藥物掩味技術及其味覺評價技術的研究進展

馮婉婷，鄧耀辰，張 慧，李 蒙，王增明，鄭愛萍*

（1華北理工大學藥學院，河北 063210；2中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院毒物藥物研究所，北京 100850；3廣東醫科大學藥學院，廣東 523822）

人體約有1萬個味蕾，其對苦味的感受過程是由苦味化合物刺激味覺細胞后產生神經沖動，信號從神經元傳遞至孤束核并激活其感味區域，最終傳達至大腦味覺皮層使人感知苦味。迄今已發現人體口腔內具有約25 種苦味受體(type 2 bitter taste receptor, TAS2Rs)[1]。TAS2Rs 分離閾低，當味蕾接觸極少量苦味物質時也可感味，并且苦味感覺時間明顯比甜、咸、酸味持續更久。對于口服制劑來說，藥物的不良口感會使患者產生心理抵觸或生理應激反應，部分藥物的苦味或強烈刺激性氣味致使患者發生嘔吐或嗆咳，為達到藥效需進行補藥，但多次給藥會造成給藥劑量不準，存在用藥安全的隱患[2]。為了提高患者順應性及給藥劑量準確性，藥物掩味成為制劑處方及工藝設計的重要考量部分?？赏ㄟ^更改劑型、變更工藝、處方內添加矯味劑等方法進行掩味。其中，解決口感問題的最佳手段為更改劑型，但部分藥物變更劑型后可能限制其適用范圍，如老人、兒童及虛弱患者等特殊人群，當劑型變更為吞咽片、丸劑或膠囊等劑型時不易吞咽，同時可能會改變原有劑型的特色和優勢；并且制劑變更需要大量藥理藥效學實驗驗證，工作量幾乎相當于研發一款新制劑[3]。關于劑型變更的內容本文不進行過多探討，主要針對傳統掩味技術、新型掩味技術以及對掩味效果的評價方法進行介紹。常規藥物掩味多為處方工藝變更、改良，利用各類新型掩味技術遮蔽藥物不良氣味，聯合味覺評價手段對制劑口感進行檢測驗證。

1 傳統藥物掩味技術

傳統掩味技術如使用聚合物對藥物包衣；將藥物制備成微囊、微球、脂質體；制備離子交換樹脂復合物；制備環糊精包合物；添加矯味劑（甜味劑、芳香劑、泡騰劑、膠漿劑等）等。表1 為傳統掩味技術原理及工藝優缺點，表2列舉了傳統掩味技術獨用或聯用的相應實施案例。

表1 傳統掩味技術原理及技術優缺點

表2 傳統掩味技術相應實施案例

2 新型藥物掩味技術

2.1 熔融制粒

與傳統包衣掩味法相比，熔融制粒法不需要復雜的包衣過程即可以直接得到掩味顆粒。其掩味原理是將藥物及低熔點輔料混合、攪拌、加熱，輔料熔融軟化覆蓋于藥物表面，物料粘連后形成顆粒，此時藥物包封于顆粒內，因此降低了藥物與味蕾的接觸量，從而達到掩味[15]。Sabere 等[16]使用熔融造粒法制造撲熱息痛咀嚼片，結果顯示4 min內可達到50%藥物釋放率，藥物可在30 min 內全部釋放，制得的撲熱息痛咀嚼片口感良好，可有效掩蓋藥物不良氣味。Bebawy 等[17]以十六烷基醇或氫化蓖麻油作為載體，采用熔融造粒技術制備利培酮口崩片(ODMT)并對其苦度進行評價。結果表明所制ODMT 與市售利培酮液體制劑相比，ODMT制劑含量均勻性高，劑量準確靈活，適合兒童使用，具有良好口感和較高接受度。

