不同血壓類型對老年2型糖尿病患者心腎血管事件的影響分析

馬素霞 馬海燕 王艷 王勇

476100 商丘市第一人民醫院心血管內科

既往研究提示,睡眠收縮壓和非杓形血壓,與心血管事件風險增加關系最密切[1-3]。異常的晝夜節律血壓模式是糖尿病和一般人群心血管事件的危險因素。夜間收縮壓(nighttime systolic blood pressure,nSBP)非杓型下降(下降<日間收縮壓值的10%)在1型糖尿病和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者中較為常見,并與頑固性高血壓、高血壓介導的靶器官損傷、內皮功能障礙和頸動脈粥樣硬化相關[4]。在一般人群中,異常的晝夜節律血壓模式是心血管事件的危險因素[5]。但是,其對老年糖尿病患者的長期心腎血管事件的發生風險影響的相關研究仍較少[6]。本研究連續納入2016年1月至2019年1月商丘市第一人民醫院收治的829例老年T2DM患者,分析不同血壓類型對隨訪3年發生心腎血管事件的影響,并分析影響心腎血管事件的因素,以期為相關問題提供證據。

1 對象和方法

1.1 研究對象

前瞻性隊列研究。連續納入2016年1月至2019年1月商丘市第一人民醫院收治的829例老年T2DM患者,根據24 h動態血壓監測(ambulatory blood pressure monitoring,ABPM)情況分為三組:杓型血壓組(417例)、非杓型血壓組(304例)和反杓型血壓組(108例)。

納入標準:(1)年齡60～80歲,男女不限;(2)根據《中國老年糖尿病診療指南(2021年版)》診斷老年糖尿病,診斷依據包括典型糖尿病癥狀(煩渴多飲、多尿、多食、不明原因體重下降)加上隨機靜脈血葡萄糖≥11.1 mmol/L;或加上空腹靜脈血葡萄糖≥7.0 mmol/L;或加上葡萄糖負荷后2 h靜脈血葡萄糖≥11.1 mmol/L。無糖尿病典型癥狀者,需改日復查[7];(3)有完整的24 h ABPM監測數據;(4)臨床資料與實驗室檢查資料完整,無缺失;(5)知情同意,并配合隨訪。排除標準:(1)入院前12個月內發生心腦血管事件,包括心肌梗死、卒中和急性心力衰竭;(2)合并主動脈夾層、肺栓塞等;(3)有嚴重肺、肝、腎功能衰竭;(4)有嚴重感染者;(5)有惡性腫瘤等,預期存活期少于12個月;(6)臨床資料不完整。本研究得到患者或監護人的知情同意,得到我院的倫理委員會的批準(倫理號:HS2021005)。

1.2 方法

收集并整理患者的一般情況(年齡、性別、身高、體重、吸煙)、病史(糖尿病病程、高血壓、高血脂、陳舊心肌梗死、腦卒中、心房顫動)、入院24 h內的實驗室血生化檢查結果、24 h ABPM結果、超聲心動圖和治療藥物。

1.3 24 h ABPM

選用ABPM-05動態血壓監測儀(美國美林醫療公司)。 受試者取左上臂佩戴血壓測量袖帶,行24 h晝夜動態血壓監測。白天(7∶00～22∶00)記錄間隔時間為20 min,夜間(22∶01～6∶59)為30 min。24 h有效監測次數≥全部監測次數的90%為有效。每次測量時袖帶充氣≤270 mmHg,且袖帶的最大充氣壓力不超過被測者本身收縮壓5 mmHg,首次測量時如果偽跡較多應再次測量。若受試者無效測壓次數>20%,則重新開始測量?；颊弑苊鈩×一顒?手臂放松垂直。所有受試者觀察并記錄24 h SBP、24 h平均舒張壓(diastolic BP,DBP)、nSBP、夜間平均舒張壓(nighttime DBP,nDBP)、白天平均收縮壓(daytime SBP,dSBP)、白天平均舒張壓(daytime DBP,dDBP)。較dSBP,nSBP下降≥10%定義為杓型血壓,nSBP下降<10%定義為非杓型血壓,nSBP的任何增加定義為反杓型血壓。24 h ABPM的高血壓診斷標準為24 h血壓≥130/80 mmHg、白天血壓≥135/85 mmHg或夜間血壓≥120/70 mmHg[8]。

1.4 研究終點和隨訪

由我科受過專門培訓的醫師在隨訪門診進行3年的隨訪。其他隨訪方式包括電話、微信公眾號。參考REWIND研究設計,主要研究終點是心腎血管事件,包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、大量蛋白尿、腎功能持續下降和需要持續腎臟替代治療的復合終點[9]。其中,大量蛋白尿定義為尿白蛋白/肌酐比>300 mg/g,腎功能持續下降定義為估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)較基線下降≥40%。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 臨床基線資料比較

