乳腺癌患者保乳術后五種放療技術的療效比較研究

張慶懷 韓阿蒙 楊森 李秀梅 趙健鑫 張彥秋

根據世界衛生組織國際癌癥研究機構發布的2020年全球最新癌癥負擔數據[1],乳腺癌已取代肺癌,成為全球發病數第一的癌種。2020年,全球新增乳腺癌患者226萬人。在中國,乳腺癌位于肺癌、結直腸癌、胃癌之后,發病數位居第四位。乳腺癌嚴重威脅著女性的健康,給家庭和社會帶來了極大的負擔,深入研究乳腺癌治療方案及其療效,具有重要的意義。目前,早期乳腺癌患者主要采用乳腺保乳術,保乳術后常規進行放射治療,以降低局部復發率、遠處轉移率和提高總生存率。乳腺癌保乳術后放療技術主要包括,三維適形放療技術(Three dimensional conformal radiation therapy,3D-CRT)、固定野調強放療(Fixed-field intensity-modulated radiotherapy,ff-IMRT)[2-3]、容積旋轉調強放療(Volumetric-modulated arc therapy,VMAT)[4-5]技術以及聯合放療技術CRT+IMRT[6-7]和CRT+VMAT[8-10]。國內外關于乳腺癌保乳術后采用上述技術后的療效與副作用的比較研究較少。本文將分析比較五種放療技術的療效和副作用。

1 材料與方法

1.1 患者選擇

選取乳腺癌保乳術患者200例,患者為2015年1月1日—2017年1月1日在河北醫科大學附屬秦皇島市第一醫院放射治療科接受治療,隨機分為五組,每組40例患者。第一組(3D-CRT組)選擇3D-CRT技術,第二組(ff-IMRT組)選擇ff-IMRT技術,第三組(VMAT組)選擇VMAT技術,第四組(CRT+IMRT組)選擇CRT+IMRT技術,第五組(CRT+VMAT組)選擇CRT+VMAT技術?；颊呒{入標準:(1)所有患者均為乳腺癌保乳術后女性且KPS評分均在70分以上;(2)期別為pT1-2N0M0;(3)術前均未行新輔助治療;(4)無鎖骨上、內乳淋巴結轉移及遠處轉移;(5)患者均簽署知情同意書?；颊吲懦龢藴?(1)既往有胸部外傷、手術或放化療史;(2)原發腫瘤的大小不詳,不能準確判斷術后病理T分期;(3)雙側乳腺腫瘤、乳腺轉移瘤、腋窩淋巴結無法徹底清掃單純行乳房腫物切除,未行腋窩處理,不能準確判斷術后病理N分期;(4)同時伴發其它部位原發惡性腫瘤或者嚴重肝腎功能障礙及營養代謝性疾病?；颊叩幕九R床信息如表1所示。本研究通過了秦皇島市第一醫院倫理委員會討論批準(倫理批號:2017B013)。

表1 五組患者間一般數據和臨床數據的比較

1.2 CT掃描定位

患者采用仰臥位進行模擬定位,使用乳腺托架對患者進行固定于大孔徑CT掃描,圖像層厚為2.5 mm。CT圖像經瓦里安網絡腫瘤治療綜合管理軟件傳送到網絡服務器。

1.3 靶區和危及器官的勾畫

在治療計劃系統上由同一組副主任以上的放療醫生勾畫靶區和危及器官。臨床靶體積(Clinical Target Volume,CTV),包括患側乳腺、胸大肌筋膜,不包括皮膚、胸大小肌、肋骨和肋間肌(除非這些部位受侵)[11]。計劃靶體積(Planning Target Volume,PTV)為CTV外放,頭腳方向1～1.5 cm,胸骨、腋窩、肺方向外放0.5～1 cm,皮膚方向不外放(限皮下0.5 cm)。危及器官包括對側肺、雙肺、同側肺、心臟、食管、脊髓、對側乳腺、皮膚。