2.2 熱熔擠出技術

熱熔擠出技術(hot-melt extrusion, HME)的出現可以彌補傳統熔融法制備固體分散體的不足，近年來有大量關于HME 的文獻報道，該技術可達到增溶、掩味和提高穩定性的目的。HME 是一種可用于工藝生產的技術，制備簡單，自動化程度高，制備過程中無需溶劑，其獨特的混合機制可使藥物和載體達到分子水平的混合。通過HME，藥物以無定形狀態分散或者以分子狀態溶解于載體中，通過二者間的相互分子作用使藥物包埋于載體，阻止藥物與味蕾接觸，從而達到掩味成效[18]。Li 等[19]采用HME，將Eudragit?RL PO 作為聚合物載體，制備了阿奇霉素固體分散體，通過HME既解決了阿奇霉素的苦味也改善了其低溶解度的問題。盡管HME近年來成為制備無定形固體分散體的常用方法，但也存在局限性，例如擠出過程中可能出現離模膨脹；溫度不穩定造成分層現象；熱敏感藥物、高熔點藥物、黏性聚合物均不適宜使用HME制備。

2.3 3D打印技術

3D 打印(3D printing technology, 3DP)是一種逐層制造技術，預先使用計算機軟件輔助設計制劑結構，而后將藥物材料通過逐層打印的方式制成特定性狀、多層結構和不同釋放方式的制劑[20]。1989 年Scott Crump 發明熔融層積成型技術(fused deposition modeling, FDM)，又稱熔絲制造(fused filament fabrication, FFF)，并以此為依托建立美國STRATASYS 公司，將該技術注冊專利[21]。FFF為一種可用于藥品連續生產的前沿三維建模技術，其工藝原理以HME 為基礎，將藥物材料注入50 ～ 100 μm 的熱噴嘴，根據計算機輔助軟件設定的輪廓信息和填充軌跡做平面運動，熔化的聚合物以預定義的方式一層一層地沉積，擠出的藥物材料于搭建板表面快速冷卻固化。通過3DP 可實現藥物個體化，定制不同劑量、組合的復方制劑，提高患者順應性的同時避免了用藥錯誤。3DP對制劑外觀、適口性等優化后可增加兒童患者順應性，同時可避免使用特定賦形劑以減少對過敏患者的刺激[22]。Zhang 等[23]采用熔融層積成型3D打印(FDM 3DP)技術開發了一種用于控制藥物輸送的多功能核殼模型，以羥丙基纖維素(HPC)和羥丙基甲基纖維素(HPMC)為基質材料、Eudragit RSPO(E RSPO)為緩釋劑。其結果顯示所設計的核殼模型可成功通過FDM 3DP 技術生產，密封性能良好。核殼模型可包裹不同制劑，如溶液、水凝膠和固體片劑，可被開發為多功能藥物輸送系統。E RSPO 的組成可以控制和調整核殼模型的緩釋效果和滯后時間長度。該研究制備的核殼模型對于首過效應顯著或不良氣味藥物具有顯著優勢，同時還可提高熱敏藥物的配制和輸送。Ehtezazi 等[24]以布洛芬及撲熱息痛為模型藥，采用FDM 3DP 制備單層或多層快速溶解口服薄膜，并將掩味層與藥物層分離。其結果證明所制備的快速溶解口服膜重量及含量混勻度符合藥典要求，掩味效果良好，但較低溫度下掩味層可能不夠穩定。

2.4 制備復合物

2.4.1 硅酸鎂鋁吸附 硅酸鎂鋁是一種具有吸附藥物能力的黏土材料，可通過吸附作用將藥物嵌入硅酸鎂鋁空隙內，阻止藥物與味蕾接觸從而達到掩味效果。Kharb等[25]利用動態吸附法制備昂丹司瓊(ONS)與硅酸鎂鋁吸附體系。其紅外光譜分析表明硅酸鎂鋁的陽離子基與ONS 的陽離子基相互作用或替換，X射線衍射表明所制備的體系結晶度較ONS 低，證明二者存在分子間相互作用。Kharb 認為ONS 吸附于硅酸鎂鋁表面主要是由于靜電相互作用和氫鍵作用，從而使ONS 嵌入硅酸鎂鋁層間的空隙；在pH 6.8 磷酸鹽緩沖液中，ONS釋放速率較低，從而達到藥物苦味掩蔽，即藥物于唾液pH中不釋放，導致藥物濃度低于苦味閾值。

