基于網絡藥理學-分子對接探討枳術丸“異病同治”功能性消化不良和慢傳輸型便秘的作用機制

林瑞芳 俞赟豐 喻斌 徐寅

摘要：目的 基于網絡藥理學-分子對接方法探討枳術丸“異病同治”功能性消化不良（FD）和慢傳輸型便秘（STC）的作用靶點及作用機制。

方法 通過TCMSP、Swiss Target Prediction等數據庫篩選出枳術丸的化學成分及其作用靶點，結合GeneCards、OMIM、Drugbank、TTD、DisGeNET等數據庫獲取疾病靶點，采用Cytoscape 3.6.1軟件繪制枳術丸“疾病-化合物-靶點”網絡，借助STRING數據庫及Cytoscape 3.6.1軟件構建PPI網絡，采用Metascape平臺對枳術丸治療FD和STC的共有靶點進行GO分析、KEGG通路分析，最后，運用AutoDock 4.2.6和PyMOL 2.4軟件進行分子對接。

結果 篩選得到枳術丸化學成分29個、作用靶點159個，以及10個藥物成分和疾病共同靶點，包括IL-6、TP53、AKT1、IL-10、TNF等5個核心靶點。GO功能分析表明，枳術丸“異病同治”涉及生物過程536個、細胞成分5個、分子功能13個。KEGG通路分析獲得枳術丸“異病同治”118條信號通路。分子對接結果顯示，關鍵成分與對應靶點具有較好的結合活性。

結論 枳術丸“異病同治”FD和STC可能涉及以IL-6、IL-10、TNF、AKT1等核心靶點，其作用機制可能與調控JAK-STAT信號通路、MAPK信號通路相關。

關鍵詞：枳術丸；異病同治；功能性消化不良；慢傳輸型便秘

中圖分類號：R256.3

文獻標志碼：A

文章編號：1007-2349（2023）07-0001-03

Exploration of the Mechanism of Functional Dyspepsia and Slow Transit Constipation of Zhizhu Pill Based on Network Pharmacology and Molecular Docking

LIN Rui-fang1， 2， YU Yun-feng1， 2， YU Bin2， XU Yin2

（1. Hunan University of Traditional Chinese Medicine， Changsha 410208， China;2. The First Affiliated Hospital of Hunan University of Traditional Chinese Medicine， Changsha 410007， China）

【Abstract】Objective： To study the action target and mechanism of homotherapy for heteropathy of Zhizhu Pill in the treatment of functional dyspepsia （FD） and slow transit constipation （STC） based on network pharmacology and molecular docking. Methods： The chemical constituents of Zhizhu Pill and its action targets were screened out through TCMSP and Swiss Target Prediction databases， and disease targets were obtained by combining GeneCards， OMIM， Drugbank， TTD and DisGeNET databases. A network of Disease-Compound-Target of Zhizhu Pill was drawn by Cytoscape 3.6.1 software， and the PPI network was constructed by STRING database and Cytoscape 3.6.1 software. The GO and KEGG pathway ananlysis of common targets of FD and STC treated by Zhizhu Pill were made by Metascape platform. Finally， molecular docking was performed by AutoDock 4.2.6 and PyMOL 2.4 software. Results： 29 chemical components and 159 targets of Zhizhu Pill were selected， and 10 common targets of drug components and diseases were identified， including 5 core targets such as IL-6， TP53， AKT1， IL-10 and TNF. The GO function analysis showed that the homotherapy for heteropathy of Zhizhu Pill involved 536 biological processes， 5 cell components and 13 molecular functions. The KEGG pathway analysis obtained 118 signal pathways of homotherapy for heteropathy of Zhizhu Pill. The results of molecular docking showed that the key components had good binding activity with corresponding targets. Conclusion： The core targets of FD and STC in the homotherapy for heteropathy of Zhizhu Pill may be involved the core target of IL-6， IL-10， TNF， AKT1， etc. The mechanism of action may be related to the regulation of JAK-STAT signaling pathway and MAPK signaling pathway.

