防治心力衰竭新藥臨床應用及研究進展

唐尚儀 張曉靜 郭寶劍 胡靖渝 王書林

心力衰竭(HF)是由心室充盈和射血與其結構和功能不匹配導致伴隨系列癥狀與體征的臨床綜合征[1]。HF的治療藥物有利尿劑、腎素血管緊張素醛固酮系統抑制劑、β受體拮抗劑和鹽皮質激素受體拮抗劑(mineralcorticoid receptor antagonists, MRA)等。這些藥物雖臨床應用廣泛,但各種不良反應時有發生,同時藥物種類過少限制了HF治療藥物的選擇。隨著國內外新藥研發進展,新的HF治療藥物相繼出現,包括血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor, ARNI),鈉-葡萄糖共轉運體2抑制劑(sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors, SGLT2is)、可溶性鳥苷酸環化酶激動劑[soluable guanylate cyclase (sGC) stimulator]、選擇性心肌肌球蛋白激動劑(omecamtiv mecarbil)等。本文就近5年防治HF新藥臨床應用及其取得的進展進行綜述。

1 心力衰竭現狀概述

HF是全球的公共衛生問題。統計數據顯示,全球約6 000多萬人受HF影響;且由于人口老齡化,在全球范圍內HF發病率將進一步增加[2]。2022年急性HF中國急診管理指南指出我國>35歲人群HF患病率為1.3%,現有HF患者約890萬[3]。左心室射血分數(LVEF)是HF重要分類指標,且大多數臨床試驗都基于此指標選擇研究對象。

LVEF≤40%者為射血分數降低性心力衰竭(HF with reduced EF,HFrEF)。2022年一篇薈萃分析顯示,ARNI、 BB、 MRA和SGLT2i,血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor,ARNI)、β受體拮抗劑(beta-receptor blockers,BB)、鹽皮質激素受體拮抗劑(mineralcorticoid receptor antagonists,MRA)和鈉-葡萄糖共轉運體2抑制劑(sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors,SGLT2i)聯合使用對HFrEF患者獲益最大[4]。2022年美國心臟病學會科學年會(AHA/ACC/HFSA)頒布的最新管理指南中將HFrEF進行了再分類,定義了射血分數改善的心力衰竭(heart failure with improved ejection fraction,HFimpEF)。該類患者經治療LVEF值改善至>40%,甚至>50%,但其仍只是HFrEF的一種亞型[5];這也就意味著HF患者即使LVEF改善,也不代表整個心肌或左心室功能完全恢復,大多數患者心臟結構異常仍存在,應繼續接受HFrEF治療。

LVEF≥50%者為射血分數保留型心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF),BB類藥物可有效降低其全因和心血管疾病死亡率,但血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blockers,ARB)或MRA并未使這類HF患者顯著獲益[6];且應避免常規使用硝酸鹽或磷酸二酯酶5抑制劑(推薦等級3:無獲益)。

LVEF在41%～49%者為中間范圍射血分數心力衰竭(HF with mid-range EF,HFmrEF),于2016年在歐洲心臟病學會指南中被正式提出。截止目前,大多數證據顯示BB類藥物對HFmrEF可能存在短期或長期的獲益,ACEI、ARB及MRA類對HFmrEF是有效且安全的;但需警惕MRA帶來的高鉀血癥及男性乳房發育等不良反應,而ARNI代表藥沙庫巴曲-纈沙坦(sacubitril-valsartan)對HFmrEF療效仍未明確[7];故上述藥物在指南中均僅為2 b類推薦。

2 HF藥物研發新進展

隨著全球心血管病發病人數的逐年增加,其中慢性HF患者5年死亡率與惡性腫瘤相似。新的治療藥物相繼出現。包括AARNI類、SGLT2i類、可溶性鳥苷酸環化酶激動劑、[soluable guanylate cyclase (sGC)stimulator]選擇性心肌肌球蛋白激動劑,以及被AHA/ACC/HFSA寫入2022版心力衰竭管理指南的輔助性藥物如ω-3多不飽和脂肪酸(ω-3 polyunsatured fatty acid,PUFA)和鉀粘合劑(potassium binders)等。

2.1 ARNI 代表藥為沙庫巴曲纈沙坦,兩種成分以1∶1摩爾比結合形成,2017年獲中國國家食品藥品監督管理總局(CFDA)批準上市。沙庫巴曲在體內的代謝產物可作用于腦啡肽酶(neprilysin,NEP),抑制其對腦鈉尿肽(brain natriuretic peptide,BNP)的降解;纈沙坦為ARB降壓藥,二者聯合產生促進水鈉排泄、降壓和改善心臟重構的功能,最終改善HF患者的預后。

