基線非傳統血脂指標對冠狀動脈粥樣硬化病變風險的預測價值

熊燕華，米蓁，彭及雅，宋晨靚，翟羽佳，張大慶

流行病學報告顯示我國冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┧劳雎嗜猿手饾u上升趨勢，2013年中國第五次衛生服務調查顯示我國城鄉15歲以上人口缺血性心臟病患病率為10.2%[1]。膽固醇是動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的核心致病性危險因素。目前大部分血脂指南都將低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）作為ASCVD風險評估及治療的首要目標[2-4]。但目前證據顯示LDL-C在ASCVD 風險評估領域存在局限性，主要表現在LDL-C不能代表所有致動脈粥樣硬化脂蛋白；LDL-C水平經治療達標后仍存在較高剩留風險；另外，我國的LDL-C水平較歐美人群低，有其獨特的血脂譜。因此，探討非傳統的血脂指標對國人冠心病防控價值具有重要意義。

目前有證據顯示非高密度脂蛋白-膽固醇（非-HDL-C）或載脂蛋白B（apoB）均較LDL-C更好的預測冠心病乃至全因死亡風險。目前眾多血脂指南開始推薦非-HDL-C，部分指南亦開始推薦apoB作為血脂管理的主要靶標之一。目前臨床研究中大多數冠心病患者服用過降脂藥物，因此服藥基礎上分析血脂與冠脈疾病的關系影響血脂異常對ASCVD風險的判斷。在國內國際尚缺乏有關未用過降脂藥物情況下即基線非傳統血脂指標對冠心病影響的數據。另外，臨床研究中冠狀動脈（冠脈）粥樣硬化疾病的診斷標準不夠統一，亦可能導致研究結果出現偏差。因此，本研究將首先通過冠脈造影明確冠脈粥樣硬化病變，進一步觀察空腹非傳統血脂指標基線水平及其他傳統危險因素對冠心病發病及冠脈粥樣硬化病變嚴重程度的影響，為國人血脂管理、冠心病防治積累證據。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組連續收集2012年1月至2019年12月于中國醫科大學附屬盛京醫院心內科住院行冠脈造影檢查的未服用過降脂藥物患者1926例，其中男性1131例，女性795例，年齡23~88（60±10.34）歲。納入標準：有完整、真實、詳細的病歷資料及全面的化驗檢查結果；年齡≥18歲；既往未應用降脂藥；或既往不規律應用降脂藥，近12周未應用降脂藥，血脂測定前24 h內僅服用1次降脂藥。排除標準：既往行經皮冠脈介入支架治療或冠脈旁路移植術；嚴重的心律失常及心臟瓣膜??；心功能不全，NYHA分級Ⅲ級及以上；甲狀腺功能亢進或減退者；各種感染性及系統性炎癥性疾病，惡性腫瘤；嚴重肝腎功能不全；長期應用激素治療；三酰甘油（TG）＞5.6 mmol/L。冠心病的診斷標準：根據2018版中國穩定性冠心病診斷與治療指南，冠脈造影檢查發現心外膜下冠狀動脈直徑狹窄超過50%，且有典型心絞痛癥狀或無創性檢查顯示患者有心肌缺血證據[5]。根據2018版中國穩定性冠心病診斷與治療指南診斷標準將所有患者分為冠心病組（n=1354）和非冠心病組（n=572）。

1.2 方法

1.2.1 基本信息收集收集患者年齡、性別、身高、體重、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史、用藥史、心血管疾病家族史。

1.2.2 生化指標檢測所有生化指標的測定均采用空腹血樣標本，并于采血當日在我院中心化驗室測定，總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）水平檢測采用免疫比濁法，HDL-C水平測定采用化學修飾法，LDL-C水平檢測采用選擇性可溶化法，載脂蛋白A1（apoA1）、apoB為透射比濁測定法，以上指標使用雅培ARCHITECT ci16200生化免疫分析儀測定。糖化血紅蛋白（HbA1c）水平采用液相色譜法在Bio-RAD VARRIANT II糖化血紅蛋白測定儀檢測。