1.4 方案設計

由副高級放療劑量師在VARIAN公司的Eclipse方案系統(版本15.6)基礎上設計方案。算法均選擇AAA算法,計算網格大小為3 mm。五種放療方案的射野中心位置相同且射線質均為6 MV。第一種方案3D-CRT,方案設置為兩個切線野且切肺最少,添加合適角度的動態楔形板提高靶區的均勻度和適形度,射野靠近皮膚一側準直器有2 cm的外放,準直器角度調為切肺最少的角度,治療床角度為0度。第二種ff-IMRT方案,ff-IMRT計劃為4個切線方向調強野,其中2個射野角度和3D-CRT計劃一致,另外兩個射野角度分別與上面2個射野相差20度,準直器角度調為切肺最少的角度,治療床角度為0度。第三種VMAT方案,VMAT計劃射野為一個弧,弧的起始角度和終止角度和3D-CRT計劃的兩個切線野角度一致,并且去掉中間60度的弧,兩側各設置60度的弧,準直器角度調為切肺最少的角度,治療床角度為0度。第四種CRT+IMRT方案,3D-CRT計劃與第一種方案相同,IMRT計劃為兩切線調強野,準直器角度調為切肺最少的角度,治療床角度為0度,把3D-CRT計劃作為基準計劃進行優化。第五種CRT+VMAT方案,3D-CRT計劃與第一種方案相同,VMAT計劃的射野為一個部分弧,弧的起始角度和終止角度和3D-CRT計劃的兩個切線野角度一致,并且去掉中間60度的弧,兩側各設置60度的弧,準直器角度調為切肺最少的角度,治療床角度為0度,把3D-CRT計劃作為基準計劃進行優化。五種方案的處方劑量相同,全乳腺處方劑量為50 Gy/25 f,局部病灶電子線補量10～14 Gy,IMRT和VMAT與3D-CRT的劑量比例均為1∶4,并滿足95%以上的靶體積被處方劑量線包繞,危及器官的受量均滿足相應的標準。

1.5 復查和隨訪

從患者保乳手術后,前3年平均半年隨診和復查1次,第四年和第五年每年隨診和復查1次,隨訪截止日期為2023年4月30日,患者隨訪時間范圍為60～100個月,中位隨訪時間86個月。本研究的隨診資料來源于患者手術、放療和復查病歷以及臨床醫生電話隨訪。

1.6 療效評價

療效評價[12]包括:(1)局部區域復發(Locoregional recurrence,LRR):定義為病理或影像學證實的同側乳腺、腋窩、鎖骨上或內乳區出現復發;(2)遠處轉移(Distant metastasis,DM):定義為病理或影像學證實局部區域以外出現進展,對側乳腺癌除外;(3)無病生存期(Disease free survival,DFS):為手術至腫瘤出現任意復發轉移或死亡的時間;(4)總生存期(Overall survival,OS):為手術至任何原因引起的死亡時間或末次隨訪時間。

1.7 副作用評價

副作用評價主要包括在臨床中常見的急性放射性肺炎,急性放射性皮炎和晚期放射性心臟損傷。按照美國腫瘤放射治療協作組織(Radiation Therapy Oncology Group,RTOG)標準[13],急性放射性肺炎(Radiation pneumonia,RP)分為0～5級。0級:沒有改變;1級:輕度干咳或勞累后呼吸困難;2級:持續咳嗽需麻醉性止咳藥或稍活動后呼吸困難,休息時無呼吸困難;3級:重度咳嗽,麻醉性止咳藥無效,或休息時呼吸困難,臨床或影像有放射性肺炎的證據,間斷吸氧或可能需要類固醇治療;4級:嚴重呼吸功能不全或持續吸氧或輔助通氣治療;5級:致命性。本研究擬對≥1級的放射性肺炎進行分析,患者發生放射性肺炎的為RP組,未發生放射性肺炎為非RP組。按照美國RTOG標準[14],急性放射性皮炎總共分為5級,0級:皮膚無變化;1級:濾泡樣暗紅色斑,脫發,干性脫皮,出汗減少;2級:觸痛性或鮮色紅斑,片裝濕性脫皮,中度水腫;3級:皮膚褶皺以外部位的融合的濕性脫皮,凹陷性水腫;4級:潰瘍、出血、壞死。按照美國RTOG標準[15]晚期放射性心臟損傷分級標準如下:0級:無變化;1級:無癥狀但有客觀的心電圖變化證據,或心包異常,無其他心臟病的證據;2級:有癥狀,伴心電圖改變和影像學上充血性心力衰竭的表現,或心包疾患、無需治療;3級:充血性心力衰竭、心絞痛、心包疾患、對治療有效;4級:充血性心力衰竭、心絞痛、心包疾患、心律失常、對非手術治療無效。

1.8 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件對數據進行統計描述和分析。計數資料以例數和百分比表示,組間比較采用卡方檢驗和Fisher精確檢驗,生存資料使用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗進行分析,P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 五組患者間一般資料和臨床資料的比較

五組患者間一般資料和臨床資料比較均無統計學差異(P>0.05)(表1)。

2.2 五組患者療效的比較

2.2.1 五組患者LRR率和DM率的比較 五組患者間LRR率無統計學差異(P=0.593)。五組患者間DM率存在統計學差異(P=0.005),CRT+VMAT組的DM率低于其他四組(表2)。

2.2.2 五組患者DFS和OS的比較 五組患者生存期相比,CRT+VMAT組患者的中位DFS和OS明顯高于其他四組,差異具有統計學意義(P<0.001)(表3,圖1,圖2)。