【Key words】Zhizhu Pill; Homotherapy for Heteropathy of Zhizhu Pill; Functional Dyspepsia; Slow Transit Constipation

功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）是臨床上常見的胃腸動力障礙性疾病，其主要癥狀為餐后飽脹、早飽、上腹痛、上腹灼熱感等［1］。研究顯示，我國的FD患病率高達8%～23%，且呈上升趨勢［2］。慢傳輸型便秘（slow transit constipation，STC）是以結腸蠕動減慢、傳輸能力減弱為特點的功能性疾病，其主要臨床表現為排便時間及周期延長、排便費力、糞質干結等［3］。據報道，我國STC發病率約占功能性便秘的16%～40%［4］。FD和STC均屬于功能性胃腸病，且兩者常同時發病。目前，FD和STC的發病機制尚未完全明確［5-6］，盡管西藥治療能在一定程度上緩解癥狀，但仍無法使其治愈，且停藥后病情易反復，嚴重影響患者身心健康。因此，亟待新型療法的干預。

枳術丸出自《內外傷辨惑論》，全方僅白術、枳實兩味藥，但配伍巧妙，共奏健脾理氣之效，為治療脾虛證疾病的經典名方。相關研究發現，枳術丸不僅可通過調節“腦-腸”軸功能治療FD，亦可在脾虛證STC上獲益［7-8］。然而，現階段對枳術丸治療FD、STC兩種疾病的共同機制研究相對欠缺。因此，本研究以網絡藥理學為基礎，結合分子對接技術，對枳術丸治療FD和STC的共同靶點進行預測，初步探究其作用機制，以期為枳術丸治療FD、STC的“異病同治”機制提供科學依據。

1 方法

1.1 藥物化學成分及預測靶點 通過中藥系統藥理學數據庫（traditional Chinese medicine systerm pharmacology，TCMSP）檢索枳術丸中白術、枳實的化學成分，并以口服生物利用度（OB）≥30%，且類藥性（DL）≥0.18為過濾條件，篩選出相應活性成分及潛在蛋白靶點，再用Uniprot（http：//www.uniprot.org/）數據庫將靶點名稱校正為基因官方名稱。將TCMSP數據庫中未檢索到蛋白靶點的化合物導入PubChem數據庫（https：//pubchem.ncbi.nih.gov/search/）獲得相應的簡化分子線性輸入規范（SMILES表達式），再將SMILES式輸入到Swiss Target Prediction 數據庫（http：//www.swisstargetprediction.ch/），限定物種為人（Homo sapiens），篩選出可能性（Probability）>0.8的靶點。

1.2 疾病潛在靶點及復方治療疾病靶點 采用GeneCardss（https：//www.genecards.org/）、OMIM（https：//www.omim.org/）、DRUGBANK（https：//go.drugbank.com/）、TTD（http：//bidd.nus.edu.sg/group/cjttd/）、DisGeNET（http：//www.disgenet.org）等數據庫檢索關鍵詞“Functional dyspepsia””、“Slow transit constipation”，獲得疾病靶點。將“1.1”項中藥物靶點分別與FD靶點、STC靶點取交集獲得枳術丸治療FD、枳術丸治療STC的靶點，再將藥物靶點、FD靶點、STC靶點三者取交集獲得“異病同治”靶點。應用R4.0.0軟件繪制藥物靶點與疾病靶點的韋恩圖。

1.3 疾病-化合物-靶點網絡圖及PPI網絡 運用Cytoscape 3.6.1軟件繪制枳術丸治療FD、STC的“疾病-化合物-靶點”網絡。將“異病同治”的共同靶點導入STRING（http：//string-db.org/）數據庫，獲得蛋白相互作用關系，將蛋白互作數據導入Cytoscape 3.6.1軟件構建“異病同治”的蛋白-蛋白相互作用（PPI）網絡并進行網絡拓撲結構分析，依據度值預測PPI網絡中的核心靶點。

1.4 GO功能富集分析及KEGG通路富集分析 將“異病同治”的共同靶點導入Metascape（http：//metascape.org/）平臺，依據平臺功能進行GO功能分析和KEGG通路富集分析。以P<0.01為篩選標準，將上述分析結果根據LogP值大小和靶點數目的多少進行排序，篩選排名靠前的生物學過程和信號通路，采用R 4.0.0軟件繪制柱狀圖和氣泡圖。