沙庫巴曲纈沙坦對于各類HF均有積極臨床意義[8,9],成為HF“新四聯”療法的重要組成部分,在改善慢性HFrEF患者和遠期預后方面具有重要地位,是2022 AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南極力推薦的藥物。對于NYHA Ⅱ～Ⅳ級的HFrEF并伴有高血壓的患者,沙庫巴曲纈沙坦能通過保護心肌細胞來延緩HFrEF患者心室重構的進程[10]。PARADIGM-HF結果顯示,無論HFrEF患者是否合并慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD),沙庫巴曲纈沙坦的獲益都超過了依那普利(HR不合并COPD=0.78;0.71～0.85,HR合并COPD=0.92;0.74～1.15)[11]。值得關注的是,個別沙庫巴曲纈沙坦針對HFrEF的Ⅲ期臨床試驗表明,沙庫巴曲纈沙坦對HFrEF的療效并不顯著。日本一項PARALLEL-HF研究顯示,治療組與對照組間的心血管疾病死亡風險(P=0.6493)和HF首次住院率(P=0.7851)并沒有明顯差異[12]。亦有研究表明,6 min步行試驗結果也無明顯差異(P=0.0503)[13]。造成以上結果可能與研究選取樣本量較少和選取范圍較局限有關,同時提示了在實際臨床診療中,需關注HFrEF患者的個體用藥差異,根據療效合理調整用藥。

對于HFpEF患者,研究提示沙庫巴曲纈沙坦在用藥24周時患者活動受限仍未得到顯著改善(P=0.42)[14]。ARNI也不能降低這類患者的死亡和住院風險[15]。故沙庫巴曲纈沙坦對HFpEF患者的臨床療效有待進一步核實;2022年AHA/ACC/HFSA心力衰竭指南中對其治療HFpEF的推薦力度也并不高。

值得注意的是,沙庫巴曲纈沙坦在臨床應用中仍然存在許多不確定問題。包括是否只要沒有禁忌證的所有慢性HF患者,都可以直接使用沙庫巴曲纈沙坦;臨床上使用RAAS 阻滯劑治療HF患者通常會出現腎功能進行性惡化,而沙庫巴曲纈沙坦保護腎臟作用是否優于RAAS 阻滯劑;患者在自身可耐受劑量下的藥物療效是否會降低及突然停藥是否會有停藥反彈等。此外,臨床醫師在使用ARNI時應注意其適用范圍,因其致畸作用尚未明確而禁用于HF孕婦以及禁止與ACEI/ARB類藥物合用,進而避免不良反應的發生。

2.2 SGLT2i SGLT2i對SGLT2具有高選擇性,該藥物可顯著減少葡萄糖和鈉在近端小管處的重吸收,增加二者的排泄,進而促進滲透性利尿,有效減少HF患者的水鈉潴留,降低前負荷、回心血量及血壓。

SGLT2i對于HF合并2型糖尿病患者的血糖、體重和血壓均有較好控制,可有效改善HF患者心血管和腎功能并降低HF患者的住院率和死亡率[16]。2022年5月召開的歐洲心臟病學會-心力衰竭協會(ESC-HFA)年會上公布了EMPEROR-Preserved亞組HFpEF合并房顫的研究內容,結果顯示,恩格列凈顯著降低HFpEF患者發生心血管死亡或HF住院的主要復合終點事件(HR=0.89;0.81～0.98)[17],為HFpEF治療提供了重要的思路和方向。2022 AHA/ACC/HFSA心力衰竭指南將恩格列凈納入HFpEF治療的Ⅱ α類適應證,是目前治療HFpEF等級最高的藥物,這對未來中國HFpEF診療策略的制定具有重要參考意義。而2022年6月10日,勃林格殷格翰-禮來聯合宣布其旗下恩格列凈片(商品名:歐唐靜)的新適應證已獲中國國家藥品監督管理局批準,用于治療合并或非糖尿病的成人HFrEF患者。

