V2受體拮抗劑聯合常規利尿劑對冠狀動脈旁路移植術后胸骨深部感染合并心力衰竭患者的療效觀察

崔振田，陸龍，郭清旭，劉建萍

隨著醫學技術的發展，冠狀動脈旁路移植手術（coronary artery bypass grafting，CABG）被越來越多的患者接受，逐年增多，胸骨正中切口是最常用的手術入路，術后切口感染是其重要并發癥之一，發生率為0.4%~5%，不僅造成患者經濟負擔，住院時間延長、死亡率升高，嚴重影響患者生活質量[1]。CABG后出現深部胸骨切口感染（DSWI）的患者多伴有心力衰竭（心衰）。研究表明，心臟外科術后患者體液潴留與術后DSWI呈正相關[2]。對于此類患者圍手術期的液體管理至關重要。托伐普坦屬于選擇性抗利尿激素V2受體拮抗劑，是一種新型利尿劑，目前已逐漸被心臟外科醫生所接受，為患者圍術期的體液管理提供了新的手段。本研究選擇解放軍總醫院第七醫學中心心血管外科于2017年1月~2020年12月間行CABG，術后發生DSWI的患者127例為研究對象，采用托伐普坦片聯合普通利尿劑進行治療，以期為臨床心臟外科術后患者的體液管理提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2018年1月~2021年12月于外院行CABG術后DSWI患者127例，隨機分為治療組（60例）和對照組（67例）。其中男性68例，女性59例，年齡42~76（56±14）歲。納入標準：患者均為CABG術后，入院時或入院后出現心功能不全癥狀，所有患者心功能Killip分級Ⅱ~Ⅳ級，血清腦鈉肽（BNP）＞400 pg/mL，超聲檢測左室射血分數（LVEF）＜45%。按照美國疾病控制與預防中心（CDCP）對DSWI診斷標準[3]，滿足下面任意一項即可診斷為DSWI：患者出現胸部傷口疼痛，胸骨失去原有穩定或哆開，伴體溫升高（超過38℃），縱隔膿性分泌物分泌；手術中明確看到胸骨后縱隔炎的證據；從縱隔組織、分泌物或胸腔液體培養出明確的病原微生物。此外，CT可助于診斷縱隔感染，Yamaguchi等[4]研究發現胸部CT掃描對縱隔炎的診斷是意義的（敏感性67.0%，特異性83.0%）。排除標準：相關藥物（托伐普坦）過敏及藥物禁忌者；不規律用藥，依從性差的患者；伴重度肝腎功能不全患者；伴急性心肌梗死、急性心肌炎、急性心包積液、感染性心內膜炎、嚴重心臟瓣膜病患者；急性腦血管病患者；高鈉血癥患者；惡性腫瘤患者。所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書，本研究經我院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 手術所有患者均采用全身麻醉，以原切口破潰裂開口處為中心，清除壞死的傷口邊緣及感染壞死組織，拔除固定胸骨鋼絲及胸骨固定裝置，清除感染的胸骨等組織，直至有新鮮正常組織。探查膿腔、竇道，刮匙刮除胸骨后的感染灶、異常增生肉芽組織等，將人工血管間隙及胸骨后殘留壞死感染組織，送取細菌培養，使用雙氧水、碘伏及溫鹽水反復多次沖洗創面，仔細止血后，設計使用胸大肌瓣完全填充整個殘腔。留置14～16號多孔引流管于縱膈及雙側皮瓣下，外接負壓引流瓶，用2-0 proline線連續縫合固定胸大肌瓣于創面，避免殘留間隙；皮膚全層間斷縫合切口。術后胸部術區使用胸帶固定，3~5 d更換輔料，引流液＜15 mL可拔除引流管，10~14 d拆除縫線。根據切口預后狀況適當延長拆線時間，根據術前、術中的分泌物、感染組織細菌培養結果，使用敏感抗生素規律治療2周，同時予以袢利尿劑、醛固酮受體阻滯劑和硝酸酯類藥物治療。

1.2.2 治療兩組患者均給予常規治療，據患者實際情況使用利尿劑、醛固酮受體阻滯劑、硝酸酯類藥物等。治療組患者加用托伐普坦片（浙江大冢制藥生產，批準文號：國藥準字H20110115），7.5 mg（半片）1/d ，治療周期7 d。