1.5 分子對接 通過STRING數據庫尋找共同靶點對應的PDB ID，結合PDB數據庫（https：//www.rcsb.org/）獲取靶蛋白晶體結構，若同一靶點存在多個PDB ID則根據分辨率均方根偏差選擇最佳蛋白結構。借助AutoDock4.2.6和PyMOL2.4軟件對蛋白進行去配體、去水等加工。依據PBD數據庫提供的小分子成分確定對接盒子的位置，若PDB數據庫未提供小分子成分則采用POCASA平臺（http：//g6altair.sci.hokudai.ac.jp/g6/service/pocasa/）預測對接盒子的位置。對加工后的蛋白進行加氫、加電子等處理后開展分子對接，以對接分值判斷結合活性。最后，將對接后的蛋白質-配體復合體導入PLIP平臺（https：//plip-tool.biotec.tu-dresden.de/）進行分析，結合PyMOL2.4軟件繪制分子對接模式圖。

2 結果

2.1 枳術丸化學成分及其靶點的篩選 采用TCMSP數據庫和Swiss Target Prediction數據庫，查閱出各類中藥活性成分如下：枳實65個，白術55個。經OB≥30%、DL≥0.18篩選后，得到藥物活性成分枳實22個，白術7個，藥物靶點159個，詳見表1。

2.2 疾病潛在靶點及復方治療疾病靶點 利用GeneCards、OMIM、Drugbank、TTD、DisGeNET數據庫得到與FD疾病相關潛在靶點共117個，得到與STC疾病相關潛在靶點共125個，分別與枳術丸潛在作用靶點取交集后得到枳術丸治療FD靶點共16個，治療STC靶點共17個。進一步取中藥復方治療FD與治療STC靶點的交集，得到枳術丸對FD與STC“異病同治”靶點共10個。利用R軟件將數據為韋恩圖，見圖1。

2.3 疾病-化合物-靶點網絡圖及PPI網絡 利用 Cytoscape 軟件繪制出枳術丸治療FD、STC的“疾病-化合物-靶點”網絡（圖2），并將靶點按照連接度由大到小陳列（表2）。將10個復方“異病同治”的靶點輸入STRING數據庫得到PPI網絡節點信息，然后將節點信息導入 Cytoscape 軟件得到枳術丸“異病同治”靶點的PPI網絡（圖3）。網絡圖揭示枳術丸對FD和STC“異病同治”作用與木犀草素、木犀草素四甲醚、柚皮素、橙皮素、甜橙黃酮、異橙黃酮、蜜橘黃素、香蜂草苷、三甲基芹菜素等9種有效化學成分有關，涉及IL-6、TP53、AKT1、IL-10、TNF、EGFR、SOD1、IFNG、CCND1、MAPT等10個靶點。其中連接度最高的5個共有靶點IL-6、TP53、AKT1、IL-10、TNF，在FD靶點的PPI網絡中排名第2、4、1、6、3，在STC靶點的PPI網絡中排名第3、2、1、10、4，均相對較高，提示FD和STC可能存在共同發病機制，枳術丸發揮“異病同治”作用的機制可能就在于對上述靶點的調控。

2.4 GO功能富集分析及KEGG通路富集分析 對“2.3”項網絡中的共有靶點進行 GO 和 KEGG 富集分析（P<0.05）以探討枳術丸治療STC、FD及“異病同治”的機制。GO富集結果顯示，枳術丸治療FD的生物過程（BP）共764個，主要涉及星形膠質細胞活化、膠質細胞發育、膠質細胞分化等；細胞成分（CC）共17個，主要涉及細胞器包膜腔、膜筏、膜微區等；分子功能（MF）共24個，主要涉及一氧化氮合酶調節活性、蛋白磷酸酶2A結合、蛋白磷酸酶結合等，見圖4。枳術丸治療STC的生物過程（BP）共743個，主要涉及活性氧代謝過程的正調控、有絲分裂細胞周期G1/S轉換的調控、活性氧代謝過程的調控等；細胞成分（CC）共15個，主要涉及細胞周期蛋白依賴性蛋白激酶全酶復合物、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶復合物、蛋白激酶復合物等；分子功能（MF）共23個，主要涉及蛋白磷酸酶2A結合、無序結構域特異性結合、蛋白磷酸酶結合等，見圖5。枳術丸“異病同治”的生物過程（BP）共536個，主要涉及星形膠質細胞活化、活性氧代謝過程的正調控、膠質細胞發育等；細胞成分（CC）共5個，主要涉及核膜、膜筏、膜微區等；分子功能（MF）共13個，主要涉及蛋白磷酸酶2A結合、蛋白磷酸酶結合、磷酸酶結合等，見圖6。

