11C-PBR28-PET攝取增加與皮質變薄、 FA減少、 MD增加相關[45]。

6 影像學結合機器學習的價值

多種模態的影像數據結合機器學習算法已被應用于患者的診斷和預后評估。Katako等[46]的研究基于FDG-PET數據,采用迭代單數據算法的支持向量機區分AD和健康對照組的敏感性和特異性分別達到了84%和95%。Tang等[47]從整個大腦皮層和皮層下核的MRI圖像中提取影像組學特征,采用多元Cox比例風險模型建立了影像組學-臨床-實驗室模型及其多預測列線圖,該模型能以較高的準確率預測MCI到AD的進展時間。Yang等[48]開展了一項基于腦結構MRI的研究,采用生成對抗網絡將AD分為4種亞型,隨訪結果表明4種亞型具有不同的疾病進展模式。Lu等[49]的研究基于MRI和PET-CT的多模態信息,使用深度神經網絡在預測MCI在1至3年內轉換為AD的準確性為86.4%。Van等[50]的研究使用臨床數據與MRI數據相結合的深度學習來預測ALS患者的生存,預測短期存活、中期存活和長期存活患者的準確度為84.4%。

7 總結與展望

無創的多模態成像技術能夠動態采集患者的活體信息,包括大腦形態、腦內鐵沉積、腦循環、腦代謝水平、腦連接和腦網絡拓撲結構等。在臨床癥狀及行為學量表評估的基礎上,結合多維成像信息有助于患者的診斷和治療。當前對老年ND臨床階段的研究已日趨深入,但對正常老化和老化向疾病轉變過程的研究尚不足,今后需加強此類前瞻性的縱向研究。此外,影像數據的采集和處理的標準化仍有欠缺,需要構建多中心共享共建的數據庫,為量化分析技術和機器學習技術提供數據支撐。最后,對于藥物或其他治療效果有限的患者, MRI引導聚焦超聲的相關治療可能會提供新的治療手段,但當前此類研究處于探索階段,需要開展更多大樣本多中心的研究。