GABAB受體的慢動力學特性對癲癇樣放電的影響

王智慧

(北方工業大學 理學院, 北京 100144)

0 引言

癲癇是一種由神經元群異常超同步放電引起的慢性神經系統疾病[1],根據癲癇發作的特點可分為局灶性癲癇發作和全身性癲癇發作。失神發作是全身性癲癇的一種,以慢性、反復發作為特征, 表現為短暫的意識障礙,嚴重影響患者的健康和生活質量[2-3]。在腦電圖(EEG)記錄中,典型的失神發作以2～4 Hz的棘慢波(SWD)為特征[4-5],而非典型的失神發作頻率約為1～2 Hz[6]。雖然有研究表明失神癲癇發作的解剖學原因包含皮質丘腦環路異常的相互作用[7],但是其發病機制不完全清楚。失神發作的病理特征為擬合生理實驗建模提供了可能, 因而從動力學角度詳細描述癲癇發作過程中癲癇樣放電的演變過程是必要的,可以為臨床提供理論指導。

為了探究癲癇的病因和發病機制,人們提出了很多基于電生理實驗的數學模型,其中平均場模型是最受歡迎的模型之一。平均場模型比神經元網絡模型的優勢在于,其可以預測神經元集群的大規模屬性,并估計神經元集群間的連接強度。此外,由于平均場模型表達簡單,數值和分析結果更容易得到,更有利于揭示癲癇發作相關的內在機制。針對失神發作,ROBINSON等[8]提出了具有一定生理基礎的皮質丘腦平均場模型, 可以再現臨床觀察到的棘慢波。MARTEN等[4]和DEEBA等[9]基于平均場模型,復現出更為復雜的多棘慢波(m-SWD)。近年來,改進的平均場模型層出不窮,關于癲癇發作動態性質的研究也在不斷推進。例如,加入從丘腦網狀核到丘腦中繼核通路的時滯[10],將抑制性神經元集群分為兩類[11]等。而揭示改進模型中的內在機理對于理解真正的癲癇發作起著重要作用。BREAKSPEAR等[12]將皮層作為電活動波傳播的媒介,通過大腦平均場非線性模型的動力學分岔,結合關鍵的生理過程,解釋了全身性癲癇發作的重要特征。CHEN等[13]證明丘腦中的前饋抑制,可能參與控制失神發作,特別是增加前饋抑制的興奮性輸入,可以顯著抑制失神發作期間的放電活動。FAN等[14]改進皮質丘腦平均場模型,提出一種單脈沖交替復位刺激,通過計算神經元集群的平均放電率,給出刺激減弱癲癇發作的動力學解釋。

生理學研究證實,丘腦網狀核(TRN)向中繼核(SRN)的抑制性投射被認為是引起失神發作的重要病理因素[15-16]。一些學者已經開始利用這個因素來進行癲癇的理論研究。例如:FAN等[17]通過改進皮質丘腦環路網絡模型,針對中繼核所在遞歸興奮性環路,發現丘腦如果不能夠有效地中繼興奮性皮層傳遞的信息,會導致2～4 Hz棘慢波放電的產生。 CHEN等[10]利用平均場模型,證實GABAB受體在TRN 中的慢突觸動力學可以誘導失神發作,表明皮質丘腦系統內的異常改變會引發失神性癲癇。 WANG等[18]針對丘腦中繼核團,探究其關聯的前饋抑制和反饋抑制微環路,發現兩個微環路可以同時調控失神發作,而在抑制失神發作方面,丘腦反饋抑制強于前饋抑制。大腦皮層與丘腦之間相互連接構成復雜網絡,而丘腦網狀核是丘腦中重要的神經核團, 其參與癲癇的發生和發展過程。分析丘腦網狀核與丘腦中繼核的相互關系對癲癇的影響機制,闡述癲癇發作及動力學轉遷機理,是現在亟須解決的問題。

