靜息態功能磁共振在阿爾茲海默病默認模式網絡的研究進展

黃文君,李仕紅,林光武

復旦大學附屬華東醫院放射科,上海 200040

靜息態功能磁共振成像在正常老年人和神經退行性疾病患者的腦功能研究中日益占據重要地位,靜息態功能磁共振功能連接逐漸被廣泛應用于評估病理狀態下[如阿爾茲海默癥(Alzheimer’s disease, AD)、額顳葉癡呆、路易體癡呆等]細微的神經網絡異常,其中默認模式網絡(default modenet work, DMN)的功能連接在AD和輕度認知障礙(mild cognition impairment, MCI)中普遍受損。本文主要回顧分析了MCI到AD亞臨床、臨床階段過程中, DMN連接的相關研究,從DMN的血氧水平依賴(blood oxygen level-dependent, BOLD)信號波形、功能連接性、功能連接變異性、 DMN內部及與其他神經網絡之間的功能連接等多方面入手,分析了AD進展過程中DMN靜息態腦功能連接的變化情況及其與淀粉樣蛋白等代謝的相關性。

1 靜息態功能磁共振功能連接

功能磁共振成像(functional MRI, fMRI)具有較高的空間分辨率,是研究大腦網絡組織的最常用方法[1]。靜息態功能磁共振成像(resting state-fMRI, rs-fMRI)是一種在空間一致性模式下,通過分析BOLD信號中持續的低頻振蕩識別腦內神經網絡的技術[2],為探索健康及不同病理條件下個體的大腦功能連接提供了新的研究思路[3]。

1.1靜息態功能連接概述靜息態大腦BOLD信號特點為低頻、自發,這些低頻振蕩(0.01～0.1Hz)信號發自神經元,主要存在于灰質結構中,白質中也可檢測到強度較弱、變異性較低的BOLD信號,可能對疾病診斷有一定價值[4],可反映不同狀態下的神經活動[5]。全腦中有多個神經網絡同時存在,神經網絡內部及其之間的關系處于持續動態變化中。靜息態功能連接(resting state functional connectivity, rs-FC)又稱內在功能連接、無任務功能連接、自發性活動[2],靜息態下BOLD信號振蕩是大腦的基本特性,在清醒安靜[6]及睡眠[7]、全身麻醉[8]下均可發現。而功能連接是通過分析來自不同腦區的BOLD信號自發活動之間的時間相關性計算得到。Rs-fMRI功能連接分析逐漸廣泛應用于檢測病理狀態下(如AD、額顳葉癡呆、路易體癡呆等)細微的腦網絡異常[2]。目前,功能連接已被認為是診斷神經退行性疾病和了解病理生理機制的重要影像學標志,因為病理性功能連接變化可能會改變拓撲結構和功能連接強度[9-11]。

1.2靜息態功能連接常用分析方法現有3種描述靜息態功能連接的方法,即基于種子點分析、獨立成分分析(independent component analysis, ICA)及基于圖論的分析。

1.2.1 基于種子點分析 比較先驗定義的種子點和腦內其他體素的BOLD信號振蕩,選擇在具有顯著相關性的體素內進行分析,此方法簡單、敏感、易于解釋,但由于需要先驗定義種子點故而在分析未知病理疾病時較為困難,并且難以同時對多個神經網絡進行統計分析。

1.2.2 ICA 根據空間模型檢測、分離出空間上不重疊的靜息態神經網絡(resting state network, RSN),所選體素值反映了每個體素的時間序列與靜息態神經網絡的平均時間序列的相關程度,可同時分析多個神經網絡,但區分噪聲與有意義信號的標準尚存在爭議、且分析算法復雜難于解釋。

1.2.3 圖論分析 通過整合整個網絡信息功能連接的不同屬性,量化關于網絡(整合和分離)屬性的概括性指標。

2 AD中默認模式網絡的靜息態功能連接

有假說認為,癡呆的病因在臨床癥狀出現的數年或數十年前就已經發生[2]。MCI患者發展為AD的風險很高(每年10%～15%),每年有1%～2%健康老年人發展為MCI[12-13],而被診斷為AD的老年患者數量正處于迅速增長階段。AD是一種早發型癡呆,發病隱匿,主要表現為情景記憶障礙,逐漸發展為記憶、語言、執行功能、視覺空間功能及其他認知行為相關障礙。病理上表現為淀粉樣蛋白斑塊和神經纖維纏結的病理性積累,生物學標志包括腦萎縮和葡萄糖代謝減低[14]。在缺乏有效治療的現況下,相關學者已將重點轉移到識別存在罹患AD風險的人群(如MCI),因為該人群可能從早期有效疾病干預、管理中獲益最多。