1.2.3 觀察指標①分別在患者術前、術后7 d，分別記錄患者每日尿量，并檢測腦鈉肽（BNP）、尿酸（UA）以及血Na+、血K+水平。②心臟超聲檢測：分別于手術前、術后7 d行心臟超聲（飛利浦公司EPIQ7C彩色多普勒超聲儀）檢測患者LVEF、LVEDD指標。③胸部感染愈合情況，判斷愈合優良率，有無滲出、破潰、裂開、再次手術的情況。

1.2.4 不良反應不良反應主要包括口干、口渴、惡心、高鈉、尿頻，腎功能不全、血栓性疾病、肝功能異常、休克、皮膚過敏、血壓過低、心動過速、全血細胞減少癥等。

1.2.5 評價指標①評估患者心功能治療情況，分為三級，即顯效、有效、無效。顯效：治療后患者心功能不全癥狀明顯改善，心臟功能改善達到2級；有效：經過治療，患者心功能不全癥狀部分改善，心臟功能改善1~2級；無效：治療后，患者心功能不全癥狀無明顯改善，或者心功能惡化達1級以上。臨床有效率=（顯效+有效）/總例數×100%。②傷口愈合優良率，優：切口完全愈合，傷口周圍阻止無紅腫、硬節等炎性反應；良：切口愈合，傷口周邊伴有紅腫、硬節，或有積液溢出或部分切口裂開；差：切口完全裂開，化膿感染[5]。優良率=（優+良）/總例數×100%。

1.3 統計學分析所有數據均采用SPSS 13.0統計學軟件分析。計量資料采用均數±標準差（±s）表示，兩組間均數的比較采用t檢驗，計數資料采用例數（構成比）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較兩組患者入院后一般資料進行比較，兩組患者的性別、體重、年齡、心功能及搭橋數量之間差異無統計學意義（P＞0.05），具備可比性，表1。

表1 兩組患者一般情況比較

2.2 兩組患者術后24 h尿量、UA、K+、Na+、BNP的比較治療7 d后，與對照組比較，治療組患者24 h尿量明顯增加，血清BNP、血尿酸明顯降低，血Na+升高，差異有統計學意義（P＜0.05），表2。

表2 兩組患者治療前后各項指標比較

2.3 兩組患者超聲心動指標比較治療后，兩組患者的超聲心動圖參數LVEF、LVEDD指標均較治療前有所改善（P＜0.05）；與對照組治療后比較，治療組患者治療后LVEF予以改善（P＜0.05），LVEDD比較差異無統計學意義，表3。

表3 兩組超聲心動圖參數比較

2.4 兩組患者心功能改善臨床療效比較治療組的總有效率高于對照組，85% vs.68.6%，差異有統計學意義（P＜0.05），表4。

表4 兩組心功能改善臨床療效比較

2.5 兩組患者胸部切口愈合優良率治療組的切口愈合優良率高于對照組，98.3% vs.86.6%，差異有統計學意義（P＜0.05），表5。

表5 兩組患者胸部切口愈合優良率

2.6 不良反應所有患者均手術順利，術后恢復滿意，未見房室傳導阻滯及并發急性心衰、肝功能受損等情況。

3 結論

DSWI是CABG患者術后常見的也是致命的并發癥之一，其臨床發病率在相關文獻報道為0.25%~2.8%之間，患者一旦罹患，感染可累及胸骨深部，嚴重威脅其生命健康，延長住院時間，增加住院費用。其發生原因包括術中乳內動脈切取、胸骨松動、骨質疏松，術后咳嗽、貧血、低蛋白、胸腔積液、感染及2型糖尿病、肥胖、慢性阻塞性肺疾病等，以及CABG后心功能不全與DSWI密切相關[6]。