KEGG富集結果顯示，枳術丸治療FD的信號通路共138個，主要涉及foxo信號通路、癌癥通路、丙型肝炎等。枳術丸治療STC的信號通路共147個，主要涉及內分泌抵抗、癌癥通路、丙型肝炎等。枳術丸“異病同治”的信號通路共118個，主要涉及EB病毒感染、丙肝、JAK-STAT信號通路、癌癥蛋白聚糖、黑色素瘤、人類巨細胞病毒感染、美洲錐蟲病、非洲錐蟲病、MAPK信號通路等通路。結果見圖7。

2.5 分子對接 對“2.3”項中“異病同治”的10個共有靶點及對應化合物進行分子對接（表3），當配體與受體的結合能越低時，兩者的結合構象越穩定，相互租用的可能性越大，一般以-5kcal/mol為評價標準。結果顯示，木犀草素與IL-6、AKT1、IL-10、EGFR、IFNG、CCND1，柚皮素與AKT1結合的可能性相對較高。其中，木犀草素與IL-6、CCND1、EGFR的分子對接模式見圖8、9、10。

3 討論

中醫“異病同治”理論是指導中醫臨床診治疾病的基本法則，體現了中醫辨證施治的精髓。中醫認為，FD多歸于 “胃脘痛”、“痞滿”等范疇，其病位在胃，與肝脾密切相關，脾虛氣滯、胃失和降為本病的主要病機，故治療以健脾行氣為大法［9］。STC 屬于中醫病名“便秘”的范疇，其病位在大腸，受脾、胃、肺、肝、腎等臟腑影響，臨床上將便秘分為實秘和虛秘，而虛秘是由氣血陰陽失調，大腸傳導失司所致。相關臨床研究顯示，FD和STC以虛證多見，而枳術丸對病機為脾虛的疾病具有良好的“異病同治”效果，臨床上常用于治療FD、慢性便秘、胃炎等疾?。?0-12］。

本研究通過 TCMSP、GeneCards、OMIM、Drugbank、TTD、DisGeNET等數據庫，分別獲取枳術丸有效成分靶點、FD和STC靶點，其中木犀草素、木犀草素四甲醚、柚皮素、橙皮素、甜橙黃酮、異橙黃酮、蜜橘黃素、香蜂草苷、三甲基芹菜素等9種有效化學成分與“異病同治”作用有關，取交集得到10個共同靶點，通過篩選最終得到枳術丸治療FD和STC的5個核心靶點，如IL-6、TP53、AKT1、IL-10、TNF等。

功能性胃腸疾病發病過程存在免疫激活和低度炎癥反應，而免疫細胞釋放炎癥介質可介導胃腸動力障礙和內臟高敏性［13-14］。白細胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF）是常見的促炎癥因子，白細胞介素10（IL-10）是抗炎因子之一，三者在炎癥反應過程中發揮重要作用。前期研究發現，FD患者血清中IL-6、IL-10、TNF-α等炎癥因子的分泌與FD癥狀高度相關［15-16］。此外，在STC研究中亦發現，IL-10、TNF-α等促炎因子明顯升高［17-18］。同時，對慢性便秘患者研究證明，通過降低IL-6、TNF-α水平，可改善便秘狀態［19］?，F代藥理學研究發現，白術、枳實均能發揮調節胃腸道功能、抗炎、調節免疫系統的功效［20-21］。白術主要成分白術內酯Ⅰ、白術內酯Ⅲ能顯著的抑制巨噬細胞產生的炎癥因子，如TNF-α、IL-6［22］。枳實可通過降低IL-6水平，改善胃腸動力障礙［23］。此外，木犀草素亦可通過降低TNF和IL-6水平，升高IL-10水平，減輕炎癥反應［24］。胃腸道的“起搏器”Cajal間質細胞（ICCs），可介導神經信號的傳遞，通過產生自發性的慢波刺激節律性胃腸道蠕動。研究證實，ICCs是 FD和STC病理生理過程中的關鍵調節因子和治療靶點［25-26］。預測的核心靶點AKT1是3種高度同源的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（AKT1、AKT2和AKT3）亞型之一，而PI3K能使AKT磷酸化，磷酸化的AKT可參與細胞增殖、代謝、免疫應答等多種生物過程。研究提出，ICCs增殖與PI3K/AKT通路密切相關，而枳術丸湯劑在一定濃度下可激活PI3K/AKT信號通路，促進ICCs的增殖，以調節胃腸動力［27］。此外，在STC大鼠實驗中發現，結腸組織中AKT表達減少與其發病相關［28］。綜上所述，預測靶點IL-6、IL-10、TNF與FD和STC密切相關，預測靶點AKT1作為AKT同源基因，推測AKT1亦是“異病同治”的核心靶點，而TP53是否為“異病同治”的目標靶點，暫時缺乏相關研究證實。分子對接結果表明，藥物活性成分與核心靶點IL-6、IL-10、AKT1均有較好的結合活性，也在一定程度上驗證了本研究的預測。