表3 五組患者中位生存期的比較(月)

2.3 五組患者副作用比較

2.3.1 急性放射性肺炎 五組患者間急性放射性肺炎等級比較無統計學差異(χ2=0.390,P=0.983)。五組患者間的0級急性放射性肺炎發生率比較,差異具有統計學意義(P=0.048),其中CRT+VMAT組發生率最低。五組患者間的2級急性放射性肺炎發生率比較,差異具有統計學意義(P=0.015),CRT+VMAT組發生率最低(表4)。

表4 五組患者急性放射性肺炎發生率的比較[n(%)]

2.3.2 急性放射性皮炎 五組患者間急性放射性皮炎等級比較有統計學差異(χ2=10.956,P=0.027)。五組患者間2級急性放射性皮炎發生率比較,具有統計學差異(P=0.032),其中CRT+VMAT組的發生率最低。五組患者急性放射性皮炎的其他指標無統計學意義(表5)。

表5 五組患者急性放射性皮炎發生率的比較[n(%)]

2.3.3 晚期放射性心臟損傷 五組患者間晚期放射性心臟損傷等級比較無統計學差異(χ2=2.114,P=0.715)。五組患者間1級晚期放射性心臟損傷發生率比較,具有統計學差異(P=0.047),其中CRT+VMAT組最低。五組患者晚期放射性心臟損傷的其他指標無統計學差異(表6)。

表6 五組患者晚期放射性心臟損傷發生率的比較[n(%)]

3 討論

在目前國內外乳腺癌發病率居高不下的形勢下,研究和探討如何提高乳腺癌患者的療效和生活質量具有深遠的意義。上述研究結果可見,CRT+VMAT組的生存期高于其他四組,這個結果具有潛在的臨床指導意義。發展新的放療技術、實現精準放療,其最終的目的是提高患者的療效,簡單地講就是使得患者活的時間更長乃至長期生存。乳腺癌保乳術后放療能夠降低LRR率和DM率及提高生存率已成共識[16],本文對不同的放療技術對療效的影響進行比較,研究結果顯示,對于3D-CRT、ff-IMRT、VMAT、CRT+IMRT和CRT+VMAT五種放療技術,CRT+VMAT技術在延長生存期方面優于其他四種技術。

相對于大多數癌癥患者,乳腺癌患者保乳術后生存期較長,為提高患者生存期內的生活質量,研究乳腺癌保乳術后放療的副作用具有重要的意義。本文的研究結果顯示,聯合放療技術CRT+VMAT的急性放射性肺炎發生率、急性放射性皮炎發生率和晚期放射性心臟損傷發生率均低于單一放療技術ff-IMRT或者VMAT,且低于CRT+IMRT。臨床實踐中,乳腺癌急性放射性肺炎較少發生,且發生的也均為較低級別,經過積極的藥物治療均能恢復正常,一般很少影響到患者的生活質量。Jung等[17]研究表明,有些在CT圖像上有急性放射性肺炎特征的患者沒有急性放射性肺炎的臨床癥狀,臨床實踐中我們應注意加以甄別,防止無臨床癥狀的急性放射性肺炎患者發展為高級別的放射性肺炎。放射性皮炎在臨床中較為常見,隨著對患者放療中和放療后患者皮膚的專業護理和指導[18],患者皮膚反應有所降低。放射性心臟的晚期損傷是近些年來業內較為關注的副作用,一般發生在患者放療五年之后,對患者的生活質量有一定的影響[19-20]?；颊叽_診發生放射性心臟損傷后,應積極地進行心內科治療,以緩解和減輕癥狀。此外,患者根據個體情況,如減肥降低心臟負擔、適當進行有氧鍛煉及合理的膳食,均對降低放射性心臟損傷有積極的作用。一項針對較大年齡人群的研究表明[21],心臟所接受的平均劑量每增加1 Gy,重大冠狀動脈事件發生的風險就會增加7.4%。因此,在設計放療計劃時,選擇合適的放療技術,最大程度地降低患者心臟的平均受量,是降低患者晚期放射性心臟損傷的根本措施。同時,研究心臟早期的亞臨床損傷具有十分重要的意義,對于避免患者后期嚴重的放射性心臟損傷至關重要,這也將是課題組今后研究的重要方向。

綜上所述,CRT+VMAT技術的療效優于3D-CRT、ff-IMRT、VMAT、CRT+IMRT四種放療技術,放療副反應低于3D-CRT、ff-IMRT、VMAT、CRT+IMRT四種技術。因此,CRT+VMAT技術值得在臨床實踐中推廣,乳腺癌保乳術后放療建議優先推薦CRT+VMAT技術。