2.1AD不同階段DMN功能連接的變化大尺度網絡包括DMN,背側注意網絡,控制網絡,突顯網絡和軀體運動網絡等。有研究發現MCI及AD患者的DMN功能異常。DMN為靜息狀態下顯著活躍、執行任務時活躍度減低的腦區,而該區域也是最早出現異常淀粉樣蛋白沉積的腦區之一。DMN包括后扣帶回、扣帶回前部腹側、楔前葉、眶額葉皮層、內側前額葉皮層、左側背外側前額葉皮層、左側海馬旁、顳下皮層、頂下皮層、伏隔核和中腦,負責代表自我參照、情緒處理、記憶、自發認知和意識方面的大腦基線狀態。DMN內部的連接改變,特別是楔前葉、后部扣帶皮層和前額葉皮層的連接被認為與AD有關[15-18]。

在有潛在罹患AD風險的年輕人中發現其RSN功能連接增加,在達峰后進入平臺期,在認知功能完整的老年人群中出現功能連接下降[19-20]。DMN是最早出現功能異常的腦網絡[21],最初研究發現AD患者的DMN功能連接性減低[22],后發現DMN內部功能連接的變化方向不同：認知功能正常的受試者的DMN后部(楔前葉、扣帶皮層后部)的功能連接減少[23-24],島葉、緣上回、額頂葉內側皮層等FC增加。此外,在早期AD中,靜息狀態下楔前葉、左側海馬、前部扣帶回皮質及直回的功能連接明顯減少,視覺皮層功能連接顯著增加[2]。因此有假設提出：AD中DMN的FC變化可能存在一種潛在趨勢——在年輕時期增加,中年至老年時期下降,后發展為疾病[20]。與腦內無淀粉樣蛋白沉積的老年受試者相比,認知正常但有淀粉樣沉積的老年患者其頂葉、扣帶回后部皮質厚度變薄,向楔前葉累及后出現認知功能變化,在之后隨訪的3～4年間加速發展為AD[25-26]。Drzezga等[27]發現無臨床癥狀、但腦內淀粉樣蛋白沉積加重的老年患者其楔前葉及扣帶回后部皮質的功能連接性受損,這可能與相關腦區代謝減低有關。研究者們推測,低代謝腦區和功能連接受損腦區的重合或許提示該區域對AD早期變化敏感,并可能反映了突觸功能障礙和功能連接受損之間的聯系[2]。

2.2AD中DMN功能連接的整合與分離BOLD信號變異性反映了神經系統的復雜性和信息容量[28],可能與腦區的動態整合、分離平衡[29]及反應速度相關[30]。在衰老的初始階段,靜息態神經網絡內功能連接減少(即整合減少)、神經網絡間功能連接減少(即分離增加),但隨著年齡增長,網絡間和網絡內的分離與整合均減少[31],而最初神經網絡分離和整合的平衡代表了衰老過程中的一種代償機制[32]。有研究推測,失憶相關MCI中DMN和突顯網絡間的平衡可能是一種代償機制,在維持認知功能上起重要作用,避免認知功能的進一步減退[33-34]。其他相關研究也發現, DMN功能連接的減少與前額葉、突顯網絡(包括顳上回、扣帶回前部、中央后回和額下回)功能連接的增加相關[35-36]。認知受損初期發現內側顳葉功能連接代償性增加,隨著認知障礙的加重,內側顳葉功能連接開始減少[37]。以上均支持代償機制理論。AD中DMN內部功能連接減少的發現也對AD發病機制的研究有至關重要的作用：DMN前部與后部之間的連接減少[38];前顳葉功能連接在AD早期增加、晚期減少;相比之下,后部內側顳葉(特別是海馬與DMN節點,如后扣帶回之間的連接)在MCI和早期AD發現功能連接減少[39],二者結合提示DMN前后部功能連接的差異可能有助于AD病程的判斷。另一項關于前、后部內側顳葉神經網絡的綜述指出, AD患者的前、后部海馬結構都受到影響,但后部神經網絡的皮質結構與更嚴重的功能障礙相關,葡萄糖代謝等指標證明了這一點[40]。

