射血分數保留的心力衰竭患者收縮壓目標范圍內時間和心血管結局的相關性分析

李勇，孫明，程家元

射血分數保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）是心力衰竭（heart failure，心衰，HF）的主要形式，高血壓是此類患者最常見的合并癥之一，指南推薦的改善HFpEF患者預后的大多數藥物同時具有降低血壓的作用[1,2]。收縮壓（SBP）管理是治療心衰的重要組成部分，可降低患者不良臨床事件[3]，但目前仍缺乏通過HFpEF患者的血壓指標分析血壓控制與臨床結果之間關系的研究。先前的研究顯示，SBP與不良臨床預后之間存在J型關系，提示SBP過高或過低都可能導致HFpEF患者預后不良[4]。將血壓控制在特定范圍內可能有助于實現最大獲益，指南將血壓控制的目標值定為SBP＜130 mmHg（1 mmHg=0.133kPa），SBP的目標范圍內時間（TTR）指的是估計SBP在目標范圍內的時間，用來表示血壓控制的程度[5]。本研究旨在評估SBP的TTR與HFpEF患者心血管結局的相關性，結果報道如下。

1 材料與方法

1.1 研究對象選取2021年1月至2022年6月于安徽醫科大學附屬巢湖醫院心血管內科治療的HFpEF患者121例，其中男性58例，女性63例，年齡56~80（68.32±10.72）歲。納入標準：①符合指南對心衰的診斷[2]；②左室射血分數（LVEF）≥45%；③年齡＞50歲；④SBP＜140 mmHg或至少服用兩種抗壓藥物SBP保持在140~160 mmHg。排除標準：①預期壽命＜3年；②嚴重慢性腎病，估計腎小球濾過率（eGFR）＜30 mL/min·1.73m2或血清肌酐≥2.5 mg/dL；③慢性肝病，丙氨酸氨基轉移酶和天門冬氨酸氨基轉移酶水平超過上限的3倍；④臨床資料不完整。本研究經醫院倫理委員會批準，所有患者均在入院時簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 血壓測量和TTR計算方法所有患者在基線時進行人口學和臨床資料評估。休息5 min后，以坐姿測量血壓3次，并計算3次血壓平均值作為血壓。分別于基線、第4周、第8周、第4個月就診測量血壓。由于不同人群的血壓治療目標范圍不同，因此應根據不同人群的推薦血壓目標計算TTR。臨床指南建議血壓控制目標值為SBP＜130 mmHg，因此本研究將SBP的目標范圍定義為110~130 mmHg。使用線性插值法計算TTR[6]，并確定SBP在TTR的比例。根據TTR水平將患者分為0~25%，25%~50%，50%~75%和75%~100%四組，比較各組患者的基線特征。

1.2.2 觀察指標隨訪時間為24個月，心血管結局包括全因死亡率、心血管死亡率和心衰住院率。主要不良心血管事件定義為心血管死亡、心臟驟?；蛐乃プ≡旱膹秃辖K點。心血管死亡包括心衰、心肌梗死、卒中、肺栓塞和心血管手術相關事件等引起的死亡。

1.3 統計學分析采用SPSS 26.0軟件對數據進行描述性分析。計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間的比較采用方差分析或Kruskal-Wallis檢驗，計數資料采用例數（構成比）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。通過多變量Cox比例風險回歸模型評估TTR與心血管結局的相關性，并對以下混雜因素進行調整：年齡、性別、種族、吸煙狀況、LVEF、估計腎小球濾過率、體質指數（BMI）、既往心衰住院、糖尿病和高血壓病史、藥物使用情況和平均SBP，結果采用風險比（HR）和95%置信區間（CI）表示。將患者按性別、年齡、BMI、紐約心臟協會（NYHA）分級和合并糖尿病進行亞組分析，檢驗主要不良心血管事件與TTR的相關性是否因不同亞組而異。使用Kaplan-Meier生存分析比較TTR組心血管結局的生存估計。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基線臨床特征比較與TTR0~25%的患者相比，其他組患者具有較低的年齡、BMI、NYHA分級、心衰住院史、糖尿病和高血壓病史以及服用降壓藥比率（P＜0.05），SBP方面，TTR0~25%的患者基線SBP、平均SBP和平均SBP＞130 mmHg比率均高于其他組（P＜0.05），表1。

表1 患者基線臨床特征比較

2.2 不同TTR分組和心血管結局的相關性隨訪期間共發生23例（19.00%）主要不良心血管事件，17例（14.05%）全因死亡事件，11例（9.09%）心血管死亡事件和13例（10.74%）心衰住院事件。對多個混雜因素進行調整后，將患者分為四組進行相關性分析，對多個混雜因素進行調整后顯示，TTR75%~100%的患者主要不良心血管事件、全因死亡、心血管死亡和心衰住院的風險最低（P＜0.05），表2。