DAPA-HF Ⅲ期臨床試驗結果顯示,達格列凈可降低合并或非糖尿病的NYHA Ⅱ～Ⅳ級HFrEF患者的心血管原因死亡率(HR=0.82;0.69～0.98)[18]。同時,經過12周達格列凈治療可顯著改善HFpEF患者的相關癥狀、活動受限的程度以及身體機能,同時,HFpEF患者對達格列凈有很好的耐受性[19]。達格列凈對HFrEF患者的療效在性別上是相似的(HR男性= 0.73;0.63～0.85,HR女性=0.79;0.59～1.06)[20],且療效不受體重指數(BMI)的影響(HR低/正常體重=0.74 ;0.58～0.94,HR超重=0.81;0.65～1.02,HR1級肥胖=0.68;0.50～0.92,HR 2/3級肥胖=0.71;0.51～1.00)[21]。一項分析指出,不管是否合并糖尿病,在常規藥物的基礎上加用SGLT2i,可改善HF患者心腎結局,但對HFpEF無明顯益處[22]。根據SOLOIST-WHF研究,索格列凈可顯著降低成年糖尿病合并失代償性HF患者的主要終點事件發生率(HR=0.67;0.52～0.85),且對HFpEF(HR=0.48;0.27～0.86)和HFrEF(HR=0.72;0.56～0.94)均有治療效果,其中在HFpEF患者中的療效較好[23]。

綜上,目前SGLT2i適應證為HFrEF/HFpEF/HFmrEF NYHA Ⅱ～Ⅳ級。SGLT2i可顯著預防HF惡化,已成為HF基礎治療的關鍵藥物,但SGLT2i對LVEF≥60%的HF患者治療效果有待研究。在實際的臨床應用中,泌尿生殖系統感染是這類藥常見不良反應,而感染常是HF加重的誘因之一,因此用藥時應注意個人衛生,預防感染的發生。

2.3 sGC激動劑 sGC激動劑的代表藥物為維利西呱(vericiguat),被用作HFrEF患者病情惡化的附加治療,于2021年1月獲美國FDA批準上市,并于2022年5月19日被國家藥監局批準在國內上市。

維利西呱可直接激活sGC,增加環磷酸鳥苷(3’-5’-cyclic guanosine monophosphate,cGMP)合成,從而松弛平滑肌和擴血管,還能與一氧化氮發揮協同作用,在心肌和血管功能的改善、預防甚至逆轉左心室肥厚、纖維化和心室重構及炎癥方面發揮重要作用[24]。

Ⅰ期試驗顯示,人體對維利西呱最大耐受量不超過10 mg,耐受性良好[25],故維利西呱可作為病情惡化的HFrEF患者的長期藥物。SOCRATES-PRESERVED研究結果顯示,雖經維利西呱治療后患者的NT-proBNP和左心室容量(left atrial volume,LAV)相較于安慰劑組沒有明顯的差異,但其堪薩斯城心肌病調查問卷和歐洲五維健康量表評分均改善,且與維利西呱有相關性,故維利西呱可改善HFpEF患者的生活質量[26,27]。VICTORIA Ⅲ期臨床試驗研究結果也顯示,維利西呱可有效降低因HF首次住院或死亡風險(HR=0.90;0.82～0.98,P=0.02)[28]。

值得注意的是,維利西呱并不能顯著延緩HF患者病情的惡化或改善HF患者的腎功能[29,30]。同時,沙庫巴曲纈沙坦與維利西呱聯用能否有效改善HFrEF預后及單用維利西呱對HFpEF是否有治療效果仍需進一步臨床研究[31]。目前看來,維利西呱在全范圍射血分數HF患者應用的前景并不樂觀。

2.4 心肌肌球蛋白激動劑 心肌肌球蛋白激動劑的代表藥為omecamtiv mecarbil(CK-1827452,OM)。OM可高度選擇性地結合于心肌細胞肌球蛋白的S1段結構域,直接激活肌球蛋白,加快ATP的水解速率,從而實現增強心肌收縮力的作用[32]。其獨特的藥理作用能夠減少傳統正性肌力藥帶來的不良反應。在動物模型中,該藥已被證實可降低心率、周圍血管阻力和左心室舒張末期壓力等[33],目前各期臨床研究正進行中,其已獲得FDA快速通道資格。

GALACTIC-HF研究結果顯示,OM在主要預后指標中可顯著降低HFrEF患者心血管原因死亡或首次HF相關事件的發生率(HR=0.92;0.86～0.99,P=0.03)[34];經24周治療,OM可明顯降低NT-proBNP、心肌肌鈣蛋白I的中位變化值,提示OM可能通過保護心肌細胞,降低HF相關事件和死亡的風險。近期Ⅲ期試驗也證實,OM對于嚴重HF患者獲益顯著(HR=0.80;0.71～0.90),但對其他相對一般的HF,OM的療效有限[35]。一項多中心運動耐受性評價(METEORIC HF)試驗研究顯示,與安慰劑相比,OM在20周內并未顯著改善慢性HFrEF患者的運動能力[36]。