2.4.2 藥物插層蒙脫石 Lee 等[26]通過陽離子交換反應將藥物插入蒙脫石中，制得西地那非-蒙脫石納米復合物，使用該方法將西地那非的味道掩蔽；同時于復合物表面涂覆堿性陽離子聚合物聚乙烯縮醛二乙基氨基乙酸酯(AEA)，從而提高復合物在模擬胃液中的釋放速率。將所得AEA 涂層的西地那非-蒙脫石納米復合物與市售Viagra?制劑相對比，自制制劑在pH 1.2模擬胃液中2 h累積溶出度達到90%，而市售制劑達到100%，體外溶出稍慢于市售制劑，但體內實驗顯示自制制劑藥物濃度-時間曲線下面積和最大血藥濃度均高于市售制劑；復合物在模擬口腔條件中表現為抑制釋放，表明該納米復合物具有掩蓋藥物味道的效果。Oh等[27]制備阿立哌唑-蒙脫石納米復合物，為了進一步提高其掩味效果及藥物溶解度，使用AEA 包覆復合物。中性pH 條件下的體外溶出度試驗表明，在前3 min內，AEA涂層的阿立哌唑-蒙脫石納米復合物的藥物釋放量被顯著抑制(< 1%)，表明該復合物可成功遮蔽阿立哌唑的不良氣味。在pH 1.2模擬胃液中，AEA 涂層復合物在3 min 內基本不溶出，10 min內藥物溶出達到80%，前2 h內的藥物溶出為95%，因此該復合物既能掩蓋阿立哌唑氣味，又能顯著提高其溶解度。

2.4.3 介孔分子篩 介孔材料為一種孔徑介于微孔與大孔之間的具有巨大表面積和三維孔道結構的新型材料，可分為硅基和非硅基兩類。圖1為一種有序介孔分子篩合成方法及外觀模型。介孔分子篩的掩味機制是將藥物吸附進內部空腔或孔道從而減少藥物接觸味蕾。介孔材料在生物制藥領域得到良好應用是因為以下幾點：（1）介孔可調節、容量大，可用來負載劑量較大的藥物或生物活性物質；（2）比表面積大，利于吸附藥物；（3）介孔有序分布，使藥物的吸附和釋放具備良好的重復性及均勻度；（4）材料表面含有大量硅羥基，因此可針對孔洞的內外表面進行化學修飾，從而達到對載藥及藥物釋放的精準調控。

圖1 一種有序介孔分子篩合成機制及外觀模型

Wu 等[28]將西替利嗪作為苦味模型藥，使用水熱法合成3 種不同介孔分子篩材料(MCM-41、MCM-48和HMSS)，采用浸漬法制備西替利嗪-介孔分子篩復合物，并通過X 射線衍射、傅里葉紅外光譜、氮物理吸附和熱重分析等手段對其進行表征。通過人體口嘗法評測介孔分子篩的掩味性能。結果表明MCM-41、MCM-48 和HMSS 均具有較大的西替利嗪負載能力，依次為25.12%、32.91%和50.00%。通過介孔分子篩對口腔黏膜和味蕾進行阻隔，可以有效降低西替利嗪的苦味，減少刺激。