空間拓展多室耦合模型,是模擬宏觀失神發作的良好模型,且應用廣泛。TAYLOR等[19]和SINHA等[20]基于空間擴展神經場模型,發現棘慢波放電是由興奮性皮質區域內的局部活動引起,并通過皮質丘腦網絡快速傳播。CAO等[21]通過建立單向流動的耦合神經場模型,闡述了系統隨某一參數變化的動力學轉遷行為,發現雙室不同于單室,其動力學更豐富。WANG等[22]基于單向流動的耦合神經場模型,在病態區域丘腦網狀核中加入不同的刺激脈沖,通過定性分析,找到控制失神發作的最優控制策略。AHMADIZADEH等[23]利用雙室耦合的Jansen-Rit神經質量模型,通過改變系統輸入、耦合強度和網絡結構,得到棘慢波放電狀態。雙室耦合模型是最基本的皮質丘腦網絡模型,結構簡單卻更具生理意義,并能對更大的網絡提供理論支撐。以上研究雖然是基于神經場或神經質量模型,但對研究癲癇的發病機制具有重要的參考意義。因此,本文將建立單向流動的雙室皮質丘腦平均場模型,通過改變GABAB受體的慢動力學特性,探究系統放電模式的動態轉遷。

1 耦合平均場理論模型描述

在ROBINSON等[8]提出的確定性模型的基礎上,建立單向流動的雙室皮質丘腦平均場模型。如圖1所示,此模型可以描述丘腦和皮質神經元集群的動態變化,其中皮層子系統包括興奮性錐體神經元群體(EPN)和抑制性中間神經元群體(IIN),丘腦子系統由特異性中繼核(SRN)和丘腦網狀核(TRN)組成。黑色直線箭頭代表GABAA受體調控的快抑制性投射,黑色虛線箭頭代表GABAB受體調控的慢抑制性投射,紫色箭頭線代表谷氨酸受體調控的興奮性投射。失神發作是一種典型的全身性癲癇,其動態活動被認為是在整個大腦同時發生的,因此神經元集群的動力學變量只與時間有關。

一般來說,神經元群體放電的過程會產生脈沖場,這里用模型中的平均放電率來模擬。 脈沖場通過阻尼波傳播,在突觸后神經元集群中,脈沖場的傳入信號產生光滑的樹突反應,被過濾產生膜電壓,膜電壓通過S形曲線轉變為神經元集群的平均放電率,整個過程是一個循環的過程。

平均場模型可以簡單而有效地研究神經元集群的宏觀動態特征。其中,神經元集群的平均放電率Rx(t)可被平均膜電位Vx(t)表示為:

Rx(t)=F(Vx(t))=

(1)

(2)

微分算子Dαβ可以被表示為:

(3)

式(2)和式(3)中:Dαβ表示輸入脈沖通過樹突的濾波效果,α和β表示細胞體對輸入信號的反應時間,φy(t)表示神經元集群y產生的傳入脈沖率。vxy表示神經元集群y作用于x的輸入脈沖的突觸強度。由于皮質內突觸數量與連接成正比,可忽略皮層抑制性膜電位Vi,利用Ve=Vi和Re=Ri將模型進行簡化。

由于IIN、TRN和SRN 3個核團的軸突較短, 無法有效傳播脈沖場,因此用以下函數近似表示:

φz(t)≈Rz(t)=F(Vz(t)) ,

(4)

式中:z=i,s,r。大腦皮層興奮性軸突場具有有效的傳播效應,因此φe可單獨被表示為:

Re(t)=F(Ve(t)) ,

(5)

結合上面的描述,利用方程(1)—(3)和(5)模擬興奮性錐體神經元集群的動力學形態,利用方程(1)—(4)模擬其他神經元集群的動力學形態。在單向傳遞過程中,只考慮相同子系統間的傳遞投射。 因此,將上述方程改寫為一階微分方程組,模型可以描述如下:

雙室耦合模型足以解釋癲癇的一些定性行為。 為了簡單起見,在目前的工作中不考慮雙室耦合間的傳輸延遲,僅考慮丘腦內的傳輸延遲τ,來描述受體GABAB誘導的慢動力學特性。φn1(t)和φn2(t)表示丘腦的外部輸入。此外,耦合雙室間的距離,有三種連接形式,分別為短程連接、遠程連接和遠距離興奮性連接[21]。因為僅考慮相同子系統間的傳遞投射,故而模型采用短程連接。即:假設SRN1對TRN1的投射強度為-vsr,那么SRN1對TRN2的投射強度為-vsr/3,其他情形類似。各方程的連接形式在圖1中已經詳細地給出。