CABG患者由于手術原因導致體內血液稀釋，體內滲透壓、毛細血管通透性、體溫、系統靜脈壓力均發生改變，出現體液潴留，由于心臟缺血再灌注損傷，對于循環容量較為敏感。除適當應用正性肌力藥物改善心功能不全癥狀外，需根據具體病因采取相應的體液管理措施從而使患者循環趨于穩定，逆轉心肌重構，避免心功能不全癥狀加重。減輕容量負荷的首選藥物是利尿劑，選擇合適的利尿劑可明顯改善心衰[8]。呋塞米是臨床最常用的袢利尿劑之一，通過改善機體的水鈉潴留，從而改善患者心衰癥狀。但心衰患者長期大量服用此類利尿劑可導致體內酸堿電解質紊亂，如低鉀、低鈉、低氯血癥，從而導致房撲、房顫甚至惡性心律失常等不良反應[9]，在治療過程中應盡可能保證血鈉濃度。臨床發現低鈉血癥不僅對心衰患者預后不良，同時也是深部切口感染、住院時間延長、死亡率增加的主要原因[10-12]。另外大量服用呋塞米使患者腎小管對尿酸鹽的重吸收大大增加，從而患者UA含量升高，進一步加重腎臟功能損害，影響療效。因此選擇恰當的利尿劑并使心臟容量負荷改善是術后治療的重點。

本研究結果顯示，兩組患者在經手術治療后24 h尿量均有不同程度的增加，主要是與清創手術后體內炎性因子降低、心衰部分改善相關。但治療組患者較對照組患者24h尿量顯著增加，血鈉水平無顯著升高，血鉀水平與術前基本持平。說明托伐普坦可明顯改善患者體內鈉水潴留，并防止袢利尿劑出現低鉀低鈉血癥，大大改善了心臟前負荷，與目前臨床研究結果一致。同時治療組UA水平較對照組明顯偏低?？紤]一方面是部分患者在術前已長期大量服用普通利尿劑，造成腎小管適應性增大，從而導致UA蓄積，更換利尿劑使此類情況發生改變。另一方面因為調整利尿藥物后增加了有效腎臟血流，降低了中心靜脈壓，從而使腎小球濾過率增加。對于患者遠期治療效果極為有利。Nakamura等[13]研究顯示，使用托伐普坦較常規利尿劑可明顯降低患者腎功能不全情況的發生。既往研究發現，術前即存在腎功能不全的患者對于托伐普坦的敏感性與其腎功能情況相關[14]。Yamada等[15]發現托伐普坦同樣適用于手術前就存在腎功能不全的心臟病患者，起到減輕心臟前負荷的作用。因此，托伐普坦對心臟外科手術患者的腎功能起到較好的保護作用，而不受其術前是否存在腎功能不全的影響。

本研究結果顯示，治療組LVEF、BNP水平以及心功能的改善情況與對照組比較均有明顯改善。心臟超聲中的LVEF測定反應LVEF情況，BNP水平提示心室承受壓力水平及心臟前負荷的情況，被廣泛用來判斷患者是否存在心衰及其發展的程度和遠期療效。兩者的改善提示托伐普坦的短期療效滿意。本研究發現，治療組和對照組患者治療后LVEDD較治療前均顯著提高，但兩組間無顯著差異。有部分研究者認為由于托伐普坦可阻止AVP與V1a受體結合，避免心肌肥大而出現的心室重塑，從而改善心功能[16]。本研究結果與此有一定差別，考慮原因為本研究患者量偏少，且為術后早期（1周）的檢查結果，需后續進一步定期隨訪判斷。另外，治療組治療后，患者術后切口愈合的優良率明顯優于對照組?？紤]加用托伐普坦可將患者切口水腫組織間隙的自由水拉出，進一步減輕切口組織間隙水腫，為切口加速愈合創造良好條件。

本研究不足之處在于患者數量偏少，因該藥物未納入醫保需自費購買，部分患者難以負擔，使得原本可納入研究的患者無法入組。同時CABG患者有的在體外循環下進行，有的則在非體外循環下進行，術后患者心功能影響及恢復程度存在一定差異，其術后用藥及觀察時間較短，對于患者心功能及切口的遠期預后還需進一步研究證實其療效及安全性。

綜上所述，隨著CABG手術數量的增加以及抗生素的使用，CABG術后發生DSWI合并心衰患者發病率及死亡率均較高，托伐普坦作為新一代的利尿藥物的代表，可更好改善心衰癥狀，最大程度上避免對腎功能損害，減少體內尿酸蓄積，效果顯著，優于傳統利尿劑。對患者胸部切口愈合有益，安全性及療效較好。