1.2.3 血脂衍生指標非-HDL-C=TC-HDL-C；殘粒脂蛋白膽固醇（RC）=TC-（LDL-C+HDL- C）=非-HDL-C-LDL-C。

1.2.4 體質指數（BMI） BMI=體重（kg）/身高（cm）2。

1.2.5 冠脈造影評估冠脈粥樣硬化病變程度以Outlook多功能造影導管行選擇性冠脈造影，冠脈造影結果由至少2位具有介入高年資資質醫師評估。根據造影結果采用GS（Gensini System）積分方法對冠脈血管病變狹窄程度進行定量評分[22]：狹窄＜25%、25%~50%、51%~75%、76%~90%、91%~99%及100%分別計為1、2、4、8、16及32分。左冠脈主干系數為5，前降支近段系數為2.5，中段系數為1.5，心尖支及第一對角支病變的系數為1.0，第二對角支系數為0.5，回旋支近段系數為2.5，回旋支中段及遠段、鈍緣支、右冠、后降支系數均為1.0；左心室后支系數0.5，各血管的評分為狹窄程度評分乘以相應節段系數，各病變處的積分累計求和為該患者冠脈病變的GS積分。該積分由研究者根據冠脈造影結果進行評估和計算，結果由心內科有介入資質的高年資醫師監督審查。

1.3 統計學分析所有數據均采用SPSS 22.0統計學軟件分析。計量資料采用均數±標準差（±s）表示，對多樣本均數間比較，若服從正態分布且方差齊性采用ANOVA檢驗，否則采用Kruskal-Wallis H檢驗。計數資料采用例數（構成比）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。各變量與冠心病發病相關性、冠脈病變嚴重程度的相關性分析，若為服從正態分布的連續性變量，采用Pearson相關分析；不服從正態分布的連續性變量及分類變量采用Spearman相關分析。進一步分別采用二元logistic回歸分析和多元線性回歸分析評估各相關風險因素對冠心病及冠脈粥樣硬化病變程度的貢獻。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者的基本信息與非冠心病組相比，冠心病組患者年齡更大、男性、吸煙、高血壓、糖尿病比例更高，HbA1c水平更高。用藥情況方面，冠心病組患者口服降糖藥、胰島素、鈣離子通道阻滯劑使用比例更高，而抗血小板藥、ACEI/ARB、β受體阻滯劑使用比例兩組間無明顯差異。另外，我們發現冠心病組與非冠心病組患者相比，外周血白細胞總數水平明顯升高。在空腹基線血脂指標方面，與非冠心病組相比，冠心病組患者TG、非-HDL-C、RC水平及apoB/A1比值更高，HDL-C、apoA1水平更低，而TC、LDL-C、apoB兩組間無顯著差異，表1。

表1 冠心病組與非冠心病組基線情況及基線血脂指標比較

2.2 冠心病發病的危險因素分析將冠心病發病與否作為因變量，各危險因素為變量行二元logistic回歸分析，結果顯示，年齡增大、吸煙、男性、高血壓病及HbA1c顯著增加冠心病風險?？崭狗莻鹘y血脂指標apoB/apoA1比值、RC顯著增加冠心病發病風險，表2。

表2 冠心病發病的二元logistic回歸

2.3 各危險因素對冠脈粥樣硬化病變嚴重程度的影響本研究進一步觀察了冠脈粥樣硬化病變的程度的影響因素，為此將冠脈粥樣硬化病變GS積分＞0分的患者進行三分位分組，即低分組、中危組及高危組。各組患者的基線危險因素及用藥情況及基線血脂情況如（表3）。GS積分更高組年齡更大、HbA1c水平更高，以及男性、吸煙患者的比例更高，但各組間BMI、高血壓病患者比例并無顯著性差異，此外，GS積分更高組外周血白細胞總數顯著增加。GS積分越高組口服降糖藥、胰島素使用比例更高，β受體阻滯劑使用比例更低，而抗血小板藥、ACEI/ARB、鈣離子通道阻滯劑使用比例各組間無明顯差異。GS積分越高組患者RC、非-HDL-C、apoB水平和apoB/apoA1比值顯著增高，HDL-C、apoA1水平顯著降低，而TG、TC、LDL-C水平組間無顯著性差異。

表3 不同冠脈粥樣硬化病變程度患者的基線危險因素及用藥情況比較

篩選有差異性的指標，進一步進行Spearman相關分析，結果示血脂指標中apoB/apoA1、RC、非-HDL-C均與GS積分明顯相關；進一步將單因素相關分析結果中與GS積分明顯相關的各變量進行多元線性回歸，結果顯示apoB/apoA1比值、RC、非-HDL-C水平仍與GS積分明顯相關，表4。