模型中的所有參數是根據實驗數據所估計,參數也是根據已有建模研究所取值,均在電生理實驗意義范圍之內[10,13]。MATLAB R2013a(MathWorks, USA)仿真環境非常靈活,用于執行模型中的所有數值計算。采用dde23求解模型中的時滯微分方程組。

2 仿真結果

2.1 GABAB受體的慢動力學對室I中癲癇樣放電的影響

研究表明,TRN中GABAB受體所產生的慢動力學特性是誘導癲癇樣放電的病理因素之一。這一結論在動物實驗和皮質丘腦網絡的生物物理模型中都有所表現[10-11]。為了探索這種機制是否也適用于耦合平均場模型,分別對TRN-SRN通路的抑制性耦合強度-vsr和延遲參數τ進行一維狀態分析,來探究GABAB受體的慢動力學特性對室I中的癲癇樣放電的影響機制。首先討論不同的耦合強度-vsr下,室I放電率φe的變化情況,對應的狀態分析、主頻分析和典型的時間序列如圖2(a)—(f)所示。當耦合強度-vsr較弱時,TRN1對SRN1的抑制性也很弱,故而無法有效抑制SRN1的活性,SRN1的活性水平迅速達到最大,SRN1的高活性驅動皮層興奮性神經元集群放電達到飽和狀態(區域I)。隨著耦合強度-vsr的增加,TRN1對SRN1的抑制性開始發揮作用,當時滯足夠大時,系統會經歷兩種不同的放電模式:第一種是棘慢波放電(區域III,簡稱SWD 放電),其波形的特征是每個周期內有兩個極大值和兩個極小值,這種波形是癲癇樣放電的代表形式之一,并且已經在臨床患者癲癇發作時的腦電圖記錄中被觀察;第二種是簡單振蕩(區域II),其波形的特征是每個周期內有一個極大值和一個極小值。當耦合強度-vsr過強時,SRN1的活性完全被TRN1所抑制,系統進入低放電狀態(區域V),即穩定狀態,沒有任何振蕩形式。

圖2 室I中耦合強度-vsr對癲癇樣放電的影響(a) 狀態分析;(b) 主頻分析;(c) 飽和狀態;(d) 棘慢波振蕩;(e) 簡單振蕩;(f) 低放電狀態Fig. 2 Effect of coupling strength -vsr on epileptic discharges in compartment I (a) State analysis; (b) Dominant frequency analysis; (c) High saturation state;(d) SWD oscillation; (e) Simple oscillation; (f) Low firing state

影響GABAB受體的慢動力學特性的另外一個因素是延遲參數τ。模型中引入時滯τ,探究時滯τ的一維狀態分析(圖3(a))、主頻分析(圖3(b))以及對應的時間序列(圖3(c)—(f))。如圖3(a)所示,當時滯τ較小時,TRN1產生的抑制性受體GABAA和GABAB同時作用在SRN1上,導致SRN1的活性減弱,系統處于簡單振蕩模式(區域II)。隨著時滯τ逐漸增加,GABAB受體誘導的慢抑制性發揮作用,TRN1對SRN1的抑制性開始減弱,系統經歷兩種病態的放電模式:第一種是棘慢波放電,第二種是2-棘慢波放電(區域IV,簡稱2-SWD放電)。2-SWD波形的特征是每個周期內有3個極大值和3個極小值,這種波形也包含在癲癇樣放電模式中。當時滯τ足夠大時,SRN1開始僅受到抑制性受體GABAA的作用,也就是說TRN1對SRN1的抑制性作用在整體上較弱,SRN1的活性水平較高,這種較高水平的活性驅動皮層興奮性神經元集群放電達到飽和狀態(區域I)。從解剖學上來說, SRN1神經元集群通過GABAA和GABAB兩種不同時間尺度下的受體介導的抑制性通路來接收TRN1神經元集群發出的信號。在一定條件下,這兩種受體在不同時間瞬間產生的雙重抑制性為SRN1產生多個峰放電提供了可能,SRN1進而影響皮層神經元集群放電形式,從而導致了棘慢波或多棘慢波的產生。