829例老年T2DM患者,女性448例(54.0%),平均年齡為(67.9±6.8)歲。三組的年齡、女性比例、吸煙、高血壓、高血脂、陳舊心肌梗死、既往卒中、心房顫動、空腹血糖、糖化血紅蛋白、白蛋白肌酐比、相對室壁厚度、左室質量指數和鈣通道阻滯劑的應用率等均有統計學差異,表現為反杓型血壓組患者的年齡更大、女性更多、吸煙比例更高,更多合并高血壓、高血脂、陳舊心肌梗死、既往卒中和心房顫動,空腹血糖、糖化血紅蛋白和白蛋白/肌酐比的水平更高,相對室壁厚度和左室質量指數更高,應用鈣通道拮抗劑的患者更多(均為P<0.05)。但三組間的其他臨床資料相似,差異無統計學意義(均為P>0.05)(表1)。

表1 三組患者的臨床資料比較

2.2 24 h ABPM結果比較

如表2所示,24 h ABPM結果提示,三組的24 h SBP、dDBP、nSBP和nDBP均有統計學差異(均為P<0.05),表現為反杓型血壓組患者的dSBP降低,而nSBP和nDBP均明顯升高(均為P<0.05)。其他血壓水平三組間相似,差異均無統計學意義(均為P>0.05)。

表2 三組患者的24 h動態血壓監測結果比較

2.3 隨訪結果比較

如表3所示,中位隨訪32個月,共有82例心腎血管事件,包括10例心血管死亡,27例非致死性心肌梗死,13例非致死性卒中,19例大量蛋白尿,6例腎功能持續下降,5例需要腎臟替代治療。最終發現,三組間的總體心腎血管事件有顯著差別(6.71%比10.20%比21.30%),特別是非致死性心肌梗死(2.16%比3.29%比7.40%),表現為反杓型血壓組和非杓型血壓組患者的非致死性心肌梗死(7.40%,3.29%比2.16%,分別為HR=2.837,95%CI:1.409～5.712,P=0.004;HR=1.442,95%CI:1.055～1.971,P=0.022)和心腎血管事件(圖1)(21.30%,10.20%比6.71%,分別為HR=2.342,95%CI:1.163～4.716,P=0.017;HR=1.284,95%CI:1.012～1.629,P=0.040)的發生風險均顯著高于杓型血壓組。其他事件三組間均無統計學差異(均為P>0.05)。

圖1 三組患者的隨訪心腎血管事件發生情況比較

表3 三組患者的隨訪心腎血管事件發生情況比較[例(%)]

2.4 Cox回歸分析結果

單因素Cox回歸分析結果顯示,年齡、女性比例、吸煙、高血壓、高血脂、陳舊心肌梗死、既往卒中、心房顫動、空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、血紅蛋白、C反應蛋白、血沉、尿白蛋白/肌酐比、eGFR、舒張末期內徑、相對室壁厚度、左室質量指數、24 h SBP、dDBP、nSBP、nDBP、血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors,ACEI)、鈣通道阻滯劑和血壓類型均與老年T2DM患者隨訪發生心腎血管事件風險顯著相關(均為P<0.05)(表4)。

表4 單因素和多因素Cox回歸分析結果

多因素Cox回歸分析結果顯示,年齡(HR=1.152)、女性(HR=1.146)、吸煙(HR=1.437)、高血壓(HR=1.519)、陳舊心肌梗死(HR=1.413)、既往卒中(HR=1.462)、心房顫動(HR=1.129)、糖化血紅蛋白(HR=1.263)、尿白蛋白/肌酐比(HR=1.269)、左室質量指數(HR=1.147)、nSBP(HR=1.219)、nDBP(HR=1.106)和ACEI(HR=0.862)均為老年T2DM患者隨訪發生心腎血管事件風險的相關危險因素。此外,血壓類型也與心腎血管事件顯著相關,其中,反杓型血壓與心腎血管事件的發生風險最相關(HR=2.337),其次為非杓型血壓(HR=1.519)。