2.5 苦味抑制劑

苦味受體拮抗劑通過同苦味化合物競爭性與苦味受體結合，以達到阻止苦味傳導的目的。已知的苦味掩蓋劑有單磷酸腺苷(AMP)、磷脂酸、4-(2，2，3-三甲基環戊基)丁酸、氨基酸衍生物和肽類等[29]。Li 等[30]將三氯蔗糖、阿魏酸鈉和β-環糊精單獨、兩兩聯用、三者聯用(共7 種組合)對黃柏水煎液掩味,并考察黃柏掩味前后的化學成分變化。結果顯示3 種掩味劑單獨或聯合應用對黃柏水煎液均具有較好的抑苦作用，聯合掩味優于單獨使用一種抑制劑，且掩味后對藥物化學成分無顯著影響。Zhang 等[31]使用6.66 μg/mL 新甲基橙皮苷二氫查耳酮(NHDC)，36.66 μg/mL 乳酸鋅，66.66 μg/mL γ-氨基丁酸(GABA)，1 mg/mL 酪朊酸鈉，3.33 μg/mL 三氯蔗糖，5.80 μg/mL 全脂乳粉，200 μg/mL AMP，83.33 μg/mL新地奧明，330 μg/mL阿魏酸，6.66 μg/mL 聚葡萄糖10 種苦味抑制劑對苦瓜粉浸泡液進行矯味，考察不同苦味抑制劑對苦瓜粉苦味、后苦味及澀味的抑制程度。其正交試驗結果表明乳酸鋅對苦瓜粉浸泡液感官影響最為顯著，當苦瓜粉與苦味抑制劑濃度為0.60 mg/g NHDC、3.98 mg/g GABA、4.46 mg/g乳酸鋅時，苦瓜粉浸泡液苦味、后苦味幾乎消失，并無其他異味。其中NHDC 對苦瓜粉苦味、后苦味抑制作用最強，乳酸鋅對苦瓜粉后苦味抑制效果較好，GABA 對苦瓜粉苦味抑制效果較好，酪朊酸鈉對苦瓜粉澀味的抑制作用最明顯，三氯蔗糖、聚葡萄糖、酪朊酸鈉、全脂乳粉會增加體系的甜味及后甜味。盡管苦味抑制劑極少用量即可達到掩味，且效果強于普通矯味劑，但部分苦味抑制劑僅能抑制一種或一類藥物的苦味，同時關于苦味抑制劑的毒理及安全性尚不明確，限制了其廣泛應用。

3 掩味效果評價方法

口感評測是驗證掩味效果的關鍵檢測環節，藥物口感是指當藥物在口腔中進行溶解、釋放和吸收，藥物與唾液、味蕾、黏膜等相互作用產生的綜合口感?？煞譃檎鎸嵶涛?、砂礫感、黏附感、刺激性等。測試藥物苦度的可行性方法可分為體外評價手段和體內評價手段兩種。

3.1 體外評價手段

3.1.1 功能性磁共振成像技術 功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)是一種神經影像學技術，分為腦血流測定技術，腦代謝測定技術，神經纖維示蹤技術，其中灌注加權和血氧水平依賴效應成像(BOLD)因其無輻射性，能快速反應大腦實時變化情況，應用最為廣泛[32]。Zhao等[33]建立“標準物質濃度－志愿者感官等級－腦信號強度相關性”標準方法的研究思路，將標準奎寧溶液濃度數據、人體感官評價及腦成像圖像相結合，通過其關聯進行分析，達到對味覺評價的客觀量化與標準化。Kaskan 等[34]使用3只獼猴研究味覺反應是否受偏好和水合狀態調節的影響，研究者隨機順序注入蔗糖、檸檬酸或蒸餾水0.1 mL，同時使用fMRI 掃描獼猴。通過對甜、酸與蒸餾水的BOLD 反應進行組水平分析，在掃描儀外進行的選擇測試顯示，所有獼猴都強烈偏愛蔗糖，而不是檸檬酸或水。獼猴對蔗糖的BOLD 反應比檸檬酸更大。最后實驗者通過對比獼猴口渴和飲水后對蒸餾水攝入的BOLD 反應，研究水合狀態水平的影響，結果證明部分內側額葉皮層BOLD反應在隨意飲水后減少。Canna 等[35]設計了一款用于fMRI的低成本、模塊化及可擴展性的設備，該設備靈活，可進行復雜多維的味覺實驗。報告提供了關于該設備硬件和軟件架構的完整描述，通過感知過程中對5 種味覺及強度的BOLD 反應，考察設備用于fMRI味覺評估實驗的情況。結果證明當測定液體注入設備后，該設備可被激活味覺通路內的多個集群，并且顯示出精確時間以分辨事件相關分析的可能性，適用于各種fMRI 味覺評測實驗。盡管fMRI 技術優勢明顯，但仍存在操作復雜、影響因素多、經濟成本高等缺點。

