紫杉醇藥代動力學參數TC＞0.05臨床應用橫斷面調查及影響因素分析*

黃玲玲，王君萍，吳正宇，吳婷婷，姚 媛，陳美玲，朱文靖，朱鳳琴

中國科學院合肥腫瘤醫院 1藥學中心；2婦科腫瘤中心，合肥 230031

紫杉醇（paclitaxel，PTX）屬于廣譜抗腫瘤藥物，廣泛應用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌、頭頸部腫瘤、食管癌、胃癌及軟組織肉瘤等化療。臨床上PTX 的給藥劑量是基于患者體表面積（body surface area，BSA）方法計算，然而基于BSA 計算給藥劑量未考慮到個體間代謝差異[1]，導致PTX 療效的不確定性和不良反應的發生。藥代動力學參數臨界血藥濃度（0.05 μmol·L-1）以上暴露時間（TC＞0.05）是衡量PTX化療后體內藥物暴露量的重要參數，國內外研究表明TC＞0.05大小與PTX 化療毒性和近期療效密切相關。JOERGER M 等設定PTX 藥代動力學參數TC＞0.05靶目標為26～31 h 時，可顯著降低PTX 3 周方案化療的中性粒細胞減少發生率[2]。國內學者發現TC＞0.05靶目標為26～30 h 時，PTX 化療療效好、血液毒性發生率低[3]。在真實世界中，基于TC＞0.05對PTX 化療療效、血液毒性預測性尚不清楚。因此，本文采用橫斷面調查研究方法，分析PTX 藥代動力學參數TC＞0.05在真實世界中的應用情況及TC＞0.05的影響因素，旨在為臨床合理使用PTX 藥代動力學參數TC＞0.05提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源和調查方法

調查對象為2019 年11 月～2021 年12 月出院的89 例實體腫瘤患者。納入標準：①病理診斷為惡性腫瘤患者；②年齡≥18 歲；③KPS 評分≥70 分；④化療前血常規、心功能和肝腎功能正常。排除標準：①嚴重肝腎功能不全者；②死亡病例；③化療超過6 個周期。收集患者年齡、身高、體重、KPS 評分、臨床診斷、化療方案、血藥濃度監測結果、血常規數據及近期療效評估結果。

1.2 PTX 給藥方案

參照中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clincal Oncology，CSCO）指南，患者接受含PTX（紫杉醇注射液，辰欣藥業股份有限公司，國藥準字H20057404，規格10 mL∶60 mg；注射用紫杉醇脂質體，南京綠葉制藥有限公司，國藥準字號H20030357，規格30 mg）的3 周化療方案，PTX 用藥劑量為135～175 mg·m-2。

1.3 PTX 血藥濃度監測及其藥代動力學參數TC＞0.05的計算

在PTX 靜脈滴注開始后18～30 h 內采集一次血樣，并準確記錄滴注開始時間、結束時間和采血時間。采集靜脈血2 mL，EDTA 抗凝，3500 r·min-1離心15 min，取上層血漿，進行PTX 血藥濃度分析。PTX 血藥濃度監測采用免疫比濁法。利用迪瑞CS600 生化儀、MyPaclitaxelTM試劑盒（江蘇長星醫療科技有限公司）測定血漿PTX 血藥濃度。利用My-Care 藥物暴露計算器，根據患者PTX 血藥濃度、滴注開始和滴注結束時間計算PTX 藥代動力學參數TC＞0.05[4]。

1.4 評價標準

1.4.1 近期療效評價 按照WHO 實體瘤療效評價標準，分為完全緩解（complete response，CR)、部分緩解（partial responses，PR）、穩定（stable diseases，SD）和進展（progressed disease，PD）。療效評價為CR、PR 和SD 作為臨床獲益組，療效評價為PD 作為疾病進展組。

1.4.2 血液學毒性評價 按照美國國立癌癥研究院通用不良事件術語標準4.0 版（Common Terminology Criteriafor Adverse Events，CTCAE v4.0）評價患者治療中出現的不良反應，分為0～Ⅳ級。Ⅰ級：白細胞3.0×109/L～正常值、嗜中性粒細胞1.5×109/L～正常值；Ⅱ級：白細胞（2.0～3.0）×109/L、嗜中性粒細胞（1.0～1.5）×109/L；Ⅲ級：白細胞（1.0～2.0）×109/L、嗜中性粒細胞（0.5～1.0）×109/L；Ⅳ級：白細胞＜1.0×109/L、嗜中性粒細胞＜0.5×109/L。

1.5 統計學方法

采用SPSS 26.0 進行數據分析，對于不服從正態分布的資料，使用中位數（上四分位數，下四分位數）進行描述，使用非參數檢驗（Kruskal-Wallis 檢驗和U 檢驗）進行差異性分析；定性資料使用頻數（%）的形式進行描述，使用卡方分析法（包括連續性校正法和Fisher 確切概率法）對計數資料進行分析。P ＜0.05 為差異有統計學意義，本次檢驗均為雙側檢驗。