圖3 室I中時滯τ對癲癇樣放電的影響(a) 狀態分析;(b) 主頻分析;(c) 簡單振蕩;(d) 棘慢波振蕩;(e) 2-棘慢波振蕩;(f) 飽和狀態.Fig. 3 Effect of time delay τ on epileptic discharges in compartment I (a) State analysis; (b) Dominant frequency analysis; (c) Simple oscillation; (d) SWD oscillation; (e) 2-SWD oscillation; (f) Saturation state

時滯τ和耦合強度-vsr均可以誘導癲癇樣放電, 因此關于兩個變量,分別探究了二維狀態分析(圖4(a))和對應的主頻分析(圖4(b))。圖4(a)被分成5個區域,區域I為飽和狀態,當耦合強度-vsr較弱時,增大時滯τ,此時TRN1無法有效抑制SRN1的活性,SRN1的興奮性驅動皮層神經元集群放電達到飽和狀態。

圖4 室I中時滯τ和耦合強度-vsr共同誘導癲癇樣放電(a) 二維狀態分析;(b) 對應的主頻分析Fig. 4 Time delay τ and coupling strength -vsr induce epileptic discharges jointly in compartment I(a) Two-dimensional state analysis; (b) Corresponding dominant frequency analysis

隨著耦合強度-vsr的增強,當時滯τ較小時,SRN1的活化水平較弱,系統出現簡單振蕩狀態(區域II);時滯τ逐漸增加,GABAB受體誘導的慢抑制性發揮作用,TRN1對SRN1的抑制性減弱, SRN1的活化水平開始升高,此時系統出現棘慢波放電(區域III)和2-棘慢波放電(區域IV)兩種病態區域。 當耦合強度-vsr增加到一定程度,SRN1的活性完全被抑制,皮層神經元集群達到靜息狀態,即低放電狀態(區域V)。 時滯τ和耦合強度-vsr的二維狀態分析及其對應的主頻分析能夠充分展示GABAB受體的慢動力學特性誘導癲癇樣放電。

2.2 GABAB受體的慢動力學對室II中癲癇樣放電的影響

采用單向流動的雙室皮質丘腦平均場模型,從圖1結構圖可以發現,室II除了自身結構的運轉之外還受到來自室I的興奮性或抑制性作用。這也決定了GABAB受體的慢動力學對室II 中癲癇樣放電的影響不同于室I?；诖?本節集中討論GABAB受體的慢動力學對室II 中癲癇樣放電的影響機制。首先,分別對TRN-SRN通路的抑制性耦合強度-vsr和延遲參數τ進行一維狀態分析。如圖5(a)所示,當耦合強度-vsr較弱時,TRN2對SRN2的抑制性較弱,SRN2的活化水平較高,此時兩種額外的作用,即:SRN1對TRN2的興奮性作用,以及TRN1對SRN2的抑制性作用促使SRN2的高活化水平被抑制,故室II沒有出現飽和狀態,而是低放電狀態(V)。

圖5 室II中耦合強度-vsr對癲癇樣放電的影響(a) 狀態分析;(b) 主頻分析Fig. 5 Effect of coupling strength -vsr on epileptic discharges in compartment II(a) State analysis;(b) Dominant frequency analysis

隨著耦合強度-vsr的增大,當時滯τ足夠大時,系統出現棘慢波放電(III)。-vsr繼續增大,意味著TRN2對SRN2的抑制性繼續增強,系統由癲癇樣放電狀態轉變為簡單振蕩狀態(II)。當耦合強度-vsr足夠大時,SRN2的活性被完全抑制,系統進入低放電狀態(V)。比較圖2(a)和5(a),不難發現,室II的癲癇樣放電區域明顯小于室I。