3.1.2 體外溶出 對于依賴胃液pH 釋放或延緩、阻斷藥物與苦味受體接觸的制劑，可通過考察模擬唾液中的藥物釋放量，定量檢測藥品在體外的溶出情況，以評價制劑掩味效果。體外溶出實驗的優勢在于簡單易行，試驗周期短，重復性好，成本低，適合制劑掩味處方開發時的快速評價。人工唾液一般為體外溶出實驗的常用介質，可使用磷酸將其調節至合適pH[36]，表3 為3 種人工唾液配方及詳細用量。Guimar?es 等[37]使用聚苯乙烯磺酸鈉(SPS)和聚丙烯酸鉀(PP)作為掩味材料，以質量比1∶1的藥脂比制備氯喹樹脂制劑，使用電子舌及體外溶出實驗評估了藥物掩味效果。電子舌多維投影技術結果顯示由藥物樹脂復合物簇與原料藥簇有顯著區別，系數為0.91，數據相關性好；兩種復合物于pH 6.8 的人工唾液內溶解，結果顯示氯喹與PP 復合物在90 s 后藥物釋放超過10%，而氯喹與SPS 復合物300 s 后藥物僅釋放1%，低于藥物苦味閾值，認為其掩味有效。Stagner等[38]使用離子凝膠和噴霧干燥技術制備異煙肼負載殼聚糖微球(INH-LCM)，采用體外溶出實驗評價所得制劑的掩味能力。結果表明INH-LCM 的溶出率遠低于異煙肼原料藥，證明可通過該掩味技術實現對藥物的味覺掩蔽。

表3 3種人工唾液配方及詳細用量

3.1.3 味覺指紋分析技術 味覺指紋分析技術（如：電子舌）是近年來常用的化學評價方法，可用于檢測食品及藥物口感，并將其客觀、量化表征味覺信息的新型分析檢測儀器，由味覺傳感器陣列、信號采集系統和模式識別系統組成。味覺傳感器陣列模擬人類感味神經，通過測定不同液體樣品成分中的濃度表征其口感情況；信號處理系統將味覺信號轉換成電信號，并將其儲存；模式識別系統采用多元統計分析方法對信號處理系統采集的電信號進行識別、統計分析和處理[42]。目前國內常用于制劑口感評測的電子舌有日本Insent 公司電子舌和法國Alpha M.O.S 公司的α-Astree 電子舌，雖然二者均檢測溶液的電位變化，但傳感器工作原理不同[43]。Insent電子舌開發了人工脂膜傳感器技術，通過考察膜電位的變化，評價樣品味覺指標[44]，其儀器組成結構如圖2所示；Astree 電子舌傳感器是由包裹有機層的二氧化硅晶體管組成，常用傳感器一般由7 個交叉選擇性液體傳感器以及1 個參比電極構成，保證了傳感器的靈敏度和選擇性，可與人體感官評價實驗和高效液相色譜分析結果相擬合[45]，其儀器組成結構如圖3所示。

圖2 日本Insent電子舌儀器組成結構

圖3 法國Alpha M.O.S電子舌儀器組成結構

電子舌可以分析有毒樣品，分析速度快，對液體中不同組分的高度交叉敏感性高，因此可用于人口無法直接品嘗的藥物風味評測，避免主觀差異，不涉及復雜的倫理學問題，但所測樣品必須為液體，測量條件（如藥物釋放過程中的溫度、流體動力學參數、介質組成等）都會對結果造成很大影響，選取不當會造成與藥物實際口感不一致[46]，許多研究證明電子舌與人工口嘗分析方法的互補性，因此絕大多數學者在研究藥物口感表征時，將電子舌的測定方法與人體感官評測并行，從而得到一個更為完整、準確且不偏頗的數據結果。