值得注意的是,GALACTIC-HF試驗數據已證實LVEF與OM治療效果間存在明確關系,然而LVEF只是反映HF嚴重程度的其中一個指標,目前對于重度HF定義尚存在差異,因此,臨床上OM對于那些需要機械循環支持或心臟移植的真正終末期HF患者是否獲益并不清楚。同時,我們認為該藥上市后,部分臨床醫生可能會將其用于LVEF極低或具有更嚴重疾病的患者,進而將OM效應最大化,但由于這些結果分別以亞組和事后分析為前提,具有一定的局限性,故在未來臨床應用中應謹慎使用。

2.5 新型MRA 慢性腎病(chronic kidney disease,CKD)是2型糖尿病患者最常見的并發癥之一,對于合并有CKD的2型糖尿病患者,其心血管疾病的發病率及死亡率均會增加,且大部分CKD患者是死于心血管疾病而非終末期腎臟病(ESRD)。因此,臨床醫生在治療2型糖尿病時,需對患者腎臟損害和心血管風險進行評估。非奈利酮(finerenone)作為第三代MRA對鹽皮質激素受體具有更高的選擇性和親和力,具有促進鈉離子重吸收,鉀離子排泄并維持有效循環血量的作用,能改善腎臟和心血管損傷。2022年6月29日,國家藥監局批準非奈利酮片在我國上市,用于治療2型糖尿病相關慢性腎病。

一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑和螺內酯平行對照的ARTS-HF Ⅱ期臨床試驗顯示,非奈利酮在合并輕度或中度CKD的HFrEF患者中耐受性良好,且使NT-proBNP水平下降30%或更高[37]。FIGARO-DKD Ⅲ期臨床試驗顯示,與安慰劑組相比,非奈利酮可降低心血管事件死亡或因HF首次住院的發生(HR=0.82;0.70～0.95,P=0.011),與HF相關的死亡率也顯著降低(HR=0.68;0.54～0.86,P=0.0013)[38],說明無論是否合并HF病史,非奈利酮均可降低CKD和2型糖尿病患者的新發HF并改善其他HF結局。FIDELITY結合FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD試驗結果進行Meta分析顯示,非奈利酮顯著降低復合心血管事件(HR=0.86;0.78～0.95,P=0.0018)和HF首次住院的發生率(HR=0.78;0.66～0.92,P=0.003),同時降低腎臟復合事件的發生(HR= 0.77;0.67～0.88,P=0.0002)[39]。綜上,非奈利酮在2型糖尿病合并CKD中,對降低心血管和腎臟預后中的風險事件具有重要意義。但甾體類MRA更多分布于腎臟,非奈利酮在腎臟和心臟均等分布且具有相同的選擇性,男性乳房發育等不良反應發生率較高。

近年來,HF新藥研發取得了一系列突破性進展。HF患者在接受不同藥物治療后顯著獲益,但藥效展現明顯個體差異。本綜述涉及臨床研究入組者多為外國人群,這些新藥對于我國人群的安全性及耐受性尚未明確;且由于“新四聯”藥物都具有一定程度的降壓作用,因此在安全啟動前應評估患者基線血壓水平。舊藥新用或研發復合制劑是治療HF的又一新途徑,如尼可地爾本用于心絞痛的治療,且較少產生類似于硝酸酯類的耐藥性;他汀類藥物用于治療血脂異常;有學者發現通過聯用尼可地爾與阿托伐他汀可有效減輕氧化應激,緩解心肌損傷,減少心血管不良事件的發生[40],對完善HF治療方案有一定的啟發性。中醫藥是我國的一大特色,中西醫結合治療HF擁有巨大潛力。有研究梳理了2007至2020年中國臨床試驗注冊中心和美國ClinicalTrials.gov注冊平臺中中醫藥治療心血管疾病臨床試驗的現狀,共納入分析489項, HF相關研究占13.70%[41];在常規西醫治療基礎上合用芪藶強心膠囊或芪參益氣滴丸,臨床獲益明顯[42,43]。這些高質量研究治療除了大膽創新之外,還需給予大量的循證醫學證據,針對臨床不同類型HF患者,選用合適藥物,優化個體化藥物治療路徑。