兒童心胸重癥監護室接受體外膜肺氧合治療患兒的抗感染治療情況分析

楊夢婕，黃紅娟，沈嘯威，周 密*

蘇州大學附屬兒童醫院 1藥劑科；2心胸外科，蘇州 215000

體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）是用于治療心肺功能衰竭的體外生命支持技術，在臨床中僅用于瀕臨死亡的患者，因此其治療效果主要著眼于存活率，而提升存活率又依賴于原發病的有效治療和ECMO 并發癥的良好控制[1]。盡管近年來，ECMO 設備技術和重癥監護能力均有所改進，但死亡率和并發癥發生率仍高于預期[2，3]。ECMO 運轉期間的主要并發癥包括出血、血栓形成與溶血，心臟、腎臟及神經系統并發癥，感染等[4]。ECMO 患者免疫系統功能受到抑制、存在插管和導管以及抗菌藥物體內藥代動力學的改變均為發生全身性感染的高危因素[5]。然而體外生命支持組織（Extracorporeal Life Support Organization，ELSO）注冊數據顯示，兒童群體接受ECMO 治療的感染發病率低于成人，新生兒群體感染數據則更低[6-8]。此結果是否能夠完全反映真實世界情況，還需要更多研究加以佐證。本研究旨在調查本院心胸重癥監護室ECMO 支持下的患兒抗感染治療情況以及醫院感染的發生率、部位、微生物特征和相關因素。

1 資料與方法

回顧性分析本院2017 年12 月～2021 年11月接受ECMO 治療的住院患兒臨床資料，包括ECMO 適應證、位置、持續時間和感染病原體種類和感染部位，以及抗感染藥物的使用情況。ECMO期間院內感染定義為ECMO 開始24 h 后至ECMO結束48 h 內發生的感染。計數資料使用率或百分比表示。臨床結局采用生存分析方法表示。

2 結果

2.1 患兒基本臨床信息

本研究共納入21 例患兒，其中男性11 例（52.38%），女性10 例（47.62%）；平均年齡（3.99±3.96）歲；新生兒4 例（19.05%），非新生兒17 例（80.95%）；臨床結局為好轉14例，死亡7 例，存活率為66.67%。

2.2 ECMO 治療相關信息

所有患兒的ECMO 置入方式、適應證、支持天數和聯用其他生命支持方式的情況見表1，其中ECMO 支持天數為（7.90±4.89）d。

表1 ECMO 治療相關信息

2.3 標本送檢及病原菌檢出情況

所有患兒治療期間均進行了微生物送檢，標本送檢總計97 例次，平均每位患兒送檢4.62 次（表2）；有臨床意義的陽性標本共計30 例次，檢出病原菌株39 份。檢出的病原菌呼吸道來源者居多，占比71.79%。頻率前三位的病原菌依次為鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌與金黃色葡萄球菌。此外檢出腺病毒和支原體，追溯患兒病史判斷為社區獲得，無真菌被檢出。見表3。

表2 標本送檢情況

表3 主要病原學分布情況

2.4 發生院內感染患兒的患者結局生存分析

21 例患兒中，有6 例（28.57%）出現 ECMO 相關的院內感染。7 例死亡，其中2 例發生ECMO 相關的院內感染，且院內感染的發生與患兒生存時間及死亡結局之間并無相關性（P=1.000）。最常見的感染部位是血流與下呼吸道，有3 例（50.00%）出現血流與下呼吸道雙重感染，2 例（33.33%）發生血流感染，1 例（16.67%）發生下呼吸道感染。

2.5 抗感染藥物應用情況

所有患兒治療期間均使用了抗感染藥物，用量排前三位的品種分別為頭孢哌酮舒巴坦、萬古霉素和美羅培南。其中31 例次為預防性使用，占比65.96%，預防性使用抗菌藥物用量排前三位的品種分別為頭孢哌酮舒巴坦、萬古霉素和亞胺培南西司他??；16 例次為治療性使用，主要品種為美羅培南、萬古霉素、利奈唑胺和頭孢哌酮舒巴坦。見表4。

表4 ECMO 治療患兒抗感染藥物使用情況

3 討論

本研究中，新生兒人群占比為19.05%。2018 年中國醫師協會體外生命支持分會進行的全國多中心調查結果顯示[9]，當年的兒科ECMO 例數中，新生兒群體占比18.98%，與本研究的結果幾乎一致。在技術層面，新生兒血管細小，且國內適用于新生兒的雙腔VV 插管可及性差，使得ECMO 置管難度增大。ECMO 的實施需要多學科協作配合及迅速響應，新生兒科難以單獨快速做出ECMO 救治決策。以上情況同時也解釋了為何在本中心因為單純肺部疾患接受ECMO 支持的病例占比33.33%，而使用VV-ECMO 置管方式的病例占比僅14.28%（3/21）。這3 名患兒原發疾病均為重癥肺炎，年齡跨度為7～11 歲。