表4 影響冠脈粥樣硬化病變嚴重程度的危險因素分析（n=1926）

2.4 對空腹基線LDL-C水平低于1.80 mmol/L人群進行亞組分析

2.4.1 各組人群基線資料比較本研究觀察到基線LDL-C＜1.80 mmol/L的人群總計211例，其中冠心病患者（n=147）占總體冠心病人群的11%，非冠心病患者64例。與非冠心病組相比，冠心病組患者年齡更大，男性、吸煙比例更高，HbA1c水平更高，而BMI、高血壓比例組間無明顯差異。用藥方面，冠心病組患者胰島素使用比例更高，而口服降糖藥、鈣離子通道阻滯劑、抗血小板藥、β受體阻滯劑使用比例兩組間無明顯差異。此外，外周血白細胞在冠心病組與非冠心病組間無明顯差異?；€空腹血脂指標方面，與非冠心病組相比，冠心病組患者apoB/apoA1比值更高，HDL-C、apoA1水平更低，RC水平有升高趨勢、而TG、非-HDL-C、TC、LDL-C、apoB兩組間無顯著差異，表5。

表5 冠心病組與非冠心病組基線資料比較

2.4.2 冠心病發病危險因素分析對基線LDL-C小于1.80 mmol/L的人群，將冠心病發病與否作為因變量，各危險因素為自變量行二元logistic回歸分析，結果顯示，年齡增大、HbA1c、BMI升高會增加冠心病發病風險，而高血壓、吸煙及大部分血脂指標對冠心病發病風險均無顯著影響，apoB/apoA1對冠心病發病有貢獻，但無統計學意義，表6。

表6 對基線LDL-C＜1.80 mmol/L的人群冠心病發病的二元logistic回歸（n=211）

2.4.3 各危險因素對冠脈粥樣硬化病變嚴重程度的影響對基線LDL-C水平＜1.80 mmol/L的人群，采用Spearman相關分析檢測各變量與GS積分之間的相關性。結果顯示，年齡、吸煙、HbA1c與GS積分明顯正相關，血脂指標中RC水平、apoB/apoA1比值與GS積分呈明顯正相關。進一步對上述相關指標進行多元線性回歸，結果顯示，年齡與apoB/apoA1仍與冠脈病變嚴重程度呈線性正相關，表7。

表7 對基線LDL-C水平＜1.8 mmol/L人群，冠狀動脈粥樣硬化危險因素分析（n=211）

3 討論

目前大部分血脂指南將LDL-C水平作為ASCVD防控的首要靶標，但存在一定局限性，非傳統血脂指標如非HDL-C和apoB作為ASCVD防控的靶標亦開始受到推薦。但目前尚缺乏有關未用過降脂藥物情況下即基線空腹非傳統血脂指標對國人冠心病影響的數據。本研究觀察到基線空腹非傳統血脂指標apoB/apoA1比值及RC水平對冠心病發病及冠脈病變嚴重程度更具預測價值。對于基線LDL-C水平低于1.8 mmol/L以內的人群，apoB/apoA1比值與冠脈病變嚴重程度顯著相關。

本研究觀察到傳統血脂指標包括TC和LDL-C在冠心病組與非冠心病組二組之間無顯著差異，且與代表冠脈粥樣硬化病變嚴重程度的GS評分并無顯著相關性同時，發現我國冠心病患者血脂特點是TG偏高、HDL-C和apoA1水平偏低，可見針對國人血脂異常，僅以LDL-C作為國人冠心病發病風險的首要評估指標具有明顯局限性。因此，探討其他非傳統血脂指標對于國人ASCVD防控的價值具有重要意義。我們進一步觀察到，與非冠心病患者相比，冠心病患者RC、非-HDL-C水平和apoB/apoA1比值更高，apoB/apoA1比值與RC水平顯著增加冠心病發病風險。在冠脈病變嚴重程度方面，結果顯示非-HDL-C、RC水平、apoB/apoA1比值與GS積分即冠脈病變嚴重程度密切相關。

非-HDL-C指除HDL以外其他脂蛋白中膽固醇含量的總和，以LDL-C為主，還包含了其他脂蛋白顆粒中的膽固醇，因此非-HDL-C基本代表了循環中所有致動脈粥樣硬化脂蛋白的膽固醇水平。越來越多的研究發現非-HDL-C水平升高明顯增加心血管事件風險，甚至較LDL-C能更好的預測心血管事件風險[6-9]。在本研究中我們收集的國民未用降脂藥空腹基線血脂數據顯示非-HDL-C在冠心病組患者顯著高于非冠心病組患者，但進一步分析顯示非-HDL-C與冠心病發病風險并無顯著相關性，但與冠脈狹窄程度明顯相關，說明非-HDL-C 對冠脈粥樣硬化病變的嚴重程度有顯著影響，提示其可作為ASCVD治療的靶標，但對冠心病發病預測價值尚需進一步探討。

