阿司匹林聯合低分子肝素不同治療時長對產科抗磷脂綜合征妊娠結局的影響

路艷輝 李娜 馬卓

抗磷脂綜合征是一種獲得性易栓癥,誘發因素為體內多種抗磷脂成分結合磷脂結合蛋白,極易引發病理妊娠。如果其主要特征為病理妊娠,那么其就為產科抗磷脂綜合征[1]。胎盤在血管血栓形成后缺乏良好的功能,有重度子癇前期、胎兒窘迫、胎兒生長受限發生,嚴重的情況下還會有死胎發生[2]。近年來,國內外學者不斷深入研究了產科抗磷脂綜合征的圍產期抗凝治療[3],但是筆者所見較少有研究報道小劑量阿司匹林與低分子肝素的用藥時長。本文分析我院產科抗磷脂綜合征患者100例的臨床資料,研究產科抗磷脂綜合征治療中低分子肝素聯合阿司匹林治療時長對妊娠結局的影響,結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性選取2020年2月至2021年2月我院產科收治的抗磷脂綜合征患者100例,依據阿司匹林聯合低分子肝素治療時長分為孕早期(孕14周前)至整個妊娠期用藥組(全程用藥組)、孕中期(孕14周后)至整個妊娠期用藥或中途停藥組(部分用藥組),每組50例。全程用藥組:年齡21～36歲,平均年齡(28.63±4.23)歲;孕次:1～3次29例,4～6次21例。部分用藥組:年齡22～37歲,平均年齡(28.96±4.16)歲;孕次:1～3次30例,4～6次20例;2組一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者一般資料比較 n=50,例(%)

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準:①均具有正常的染色體;②均符合抗磷脂綜合征的診斷標準[4];③抗磷脂抗體均陽性;④均具有良好的依從性。

1.2.2 排除標準:①嚴重感染;②有生殖系統疾病;③有內分泌疾病;④合并嚴重原發性疾病。

1.3 方法 患者口服50～100 mg/d阿司匹林(石藥集團歐意藥業),妊娠期間依據患者體重、出血情況對劑量進行調整,并給予患者皮下注射100 U/kg或4 100～8 500 U/d低分子肝素(深圳賽保爾生物藥業),1～2次/d。用藥期間對過敏反應發生情況、D-二聚體、凝血功能、血小板聚集率、肝腎功能、血常規進行監測,必要情況下,如合并系統性紅斑狼瘡等,在妊娠早期開始或繼續口服5～10 mg/d小劑量潑尼松(浙江仙琚制藥)或400 mg/d羥氯喹(上海上藥中西藥業)。

1.4 觀察指標 (1)抗磷脂抗體轉陰情況;(2)抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP)水平、血鈣濃度、血漿粘度;(3)心理狀態、生活質量:分別采用漢密爾頓焦慮和抑郁自評量表[5]、簡易生活質量量表[6],總分均0～100分,分別表示無～嚴重、低～高;(4)妊娠結局:包括早產、足月分娩、胎兒丟失情況、胎兒丟失孕周、分娩孕周、分娩出血量、分娩方式、胃腸道反應、血小板減少、重度子癇前期、胎兒宮內生長受限、新生兒性別、5 min Apgar評分、出生體重。

2 結果

2.1 2組患者抗磷脂抗體轉陰情況比較 2組患者治療10 d、20 d、30 d后的抗磷脂抗體轉陰率差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組抗磷脂抗體轉陰情況比較n=50, 例(%)

2.2 2組患者TRACP水平、血鈣濃度、血漿粘度、心理狀態、生活質量比較 用藥前,2組患者的TRACP水平、血鈣濃度、血漿粘度、焦慮評分、抑郁評分、生活質量評分差異無統計學意義(P>0.05);用藥后,2組患者的TRACP水平、血鈣濃度、生活質量評分均高于用藥前(P<0.05),血漿粘度、焦慮評分、抑郁評分均低于用藥前(P<0.05);全程用藥組患者的TRACP水平、血鈣濃度、血漿粘度、焦慮評分、抑郁評分均低于部分用藥組(P<0.05),生活質量評分高于部分用藥組(P<0.05)。見表3、4。

表3 2組患者TRACP水平、血鈣濃度、血漿粘度比較

表4 2組患者心理狀態、生活質量比較 n=50,分,

2.3 2組患者妊娠結局比較 全程用藥組患者的早產率、胎兒丟失率均低于部分用藥組,足月分娩率高于部分用藥組(P<0.05),胎兒丟失孕周小于部分用藥組(P<0.05),分娩孕周大于部分用藥組(P<0.05),分娩出血量少于部分用藥組(P<0.05),陰道分娩率30.00%高于部分用藥組,剖宮產率低于半部分用藥組(P<0.05),并發癥發生率低于部分用藥組(P<0.05),出生體重高于部分用藥組(P<0.05),但2組新生兒性別比和5 min Apgar評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組患者妊娠結局比較 n=50,例(%)