接受ECMO 治療的患兒具有感染的高危因素，但感染發生率與標準抗菌藥物預防策略未有明確標準。ELSO 在兒童系列ECMO 操作指南中寫道[6-8]，沒有關于預防性使用抗菌藥物或監測血培養的標準政策，并不建議預防性使用抗生素，除非有疑似或已證實的感染。但同時ELSO 也提到，因為ECMO 期間患兒的血液循環溫度受外在控制，患兒在ECMO 支持期間不會出現體溫明顯升高，因此對于ECMO 支持下患兒感染的早期識別更具有挑戰性。兒童群體感染的發生率，有國外研究報道為16.6%（3/21）[10]。本研究中，有6 例（28.57%）出現ECMO 相關的院內感染，且院內感染的發生與患兒的死亡結局之間并無相關性，該結果與一項國內多中心研究所報道結果一致[9]。本研究中，院內感染的發生部位均分布在下呼吸道與血流，未發現手術切口與泌尿道的感染。

ECMO 支持期間院內感染的病原菌分布與患兒原發疾病、不同中心院內病原菌分布特點以及院感防控力度等因素有關。國外的研究以及ELSO 注冊數據均顯示[9]，凝固酶陰性葡萄球菌、念珠菌及銅綠假單胞菌是ECMO 支持期間院內感染的常見病原菌，其中以凝固酶陰性葡萄球菌最常見。但本中心最常見的病原菌為鮑曼不動桿菌，其次是銅綠假單胞菌與金黃色葡萄球菌，該結果與國內兒童群體多中心研究所報道結果比較接近[9]。呼吸道標本的病原體主要為鮑曼不動桿菌與銅綠假單胞菌，其中檢出的前者均為碳青霉烯耐藥菌株，后者也表現出多藥耐藥的特征。即這些呼吸道標本病原的檢出情況與耐藥情況均與醫院獲得性肺炎的主要病原學特點相符合。血流感染的病原菌主要為革蘭陽性菌，其中金黃色葡萄球菌與肺炎鏈球菌均為敏感菌株，分析其原因導管來源的可能性大。因此在ECMO 病人的管理與護理中，醫療團隊的院感意識與手衛生操作都至關重要。對于ECMO 支持期間的病原學送檢頻率，各相關指南并沒有統一的規定。從二次調查結果看，每位患兒ECMO 支持期間平均病原學送檢4.62 次，送檢頻率較高，以呼吸道痰液標本為主，有呼吸機輔助通氣患兒每天送檢痰培養，有支氣管鏡操作的患兒加送肺泡灌洗液培養。對于血培養的送檢頻率，ELSO 指南不推薦常規進行血培養[8]。本中心的實際操作經驗為不常規監測血培養，患兒出現了疑似血流感染的臨床表現如血流動力學不穩定或感染相關的檢驗指標升高時再查血培養，明確血流感染的患兒會嚴密監測血培養以評估抗感染藥物療效。

從本研究抗感染藥物應用情況可以看出，本中心ECMO 支持期間抗菌藥物的預防及經驗治療比例較高，且因預防目的所選擇的抗菌藥物級別較高。研究發現[11]，ECMO 流轉期間預防性使用抗菌藥物并不能預防院內感染的發生，因此在后續的工作中，可以嘗試降低因急性循環衰竭或者新生兒呼吸衰竭使用ECMO 支持的預防性抗感染力度。在抗菌藥物的用法用量方面，ECMO 狀態下回路對藥物的吸附、外在回路導致藥物表觀分布容積的增加、清除率（clearance，CL）的改變均會影響抗菌藥物的藥代動力學，此外具體到患兒本身還可能受到年齡、原發病、疾病狀態、回路類型甚至回路管道涂層的影響。在接受ECMO 兒童患者中進行群體藥動學的研究數量有效，對該類研究進行系統評價的結論顯示[12]：ECMO 支持下存在明顯的患者內和患者間差異，但總體模式表明會出現Vd和半衰期（t1/2）增加，CL 降低；強烈建議進行藥物濃度和目標濃度干預，以保證接受ECMO 患兒給予恰當的藥物劑量。本研究中所使用的抗菌藥物中，萬古霉素、伏立康唑常規開展藥物濃度監測；利奈唑胺、碳青霉烯類及阿米卡星會選擇性開展藥物濃度監測，從而幫助進行藥物療效監護。

綜上，本研究回顧性分析了本院心胸重癥監護室接受ECMO 治療患兒的臨床特點以及感染相關情況，發現臨床治療過程中感染相關標本送檢頻率較高，可能存在的問題為抗感染預防用藥比例高、聯合用藥品種數多、抗菌藥物級別高等問題，有必要進一步優化抗感染治療方案以保障臨床安全合理用藥。