時滯τ的一維狀態分析和主頻分析如圖6(a)和6(b)所示。當時滯τ較小時,TRN2產生的抑制性受體GABAA和GABAB幾乎同時作用在SRN2上,導致SRN2的活性減弱,系統處于簡單振蕩模式(區域II)。 隨著時滯τ逐漸增加,TRN2對SRN2的抑制性開始減弱,由于TRN1對SRN2也存在抑制作用,因此簡單振蕩模式存在的時間更長。繼續增大時滯τ,GABAB受體誘導的慢抑制性發揮作用,系統出現兩種病態放電模式,棘慢波放電模式(區域III)和2-棘慢波放電模式(區域IV)。當時滯τ足夠大時,TRN2對SRN2的抑制性相對系統整體而言較弱,SRN2的活性水平升高。然而此時TRN1對SRN2的抑制性和SRN1對TRN2的興奮性也逐漸增強,使得SRN2的高活化水平得到抑制,這種抑制性對系統產生的影響比時滯τ的更直觀,作用效果更明顯,因而系統出現低放電狀態(區域V)。比較圖3(a)和6(a),不難發現,室II的癲癇樣放電區域明顯小于室I。

圖6 室II中時滯τ對癲癇樣放電的影響(a) 狀態分析;(b) 主頻分析Fig. 6 Effect of time delay τ on epileptic discharges in compartment II (a) State analysis; (b) Dominant frequency analysis

關于兩個變量,分別探究了二維狀態分析(圖7(a))和對應的主頻分析(圖7(b))。圖7分為4部分,分別為低飽和放電區域(V)、簡單振蕩區域(II)、棘慢波放電區域(III)和2-棘慢波放電區域(IV),每個區域用不同的顏色所表示。如圖7(a)所示,當耦合強度很小,時滯很大時,SRN2的活性被抑制,系統出現低飽和狀態。隨著耦合強度增大,當時滯很小時,系統出現簡單振蕩狀態,時滯逐漸增加, TRN2對SRN2的抑制性減弱,但TRN1對SRN2的抑制性,使得簡單振蕩區域增大,當GABAB受體誘導的慢抑制性發揮作用,系統出現癲癇樣放電模式,即:棘慢波放電模式和2-棘慢波放電模式。當耦合強度很大,時滯很小時,SRN2的活性被TRN2所抑制,系統出現低放電狀態。比較圖4(a)和圖7(a),發現兩室均出現癲癇樣放電狀態,區別是室I比室II 擁有更加豐富的動力學行為,且室I的棘慢波及2-棘慢波放電區域明顯大于室II。

圖7 室II中時滯τ和耦合強度-vsr共同誘導癲癇樣放電(a) 二維狀態分析;(b) 對應的主頻分析Fig. 7 Time delay τand coupling strength -vsr induce epileptic discharges jointly in compartment II(a) Two-dimensional state analysis;(b) Corresponding dominant frequency analysis

3 結論

癲癇發作的根源在于大腦功能網絡中興奮性和抑制性信息流的不平衡,而丘腦網狀核中GABAB受體的慢動力學特性的改變正是信息流不平衡的一種表現?；诖?本文建立了單向流動的雙室皮質丘腦平均場模型,來探究這種不平衡對癲癇樣放電的影響。首先,TRN在一定程度上可以抑制SRN的興奮性,通過模擬發現,當時滯達到一定水平時,SRN活性由強到弱所對應的動力學狀態依次為:高飽和狀態、2-棘慢波放電狀態、簡單振蕩狀態和低放電狀態。且在同等參數取值下,室I出現全部的動力學狀態,室II雖然也出現棘慢波和2-棘慢波放電狀態,但在區域面積上很明顯少于室I。通過二維狀態的分析,無論在室I還是室II中,發現較長時滯τ均更容易誘導棘慢波及多棘慢波的放電狀態,而由于室II除了自身結構的運轉之外,還受到來自室I的興奮性或抑制性作用,因此室I表現出更加豐富的動力學狀態,且室II的癲癇樣放電區域明顯少于室I。與以往的模型相比,本文所建立的雙室皮質丘腦平均場模型,能模擬出多棘慢波放電模式,動力學狀態更加豐富。這些結果為更好地構建皮質丘腦網絡模型提供了理論參考。