2 結果

2.1 患者一般情況

共89 例患者、133 例次血藥濃度結果被納入研究。其中女性50 例（56.18%），男性39 例（43.82%），年齡33～76 歲，平均（57.58±9.37）歲。PTX 最低用藥劑量180～300 mg，平均（217.93±21.61）mg?；颊連SA 1.30～2.20 m2，平均（1.69±0.28）m2。

腫瘤類型分布：婦科腫瘤（36 例，40.45%）、頭頸部腫瘤（33 例，37.08%）、肺癌（8 例，9.00%）、食管癌（8 例，9.00%）、陰莖癌（2 例，2.24%）、乳腺癌（1 例，1.12%）和胃癌（1 例，1.12%）。

2.2 患者PTX 血藥濃度監測結果分布

PTX 藥代動力學參數TC＞0.05范圍為16～57 h，平均值為（30.98±7.05）h。結合已報道的結果[3]，將TC＞0.05按照＜26 h、26～31 h 和＞31 h 范圍進行分組，各組間例次構成比差異無統計學意義（P ＞0.05），詳見表1。

表1 患者PTX 血藥濃度監測結果分布

2.3 血液毒性與PTX 藥代動力學參數TC＞0.05 的關系

本次研究中8 例次PTX 血藥濃度監測后未獲取血常規檢查結果，最終共87 例患者125 例次PTX 血藥濃度監測結果和化療后數據被納入此次血液學毒性結果分析，見表2?；熀笱簩W毒性0 級TC＞0.05中位數為27.00（31.00，37.00）h，Ⅰ～Ⅱ級TC＞0.05中位數為27.00（31.00，33.25）h，Ⅲ～Ⅳ級TC＞0.05為29.50（32.00，35.25）h，差異無統計學意義（H=1.937，P=0.380）。TC＞0.05不同范圍組之間Ⅲ～Ⅳ級血液學毒性發生率差異無統計學意義（χ2=3.226，P=0.521）。

表2 血液學毒性與PTX TC ＞0.05 的關系[n（%）]

2.4 近期療效與PTX 藥代動力學參數TC＞0.05 的關系

本次研究中，術后輔助化療患者26 例，近期療效評估結果無法追蹤患者18 例，最終45 例患者69例次血藥濃度監測結果被納入TC＞0.05與近期療效關系的分析，如表3 所示。疾病進展組與疾病獲益組TC＞0.05差異無統計學意義（Z=-0.159，P=0.874）。TC＞0.05不同范圍組之間獲益率差異無統計學意義（χ2=0.801，P=0.670）。

表3 近期療效與PTX TC＞0.05 的關系[n（%）]

上述45 例患者中21 例為頭頸部腫瘤，共行PTX 血藥濃度監測28 例次，如表4 所示。疾病進展組與疾病獲益組TC＞0.05差異無統計學意義（Z=0.192，P=0.208）。TC＞0.05不同范圍組之間獲益率差異無統計學意義（P=0.246）。

表4 頭頸部腫瘤近期療效與PTX TC＞0.05 的關系[n（%）]

2.5 PTX 藥代動力學參數TC＞0.05 影響因素分析

本次橫斷面調查分析了患者年齡、KPS 評分和PTX 劑型對患者PTX 化療后TC＞0.05值的影響，結果如表5 所示。年齡≥65 歲者與年齡＜65 歲者TC＞0.05差異有統計學意義（Z=-3.701，P=0.001），且兩組TC＞0.05＞31 h 占比差異有統計學意義（χ2=13.024，P=0.001）。KPS 70～80 分與KPS 90～100 分組之間TC＞0.05差異無統計學意義。PTX 脂質體組和PTX 注射液組TC＞0.05差異有統計學意義（Z=-3.717，P=0.001），且兩組TC＞0.05＞31 h 占比差異有統計學意義（χ2=19.087，P ＜0.001）。

表5 PTX 的TC＞0.05 影響因素分析[n（%）]

3 討論

3.1 紫杉醇藥代動力學參數TC＞0.05 的臨床應用

隨著PTX 在臨床廣泛應用，尤其是短時間輸注方案的推廣，PTX 的非線性藥代動力學特征日趨明顯，TC＞0.05被應用于PTX 化療毒性和治療分析。本研究直接采用MyPaclitaxelTM試劑盒測定患者PTX 血藥濃度，采用MyCare 藥物暴露計算器計算PTX 藥代動力學參數TC＞0.05。