3 討論

本研究主要發現:(1)發生率:老年T2DM患者中,杓型血壓占50.3%(417/829),非杓型血壓占36.7%(304/829),反杓型血壓占13.0%(108/829);(2)基線資料:反杓型血壓組患者的年齡更大、女性更多、吸煙比例更高,更多合并高血壓、高血脂、陳舊心肌梗死、既往卒中和心房顫動,空腹血糖、糖化血紅蛋白和白蛋白肌酐比的水平更高,相對室壁厚度和左室質量指數更高,應用鈣通道拮抗劑的患者更多;(3)預后:中位隨訪32個月,共有82例心腎血管事件,反杓型血壓組和非杓型血壓組患者的非致死性心肌梗死和心腎血管事件的發生風險均顯著高于杓型血壓組;(4)相關因素:年齡、女性、吸煙、高血壓、陳舊心肌梗死、既往卒中、心房顫動、糖化血紅蛋白、尿白蛋白/肌酐比、左室質量指數、nSBP、nDBP、非杓型血壓、反杓型血壓和ACEI均為老年T2DM患者隨訪發生心腎血管事件風險的相關因素。因此,在臨床中,需要重視老年T2DM患者中合并非杓型血壓和反杓型血壓患者的發生不良預后的風險。

睡眠時非杓型血壓與心血管事件風險的增加明顯相關。多項研究表明,在預測心血管事件方面,夜間血壓比日間血壓和24 h平均血壓更準確[10]。睡眠時非杓型血壓與心血管事件風險有關,不僅可見于高血壓患者,也見于血壓正常人群[11]。Hygia研究發現,不論是否給予降壓治療,睡眠血壓均是心血管事件的獨立預測因素[12]。近期的另一項研究中,納入了349例門診糖尿病患者,其中52%為女性,平均年齡為(57.1±11.9)歲,81.4%為T2DM和18.6%為T1DM。根據24 h ABPM分為杓型血壓、非杓型血壓和反杓型血壓三組,隨訪21年,共有136例(39%)死亡。與杓狀血壓者相比,非杓狀血壓者和反杓狀血壓者的慢性腎臟病、心臟自主神經病變和體位性低血壓的患病率逐年升高。校正傳統危險因素后,反杓狀血壓者平均總生存率降低13.4%,全因死亡風險增加兩倍[13]。由此可見,在糖尿病患者中,反杓狀血壓與較高的慢性腎臟病、心臟自主神經病變患病率相關,并使調整后的全因死亡風險增加一倍以上。與既往研究類似,我們納入829例老年T2DM患者,隨訪3年,發現反杓型血壓組和非杓型血壓組患者的非致死性心肌梗死和心腎血管事件的發生風險均顯著高于杓型血壓組。與既往研究不同,雖然我們的研究隨訪時間短(3年),但均納入老年T2DM患者,年齡大,糖尿病病程較長,合并癥較多,故導致心腎血管事件發生風險較高[14-15]。

睡前服藥可較好地控制夜間血壓,獲得較高比例的杓形血壓,從而降低了心血管事件的發生風險。目前也有相當多的臨床試驗證實,當睡前服用長效降壓藥物或者聯合降壓藥物時,睡眠時間血壓降低更明顯,且不良反應減少[16]。Syst-Eur試驗納入4 695例診室血壓診斷為收縮期高血壓的老年人,結果發現,與安慰劑相比,夜間服用尼群地平治療2年后,卒中減少了42%,心血管病死亡率降低了27%[17]。采用幾乎相同方案的Syst-China試驗包括2 394例老年患者,隨訪3年,夜間尼群地平治療可使卒中減少38%,總死亡率減少39%,心血管疾病死亡率減少39%[18]。HOPE研究也發現,睡前服用雷米普利可顯著降低心血管病死亡、心肌梗死和中風風險。MAPEC研究是第一個前瞻性、隨機、開放標簽、盲終點試驗,旨在專門驗證睡前降壓治療比常規日間降壓能更好地降低心血管風險的假設。結果發現睡前服用≥1種降壓藥物的患者,在中位隨訪5.6年后,平均睡眠血壓顯著降低,非杓形血壓的患病率較低,心血管病事件風險顯著降低[19]。薈萃分析和MAPEC研究均證實,睡前服用≥1種常規降壓藥物,尤其是ACEI和ARB類藥物,與日間服用降壓藥物相比,顯著改善睡眠血壓控制,顯著降低心血管事件風險。安全性良好[19]。但是,近期發表的TIME研究并未顯示出睡前服藥的臨床獲益。該研究納入21 104例高血壓患者,分為睡前服藥組(10 503例)和早晨服藥組(10 601例),中位隨訪5.2年,發現兩組的心血管事件發生風險類似(HR=0.95,95%CI:0.83～1.10)[20]。因此,還需要更多研究評估分析睡前服用降壓藥的獲益人群。

本研究有一些局限性。為單中心研究,樣本量有限,兩組的基線資料不匹配,隨訪時間短,沒有多次動態評估血壓?？傊?反杓型血壓和非杓型血壓可能會顯著增加老年T2DM患者發生心腎血管事件、特別是非致死性心肌梗死的風險,睡前服藥有可能降低此類患者的心血管事件發生風險,但需要更多大樣本的研究來進一步證實[21-23]。

利益沖突:無