2.3DMN中BOLD信號變異性在AD診斷中的應用大腦BOLD信號變異性與認知狀態密切相關,神經活動復雜性減低可能導致神經效率減低、認知缺失,增加神經退行性變疾病的患病風險[30, 41]。人們提出BOLD信號的熵值作為評估大腦活動復雜性和同步性的敏感指標[42],進一步提出多尺度熵這一概念,對AD相關的神經退變機制具有提示意義[41]。時間尺度是研究AD生物學機制的重要因素,研究發現BOLD信號復雜性變化與認知功能的關系依賴時間尺度,多尺度熵可以在多個時間尺度評估時間序列信號的不規則性,可能是AD診斷、干預的敏感標志。多個腦區BOLD信號復雜性異常提示大腦連接中斷、認知功能下降：MCI早期的梭狀回、 MCI晚期的前扣帶回BOLD信號復雜性減低與發展為AD的風險顯著相關,還可能與認知-情緒互動障礙有關[43];短時間尺度中海馬、中央前回BOLD信號復雜性減低提示該腦區易受AD病理變化累及[41];與認知功能下降相關的BOLD信號復雜性的變化是階段性的,對非常早期階段的亞臨床AD非常敏感,當AD伴隨正常衰老或認知能力下降時BOLD信號復雜性呈下降趨勢[43-46]。以上研究均提示BOLD信號復雜性變化可通過多尺度熵體現,有助于AD亞臨床階段的早期診斷。此外, AD患者BOLD信號變異性和腦脊液淀粉樣蛋白和皮質厚度的相關性研究發現, BOLD信號變異性對AD皮質厚度和AD早期腦脊液中淀粉樣蛋白含量敏感[47-49]。

與健康老年人相比, AD患者DMN后部的BOLD信號變異性減低,而海馬旁回、海馬、額上回、顳葉、輔助運動區和中央后回的信號變異性增加[50-51]。之前的研究大多用低頻振幅或分數低頻振幅測量頻率的特異性變化。Veldsman等[51]發現AD患者DMN或視覺神經網絡slow4頻段變異性增加,中央前/后回slow5頻段變異性增加,顳極slow4頻段變異性減低。但其他研究則表示顳葉slow4及slow5頻段變異性均增加,基底節在不同波頻段的變異性變化各異[50]。BOLD信號振幅可能與神經活動性、糖代謝情況相關：正電子發射掃描(positron emission tomography, PET)測得頂枕葉皮質的代謝水平越高, BOLD信號幅值越大,特定腦區活動性與腦功能連接相關[52];AD亞臨床階段海馬和嗅皮層糖代謝減少[53],內側顳葉、頂葉糖代謝減少預示認知功能減低。葡萄糖消耗與神經功能活動呈線性相關,故認為葡萄糖消耗可能AD臨床癥狀出現前最重要的標志[54],在今后的診斷治療中或可作為新的影像學標志[55]。另外BOLD信號波形,包括峰高、達峰時間和半峰寬度,對代謝網絡的變化非常敏感。對BOLD波形影響最明顯的是星形細胞肥大或增生,這是AD神經病理學的一個重要特征[56]。這一結果表明,神經元與星形膠質細胞在大腦能量代謝調控中的相互作用可能是形成BOLD信號的決定性因素之一[57]。

2.4結合BOLD與其他研究手段在AD診斷中的應用腦電圖中的α波段是健康成年人在放松清醒、閉眼狀態下的主要節律,與內在心理過程相關：低頻波段(8～10 Hz)主要與注意力相關,高頻波段(10～12 Hz)與記憶過程相關。Rs-fMRI和靜息態腦電圖結合的相關研究發現,不同腦區的α波段信號強度與BOLD信號顯著相關：DMN的α波段信號強度與BOLD信號正相關,在AD患者中均表現為顯著下降[58];相反,海馬、殼核和小腦的低頻波段信號強度減低,與BOLD信號呈顯著負相關,這可能緣于腦區間功能性交互作用的變化[59-60]。

綜上,通過rs-fMRI研究AD患者DMN中功能連接,將其與其他AD診斷標志,如腦脊液淀粉樣蛋白、代謝網絡及結構相變化等結合,能更好地幫助臨床完成AD的早期診斷及鑒別診斷,了解疾病發展,盡早準確地干預疾病進程,減少患者的疾病負擔。而這一領域現階段的研究進程還遠遠無法達到上述目標,故仍有很大的研究前景。