表2 不同TTR分組和心血管結局的相關性

2.3 TTR和主要不良心血管事件相關性的亞組分析按年齡、NYHA分級和合并糖尿病進行亞組比較顯示，年齡≤75歲、NYHA分級Ⅰ~Ⅱ級和無糖尿病患者中TTR和主要不良心血管事件的相關性更強，其中TTR與年齡的交互作用具有統計學意義（P交互＜0.05），表3。

表3 TTR和主要不良心血管事件相關性的亞組分析

3 討論

高血壓是HF最常見的合并癥和危險因素之一[7]，先前關于HFpEF患者血壓水平與臨床結果結局關系的幾項研究顯示，基線SBP與患者不良結局間無明顯相關，但在連續分析SBP時可觀察到呈“J”型相關，出院時SBP＜120 mmHg與更高的死亡風險相關[8]。PARAGON-HF試驗表明，基線SBP與心血管結局呈“J”型相關，基線SBP在120~129 mmHg范圍內主要不良心血管事件的風險最低[9]。有研究顯示，長期SBP與不良臨床結局呈“J”型相關，長期SBP控制在120~130 mmHg主要不良心血管事件風險最低[10,11]。SBP與不良臨床結局之間的“J”型曲線關系表明，不良事件的風險可能在血壓水平過高或過低時增加，其中的潛在機制目前尚未完全闡明，可能由于高SBP可導致左心室肥厚、舒張功能障礙和血管僵硬[12]，而低SBP則反映低每搏輸出量和組織灌注差[13]。

血壓是一個連續的動態變量。然而，在高血壓相關的研究中常使用單個或平均的血壓值作為監測指標，難以準確評估血壓的客觀狀態。通過特定期間的血壓值，使用線性插值估計TTR，可以說明收縮壓在目標范圍內的時間。先前的研究發現，TTR可以解釋血壓控制的程度，并預測超出平均血壓患者的主要不良心血管結局[14,15]。然而，這些都是針對高血壓患者的研究，僅包括了很少的心衰患者，TTR在HFpEF患者中的預后意義仍不清楚。本研究使用TTR分析主要不良心血管和死亡事件的風險，約80%的HFpEF患者患有高血壓病合并癥，與其他HFpEF臨床試驗中的高血壓患病率（42.9%~86.6%）相似[16,17]。本研究結果顯示，校正多個潛在混雜因素后，當根據TTR值將患者分為四組時，最高組（75%~100%）的不良臨床結果風險最低，而中間組（25%~50%和50%~75%）與最低TTR組（0~25%）相比沒有顯著差異，可能由于2年的隨訪時間相對較短，但還是在這四組中觀察到了與臨床結果相關的TTR趨勢。表明TTR可以為HFpEF患者提供有效的風險分層，通過TTR識別高風險患者，加強臨床管理和提供足夠的治療干預，可能改善HFpEF的死亡率。此外，年齡與TTR的交互差異有統計學意義（P交互＜0.05），表明TTR和不良臨床結果之間的聯系在≤75歲的患者中更明顯，TTR可能不適用于＞75歲的高齡患者。這一結果與指南符合，指南建議避免在年齡＞75歲的老年患者的治療將血壓控制的目標值定為SBP＜130 mmHg[18]。

本研究結果對HFpEF患者的血壓控制具有重要的臨床意義。首先，TTR包括了一段時間內的平均血壓值和血壓變化的程度，可提供一種評估血壓控制一致性以及預測心血管結局的方法。其次，TTR可以為血壓管理提供個體狀況的長期視圖，有助于臨床醫生評估抗高血壓治療的療效，并指導藥物和生活方式的調整，以實現更好的血壓控制。此外，TTR可能有助于減輕用藥負擔，緩解疼痛，提高患者的治療依從性。HFpEF患者有沉重的藥物負擔，大部分患者需要長期同時服用多種藥物。通過TTR評估治療依從性，并幫助患者從最可實現的目標開始。使用最佳血壓目標范圍進行血壓控制可能有助于在不過度治療情況下獲得最大的治療益處。

本研究為單中心觀察性研究，可能出現選擇偏倚或未知混雜因素，還需要進一步的隨機臨床試驗來確定SBP目標范圍內的最佳截止時間，以整合HFpEF患者的最佳治療策略。綜上所述，SBP的TTR與HFpEF患者的心血管結局和死亡事件呈負相關，且相關性在≤75歲的患者中更為顯著。