3.2 紫杉醇藥代動力學參數TC＞0.05 與血液毒性和療效關系

血液學毒性是PTX 劑量限制性毒性，嚴重的血液學毒性患者存在發熱性中性粒細胞減少癥的風險，可造成嚴重的感染并發癥和大量的醫療資源占用[5]。進展期非小細胞肺癌患者接受PTX 3 周方案化療時，嚴重嗜中性粒細胞減少癥發生率為13%～39%，嗜中性粒細胞減少癥伴發熱發生率為1%～3%[6]。本研究顯示PTX 化療后血液學毒性發生率為67.2%，其中Ⅲ～Ⅳ級血液學毒性發生率為17.6%，表明PTX 治療過程中患者發生血液學毒性的風險高。雖然發生0 級、Ⅰ～Ⅱ級和Ⅲ～Ⅳ級血液學毒性患者間TC＞0.05值差異無顯著性，但這可能與血液學指標監測時機有關。PTX 化療后骨髓抑制通常在藥物使用后4～12 d 出現，骨髓抑制指標的最低值時間仍然未知。本次研究中化療后血液檢查時間范圍是1～11 d，檢測時間中位數是4 d?；熀笱簷z查時間的不一致性，對PTX TC＞0.05與血液毒性關系的分析也存在一定影響。

既往基于TC＞0.05的個體化給藥研究表明TC＞0.05與PTX 化療療效相關[7]。然而，本研究通過比較TC＞0.05不同范圍組之間臨床獲益率，未發現顯著性差異（14.03% vs 36.84% vs 49.12%，P ＞0.05）。對頭頸部腫瘤進行亞組分析，也未發現TC＞0.05與PTX 化療療效相關。同樣一項以PTX 敏感的晚期鼻咽癌（n=93）和非小細胞肺癌（n=40）患者為獨立研究對象，化療方案采用PTX 聯合卡鉑（AUC=5）的前瞻性Ⅱ期臨床試驗研究，也未發現TC＞0.05與晚期鼻咽癌和非小細胞肺癌療效顯著相關[8]。

根據國內外研究，筆者認為不同研究者采用不同TC＞0.05的折點從而導致TC＞0.05與PTX 治療效果和血液毒性研究結果不一致。張琰等研究表明將TC＞0.05控制在35 h 以下，可減少接受PTX 為基礎的3 周化療方案的實體瘤患者血液毒性發生率[9]。在晚期鼻咽癌患者和NSCLC 患者中，XUE J 等發現TC＞0.05＞39h 時，Ⅲ～Ⅳ級血液毒性發生率明顯增加[8]。綜上，TC＞0.05的靶目標值設置為26～31 h 在PTX 常規化血藥濃度監測臨床應用中適用性較差，學者需要根據本區域醫療中心PTX 血藥濃度臨床應用研究結果確定靶值。

3.3 紫杉醇藥代動力學參數TC＞0.05 影響因素

隨著PTX 治療藥物監測研究的進展，人們發現PTX 藥代動力學個體間異質性很大。前期研究發現血清白蛋白水平的生理病理因素的變化與PTX 藥代動力學異質性相關[10]。本研究結果表明在接受PTX 化療后，患者年齡和PTX 劑型對PTX 的TC＞0.05值存在一定影響。老年患者TC＞0.05值大于非老年患者，這可能與老年患者體液成分改變、身體臟器功能下降、細胞自我修復功能下降有關[11]。值得注意的是，雖然在臨床應用中PTX 注射液和脂質體劑型用藥劑量均為135～175 mg·m-2q3 w，但應用PTX 注射液劑型患者PTX 的TC＞0.05值明顯高于應用PTX脂質體劑型患者，說明PTX 制劑劑型的優化導致藥物的分布、代謝發生改變，提示臨床用藥過程中要注意不同劑型間血藥濃度差異以保證用藥安全。

目前，PTX 個體化給藥技術除了血藥濃度監測外，基因檢測和酶探針也日漸受到關注。藥物基因學的研究表明[12]，基因多態性對某些腫瘤患者PTX體內代謝存在一定的影響，但不是其異質性的主要因素。近年來藥物代謝組學在預測和解釋PTX 治療結果中研究也取得一定進展[13]。未來基于PTX 的血藥濃度監測的研究和臨床實踐可進一步結合基因組學、代謝組學等手段，指導PTX 個體化臨床應用。

本次研究結果表明，將TC＞0.05靶目標值設為26～31 h 時，未觀察到臨床獲益率或血液毒性發生率與TC＞0.05具有相關性。這可能與PTX 藥代動力學在個體間異質性、TC＞0.05折點設定有關，所以PTX 血藥濃度監測常規化臨床應用尚需更多實踐研究確定合適的靶目標值。值得注意的是，在PTX 臨床應用中要重點關注老年患者、不同PTX 制劑使用患者血藥濃度監測結果，保障PTX 安全用藥。此次調查研究樣本量偏少，無法對混雜因素進行進一步分層分析，因而存在局限性，但仍具有一定的臨床啟示作用。希望進一步擴大樣本量或覆蓋不同的醫療區域中心，以獲得能夠常規化開展血藥濃度監測檢測的中國人群的PTX 血藥濃度監測靶目標值。