RC代表除LDL-C以外其他的致動脈粥樣硬化膽固醇脂蛋白。本研究進一步發現，基線RC水平較LDL-C以及非-HDL-C水平能更好的預測冠心病發病及冠脈粥樣硬化病變程度。一項共納入102例早發心肌梗死患者（≤40歲）研究發現，早發心肌梗死患者空腹RC水平是對照組的1.7倍；調整其他心血管因素后，空腹RC 每升高1個標準差，早發心肌梗死風險升高71%[10]。來自Framingham心臟研究的1567例女性入選者的亞組分析，與空腹RC水平較低四分位組患者相比，較高四分位組患者的冠心病風險升高127%[11]。另外，Jackson心臟研究的4114例黑人及來自Framingham后代隊列研究的818例白人的前瞻性研究，隨訪8年，分析發現空腹RC每升高1個標準差，未來冠心病風險升高23%[12]。但上述研究的空腹RC水平并不能確定是基線血脂水平，其中可能包括應用降脂藥物的人群，對研究結果產生一定影響。本研究在患者未服用過任何調脂藥物前提下，觀察到空腹基線RC水平在冠心病組較非冠心病組患者顯著升高， RC每增加1個單位，冠心病發病風險增加3.318倍（OR=3.318）。 冠脈粥樣硬化嚴重程度的分析中發現，RC水平與GS積分亦顯著相關。以上數據表明基線RC水平升高顯著增加冠心病發病風險以及加重冠脈粥樣硬化病變的嚴重程度。另外，本研究RC水平通過計算得來，不會額外增加患者血脂評估方面的費用。因此，RC水平在ASCVD 風險評估和治療靶標方面均具有重要價值，未來值得在臨床研究和實踐中推廣、并積累更多數據。

apoB/apoA1比值理論上可直接反映致動脈粥樣硬化和抗動脈粥樣硬化脂蛋白顆粒之間的平衡。通常臨床檢測的HDL-C，LDL-C或非-HDL-C僅僅反應了這些脂蛋白中的膽固醇含量，但與脂蛋白顆粒的含量及比值并不完全平行。2016年的一項研究[13]選取我國冠心病患者150例為觀察組，非冠心病患者50例為對照組，結果顯示，apoB/apoA1高于對照組，apoB/apoA1水平與GS評分呈正相關。本研究中我們在更廣泛的的既往未用過降脂藥物的患者中，進一步觀察基線空腹apoB/apoA1比值每增加1個單位，冠心病發病風險增加2.161倍，且apoB/apoA1比值與冠脈粥樣硬化病變程度顯著相關。以上證據支持apoB/apoA1在國人ASCVD風險防控和治療中的重要地位，可在更廣泛的ASCVD患者群中對其應用價值進行深入探討。

有趣的是，本研究發現冠心病組中有11%的患者基線空腹LDL-C水平在目標值范圍內（LDL-C＜1.80 mmol/L），這類患者的冠心病風險評估和血脂管理方面的研究極其有限。我們對這一特殊人群進行亞組分析，發現當基線LDL-C水平＜1.8 mmol/L的情況下，HbA1c對冠心病發病和嚴重程度影響較為顯著，說明糖尿病患者冠心病的風險防控不能局限于LDL-C水平，血糖本身對動脈粥樣硬化病變的影響不能忽視。另外，基線apoB/apoA1比值、RC水平則對這一特殊人群的冠心病發病和冠脈粥樣硬化病變程度亦有明顯影響，其中apoB/apoA1對冠心病發病有貢獻，但由于樣本量較小尚未達到統計學意義。本研究提示基線LDL-C水平在 1.8mmol/L以內的冠心病患者總體人群數量并不低，這部分患者的冠心病風險管理要注意其他風險因素尤其是糖尿病血糖的控制，在血脂管理方面應重視apoB/apoA1比值和RC水平。

本研究尚存在一定的局限性，屬于橫斷面研究，單中心，樣本量有限，尤其是基線LDL-C＜1.8 mmol/L人群，未來尚需要大樣本、多中心、前瞻性研究來進一步探討、驗證非傳統血脂指標在ASCVD防控中的價值。

本研究觀察的國人冠心病人群的基線空腹血脂譜特點為TG偏高、HDL-C和apoA1水平偏低，LDL-C并無顯著升高?；€空腹非傳統血脂指標尤其是RC水平、apoB/apoA1比值對國人冠心病發病和冠脈病變嚴重程度更具預測價值，但對基線LDL-C水平低于1.80 mmol/L的人群，還需進一步研究。因此，重視非傳統血脂指標的檢測和評估對國人ASCVD風險的防控具有重要意義。