由GO分析結果可知，枳術丸“異病同治”FD和STC涉及多種分子功能、多種生物過程，預測枳術丸參與了星形膠質細胞活化、活性氧代謝過程的正調控、膠質細胞發育、蛋白磷酸酶2A結合、蛋白磷酸酶結合、磷酸酶結合等生物過程。KEGG 通路富集分析排名靠前的主要有EB病毒感染、丙肝、JAK-STAT信號通路、癌癥蛋白聚糖、黑色素瘤、人類巨細胞病毒感染、美洲錐蟲病、非洲錐蟲病、MAPK信號通路等，這些通路可能在枳術丸“異病同治”FD和STC中發揮作用。

通過對預測核心靶點的分析可知，枳術丸“異病同治”FD和STC與多種炎癥因子相關。JAK-STAT信號通路在一定程度上是體內穩態和免疫功能的信號轉導的中心，對調控細胞因子轉導具有重要意義［29］。相關研究證實，調控JAK-STAT通路可影響IL-10、 IL-6、TNF-α等炎性因子的釋放［30］。改善胃腸道功能障礙是FD和STC的治療關鍵，而一氧化氮（NO）是胃腸神經元分泌的主要抑制性神經遞質，能抑制平滑肌收縮，引起胃腸動力紊亂［31］。最新研究表明，抑制脂多糖刺激的JAK2/STAT3炎癥通路，能下調一氧化氮合酶水平，減少NO的釋放［32］。相關藥理研究發現，白術多種主要成分通過調控JAK-STAT信號途徑調節免疫功能和炎性反應，枳實活性成分柚皮素、木犀草素亦可靶向調控JAK-STAT信號通路［33-36］。由上述研究推測，本研究預測JAK-STAT是枳術丸“異病同治”FD和STC信號通路之一，可能與其影響胃腸道動力和炎癥反應相關。MAPK通路包括MAPK激酶激酶、MAPK激酶和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）三種主要的激酶，它們依次激活和磷酸化下游，調控細胞增殖和凋亡、應激、炎癥反應等一系列生理病理過程。在炎癥反應過程中，MAPK可調節熱休克蛋白、NF-κB和其他靶蛋白，以刺激TNF-α、IL-6等促炎因子的表達［37-38］。近期研究發現，應激在FD癥狀的發生中起重要作用，而通過激活MAPK信號通路可誘導FD大鼠產生應激性炎性反應［39］。研究指出，水分代謝異常是STC的關鍵問題，而水通道蛋白（AQPs）介導的跨膜水轉運在維持腸道液體平衡中具有重要作用［40］。相關研究表明，通過抑制MAPK信號通路，下調AQP3、AQP4的表達，能減少結腸對水分的吸收，改善STC大鼠的腸道傳輸功能［41］。藥理研究發現，白術和枳實可靶向抑制MAPK信號通路激活，減輕炎性反應［42-43］。結合上述研究，JAK-STAT通路和MAPK通路的確在治療FD及STC中獲益，但枳術丸“異病同治”FD和STC是否涉及EB病毒感染、丙肝等其他信號通路，仍需相關實驗驗證。

綜上所述，枳術丸“異病同治”FD和STC涉及多成分、多靶點、多通路，其過程可能涉及IL-6、IL-10、TNF、AKT1等為代表的核心靶點，可能與調控JAK-STAT、MAPK等信號通路有關。

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（收稿日期：2022-06-29）