3 討論

抗磷脂綜合征極易引發妊娠不良結局,如果沒有得到有效治療,那么就會有>90%的胎兒丟失率[7]?？沽字C合征引發不良妊娠結局的機制為絨毛板微血栓形成于母-胎界面,進而造成胎盤功能不良、胎兒生長受限、復發流產等,嚴重的情況下還會造成死胎[8]?，F階段,臨床普遍認為,抗凝與抗血小板治療是習慣流產伴抗磷脂綜合征患者的核心治療措施,同時也最為有效[9]。阿司匹林能夠將血小板中血栓塞生成減少,對血小板聚集進行抑制,對血栓形成進行抵抗,對前列腺素合成酶活性進行抑制,對血管痙攣進行緩解,將子宮動脈阻力降低,對胎盤血供進行改善等[10]。低分子肝素能夠將抗血栓形成、抗凝作用發揮出來,對母-胎界面免疫進行調節,并對滋養細胞生物學功能進行調節[11]。在產科抗磷脂綜合征治療中,低分子肝素聯合阿司匹林治療得到了廣泛應用,但是目前,臨床還沒有統一其用藥時機與時長,由于積極治療經典抗磷脂綜合征后,發生不良妊娠結局的患者仍然占總數的20%～30%,而未積極治療的經典抗磷脂綜合征孕婦也可成功分娩,因此臨床仍然缺乏統一的治療決策,有學者認為過早開始用藥可能會過度治療[12]。有研究表明,早孕開始到整個妊娠期應用低分子肝素與阿司匹林能夠在極大程度上對抗磷脂綜合征女性的妊娠結局進行改善[13]。

在抗磷脂綜合征患者病理妊娠發生的影響因素中,抗β-2GPI抗體、aCL抗體、LA抗體同時陽性、合并系統性紅斑狼瘡等其他結締組織病、既往明確有病理妊娠史是高危因素。血栓風險隨著ALPs陽性種類的增多而增大。有研究表明,孕后低分子肝素聯合阿司匹林治療較單獨阿司匹林治療更難將妊娠失敗率降低,幅度達到27%[14]。有學者認為,妊娠期高血壓疾病和自身免疫性疾病相關指標陽性密切相關[15]。有研究表明,小劑量阿司匹林治療能夠在極大程度上將有子癇前期高風險孕婦的子癇前期發病率降低,同時建議開始治療時間最晚不超過妊娠16周,16周后治療數據顯示,其無法將妊娠期高血壓疾病的發生風險降低[10]。中華醫學會婦產科學分會妊娠期高血壓疾病學組也建議,條件允許的情況下,醫院應該建議妊娠期高血壓疾病女性對自身免疫性疾病相關指標進行檢查。同時,還應該應用阿司匹林預防性治療一些高風險人群,并多學科管理,給予評估與治療基礎疾病以充分重視,從而將最佳的妊娠結局獲取過來。

即使積極治療抗磷脂綜合征孕婦,孕婦仍然會出現一定的妊娠失敗率。為了將孕婦的妊娠成功率提升,幾乎所有策略均以標準治療方案為基礎將治療升級,包括血漿置換、他汀類藥物、潑尼松龍等藥物。本研究結果表明,2組患者治療10 d、20 d、30 d后的抗磷脂抗體轉陰率之間的差異均不顯著(P>0.05)。全程用藥組患者的TRACP水平、血鈣濃度、血漿粘度、焦慮評分、抑郁評分均低于部分用藥組(P<0.05),生活質量評分高于部分用藥組(P<0.05)。全程用藥組患者的早產率、胎兒丟失率均低于部分用藥組,足月分娩率高于部分用藥組,胎兒丟失孕周小于部分用藥組,分娩孕周大于部分用藥組,分娩出血量少于部分用藥組,陰道分娩率高于部分用藥組,剖宮產率低于半部分用藥組,并發癥發生率低于部分用藥組,出生體重高于部分用藥組,差異均有統計學意義(P<0.05);原因為本研究在治療過程中,將小劑量潑尼松或羥氯喹添加其中治療明確有免疫疾病患者,從而有效提升患者妊娠活產率。由于治療策略均以標準治療為基礎增加,因此可能可以在備孕期間就開始治療抗磷脂綜合征患者,有效補充與完善標準治療方案,包括給予抗磷脂綜合征標準外的臨床表現以充分關注,其和產科不良結局相關,也說明產科抗磷脂綜合征具有不確定性、特殊性,因此妊娠期應該個體化治療抗磷脂綜合征女性。

綜上所述,產科抗磷脂綜合征治療中低分子肝素聯合阿司匹林全程用藥較部分用藥更能對患者的妊娠結局進行改善,值得推廣。