電子舌可通過不同的分析方法將藥物口感量化，最常用的數據分析方法是主成分分析(principal component analysis, PCA)、偏最小二乘法(partial least squares, PLS)[47]、判別因子分析(discriminant factor analysis,DFA)[48]，聚類分析(CA)、人工神經網絡(ANN)[49]。PCA 一般用于定性，是考察多個變量間相關性的統計方法，通過對原始數據向量進行線性變換，把多個指標降維轉化為幾個綜合指標，從而在一定視角尋找樣品間差異[50]。其橫縱坐標分別表示PCA 轉換得到的第一主成分PCA 1 和第二主成分PCA 2 的貢獻率，貢獻率越大，該主成分就可以更好反映傳感器多指標的信息。PCA 算法無輸出分類結果，僅可辨別某一特征，而使用BP神經網絡可實現從輸入到輸出的映射功能，適用于組成復雜的樣品，利于分類。識別指數(differentiation index , DI)為電子舌區分不同樣品程度的表征，其最大值為100，大于80表示是有效的區分，DI值越大，區分效果越好，對不同樣品區分越精準[50]。PLS是一種多變量統計方法，可預估一個線性回歸模型對口感進行定量評價；DFA 可定性判別樣品歸屬，利用已知樣品建立模型，再對未知樣品進行判別[42]。Li 等[51]使用Insent 公司TS-5000Z 型電子舌測定使用不同類型掩味劑的龍膽、苦參、穿心蓮、蓮子心的掩味效果，結果顯示包合類掩味劑效果良好，與人工口嘗評價結果基本一致；但安賽蜜做掩味劑時，電子舌卻無法檢測其苦味變化，與人工口嘗評價得出的結果相反，不能得出準確結果，可能與電子舌的傳感器類型有關。Yang 等[52]表征不同產地川芎揮發油中的辛味味覺，使用法國Alpha M.O.S 公司α-ASTREE Ⅱ型電子舌聯合GC分析其辛味物質基礎，并進行雙變量相關性分析。結果表明電子舌能在同一類相似味覺中區分化學物質，同時證明同一電極對不同物質敏感性不同。Wang等[53]通過不同類型電子舌區分不同味道的天然藥物，使用TS-5000Z 和α-ASTREE 型兩種電子舌對酸、苦、甜、咸4 種味道的35 種代表性天然藥物進行檢測，并將數據與人體感官評價分別分析判定，結果表明總體上α-ASTREE型電子舌辨別效果更好，PCA-DA 模型算法更優于TS-5000Z。Wang 等[54]利用電子舌設計3DP 左乙拉西坦速溶片，結合實驗設計和苦味掩蓋模型使用ASTREE電子舌對不同配方的片劑口感進行研究?；谄钚《嘶貧w分析，電子舌具有良好的味覺識別能力，而左乙拉西坦具有良好的線性感知性能。用主成分分析法對不同配方的信號強度進行分析，結果表明，2%的三氯蔗糖和0.5%的綠薄荷能很好地掩蓋苦味，并與相應的安慰劑的味道相似。人體味覺測試的結果與電子舌評價的發展趨勢相一致，該技術具有客觀性和可重復性，適于評價3DP的左乙拉西坦速溶片。

3.2 體內評價手段

3.2.1 動物評價法 近年來有學者使用動物驗證口服制劑掩味效果，其原理是基于動物對藥物氣味的喜好或厭惡的程度表征藥物口感, 通過動物行為學、電生理試驗、味覺外周感受器味蕾特征變化、基因敲除技術[32]等相關實驗進行測定。最為常用的兩種方法為雙瓶喜好試驗和短暫攝取試驗。動物評價法優點是避免有毒有害物質對人體的不良影響，可降低個體差異及主觀因素造成的數據偏差，但在評價過程中需結合電子舌或生物檢測方法, 但需結合化學評測或生物檢測等進行整體比對來驗證其可行性，以更加系統全面得到藥物口感數據[55]。Noorjahan 等[56]使用與人體味蕾結構及喜好最為近似的嚙齒類動物，建立大鼠行為回避模型，并與人體感官評價實驗相結合，評測研制的咀嚼片及口崩片的口感，其結果顯示大鼠和人的平均反應相關系數大于0.5，表明大鼠和人對口感的反應之間存在高度相關性，大鼠對厭惡性味覺物質的接受度與人的接受度成正比，當不良氣味掩蓋后，大鼠舔舐頻率明顯增加，同時志愿者也能夠接受。

3.2.2 人群嘗味評價法 人工口嘗評價的試驗方法設計包括單一樣品對照評價法、苦度值等級評價法、綜合評分評價法、模糊綜合評價法、視覺模擬評分法、多因素調查評價、量度匹配及幅度標記評價法、味覺磁共振成像評價法等[57]。在選擇待測樣品時在具體操作中又包括單盲法與雙盲法。單盲法為實驗人員知曉分組情況的具體研究方法，優勢是可以及時處理意外狀況，從而保障志愿者的安全；缺點是易造成實驗人員所持有的主觀意識，造成對照組與實驗組的操作差異。雙盲法為實驗人員和志愿者均不知曉分組情況，由實驗項目設計人安排控制整體研究，優點是避免了主觀偏見，但方法復雜、出現意外也難以及時處理[58]。人體感官評測可以從多個方面表征藥物的口感特性，但不足之處是容易產生個體差異和主觀偏倚，也牽涉一系列醫學倫理學的問題。

3.3 BP神經網絡預測模型

研究者們依據能解決復雜問題的大腦神經元構造了BP神經網絡，所謂BP神經網絡是指按照誤差逆向傳播算法的多層前饋神經網絡，其非線性映射能力強[59]，具有高度自學、自適應及容錯能力。其多層結構包括輸入層、隱含層和輸出層，神經元僅在前后進行銜接，三層神經元之間無銜接。BP神經網絡多層結構如圖4。因此BP 神經網絡的輸入值與輸出值是無任何關聯的函數，輸入值可理解為自變量，預測值為因變量，信號通過多層前饋神經到達輸出層，考察其輸出值是否符合預測值規定，不符合則逆向反饋至神經網絡隱藏層，再重新調整其權值與閾值，經一系列循環往復，直至輸出結果符合預期，得到訓練次數與誤差最低的權值與閾值[60]。試驗前要對BP 神經網絡進行訓練，使之擁有記憶力和預測能力，其訓練過程如圖5。Liu 等[61]以鹽酸小檗堿為模型藥物，利用電子舌來預測其苦味強度。通過人體口嘗對苦味強度的味覺評價、電子舌檢測數據和遺傳算法-反向傳播神經網(GA-BP)建模方法建立了苦味預測模型。結果表明其建立的苦味預測模型擬合度高，可用于不同濃度鹽酸小檗堿的苦味預測建模，其算法能夠對電子舌提供的數據進行快速、準確的定量分析。Li 等[62]使用Heracles NEO 快速氣相電子鼻對生五味子、醋五味子及蜜五味子的氣味指紋圖譜進行分析，通過計算各成分峰雙柱Kovats 相對保留指數，結合Arochembase 數據庫確認各樣品氣味成分及潛在氣味差異標志物，建立了人工神經網絡快速判別模型。結果表明基于快速氣相電子鼻檢測結果的人工神經網絡判別模型訓練正確率和測試正確率均為100.0%，可成功實現對3 種五味子飲片的快速鑒別。Yang 等[63]應用GA-BP 神經網絡模型，對明膠軟糖的口感進行預測。經訓練后的神經網絡能夠較好地映射輸入輸出關系，可對樣品口感做出較為準確的預測，實驗結果與預測結果RSD 均在2%以內，即二者變化一致，說明該模型具有較高擬合度，可作為后期評價口感的工具。

圖4 BP神經網絡多層結構圖[63]

圖5 BP神經網絡訓練過程

關于此方面于藥學領域的內容較少，鮮少有研究將其利用于藥品口感評價預測，相信將來BP神經網絡預測模型能用于和藥物制劑相關的實際應用當中，為藥物掩味及口感分析測定提供更多思路和新型策略。

4 總 結

隨著醫藥行業技術和設備水平的不斷精進，在考察藥物質量的同時，患者服藥順應性也逐漸成為重要指標。目前用于掩味的工藝及方法仍存在待解決問題，例如載藥量小，輔料對藥物分子的選擇性，工藝對藥物溶出、吸收及穩定性的影響，藥物與輔料的蓄積毒性，設備因素局限等，均有待進一步優化。如需同食品飲料等同服以改善口感的制劑，還應對其進行安全性及有效性評價。在今后對不良口感藥物的實際掩味研究中，因藥物自身毒性、人體感官差異、電子舌檢測器的檢測限制及結果偏差，后期研究應針對藥物口感評測方法進行更多嘗試和研究，如通過BP 算法建立人工神經網絡，用其評測藥物口感及建立實驗模型等，彌補該領域的短板并開發更多安全、準確、可靠的口感評測技術手段，達到精準量化藥物口感的目的。