中低劑量瑞舒伐他汀治療社區高齡冠心病合并高脂血癥的療效和安全性研究*

許 敏，曲國紅，陳龍保

江蘇省省級機關醫院 南京醫科大學附屬老年醫院 藥學部，南京 210024

人口老齡化已成為全世界共同關注的問題，動脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）是導致老年人死亡和影響生活質量的主要疾病之一[1]。隨著年齡增長，ASCVD 的患病率和病死率逐漸升高。以低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）或總膽固醇（total cholesterol，TC）升高為特點的血脂異常是ASCVD 重要的危險因素；降低LDL-C 水平，可顯著減少ASCVD 發病和死亡危險[2]。他汀類藥物能顯著降低TC、LDL-C 以及三酰甘油（triacylglycerol，TG）水平，輕度升高高密度脂蛋白（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平，還具有穩定動脈粥樣硬化斑塊、抗炎、抗氧化、抗血小板聚集等作用。

年齡不應成為高齡老年人（≥80 歲）使用他汀類藥物的障礙，應根據心血管疾病的危險分層，結合生理年齡、肝功能、腎功能、伴隨疾病、合并治療用藥、預期壽命等，充分權衡調脂治療的利弊，積極、穩妥地選擇調脂藥物[3，4]。高齡老年人應從低或中劑量開始，以減少他汀類藥物的不良反應[5]。瑞舒伐他汀低中劑量能達到中等強度他汀調脂治療水平，且不易與其他藥物產生相互作用[6]。本研究旨在探討高齡冠心病合并高脂血癥患者應用中低劑量瑞舒伐他汀的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2020 年1 月～2022 年7 月本院首次使用瑞舒伐他汀的高齡老年冠心病合并高脂血癥患者，隨機分為中劑量組126 例和低劑量組126 例。研究方案經江蘇省省級機關醫院倫理委員會批準，倫理批件號為江蘇省省級機關醫院（2020）醫倫審字第012 號，所有患者在簽署知情同意書后入選。兩組患者治療前基線數據比較，差異均無統計學意義（P ＞0.05），見表1。

表1 兩組患者基線數據比較

1.2 納入、排除、剔除及脫落標準

納入標準：①符合冠心病、高脂血癥診斷標準；②年齡≥80 歲；③簡易精神狀況評分（mini-mental state examination，MMSE）≥27 分或畫鐘試驗（clock drawing task，CDT）≥3 分，意識清楚，溝通無障礙；④經說明研究目的后，患者對此次研究內容充分了解并同意；⑤未使用過調脂藥物或者近6 個月未使用過調脂藥物；⑥為首次使用或計劃連續使用瑞舒伐他汀調脂治療6 個月或6 個月以上。排除標準：①純合子家族性高膽固醇血癥或家族性異常脂蛋白血癥；②入選本研究的前3 個月內新發心、腦血管病患者；③肝腎功能嚴重異常者和/或有調脂類藥物禁忌癥者；④他汀類藥物過敏史或嚴重不良反應史者；⑤精神障礙者和/或濫用藥物史者；⑥重癥或終末疾病及惡性腫瘤患者；⑦服用其他調脂藥者。

剔除標準：①新發其他心腦血管疾??；②增加或者改用其他調脂藥；③停用瑞舒伐他汀或者更改瑞舒伐他汀的服用劑量；④對瑞舒伐他汀鈣片或者其輔料嚴重過敏。

脫落標準：①聯系不上患者；②未在3 個月和6個月時檢測TC、TG、LDL-C、HDL-C、丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）、肌酐（creatinine，Cr）、肌酸激酶（creatine kinase，CK）等指標；③患者主動退出。本研究的納入、排除、退出流程見圖1。

圖1 本研究的納入、排除、退出流程圖

1.3 研究方法

兩組患者均予以常規對癥治療,中劑量組給予瑞舒伐他汀鈣片[阿斯利康藥業（中國）有限公司，批準文號：國藥準字HJ20160545]10 mg/次，1 次/d，每天同一時間服用。低劑量組給予瑞舒伐他汀鈣片5 mg/次，1 次/d，每天同一時間服用。兩組患者連續治療6 個月或以上。根據《中國成人血脂異常防治指南（2016 年修訂版）》ASCVD 發病危險分層標準，兩組患者均屬于極高危組。

1.4 觀察指標

①比較兩組患者治療前、治療3 個月和6 個月后血脂水平。②比較兩組患者血脂達標率：血脂達標率（%）=血脂達標例數/總例數×100%。根據《中國成人血脂異常防治指南（2016 年修訂版）》，極高危組的血脂控制目標：目標值LDL-C<1.8 mmol·L-1，非HDL-C<2.6 mmol·L-1或LDL-C 基線值較高不能達到目標值者，LDL-C 至少降低50%；或LDL-C 基線在目標值以內者，LDL-C 降低30%左右。③比較兩組患者肝功能指標ALT 和AST 以及腎功能指標Cr 和CK 的變化，并隨訪服用瑞舒伐他汀期間的其他不良反應發生情況。最終共205 例患者完成隨訪。

1.5 統計學處理

數據均采用SPSS 22.0 統計學軟件進行分析，計量資料滿足正態分布采用（±s）表示，組間的比較采用獨立樣本t 檢驗,組內治療前和治療后比較采用配對t 檢驗，不滿足正態分布時以M（P25，P75）表示，采用非參數秩和檢驗。計數資料以率表示，數據比較采用χ2檢驗。P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效結果

2.1.1 兩組患者治療前后血脂水平比較 兩組患者治療前血脂各指標水平比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），治療3 個月、6 個月后均低于治療前，差異有統計學意義（P ＜0.05），治療6 個月后與治療3個月后比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。治療3個月、6 個月后中劑量組TC 和LDL-C 水平較低劑量組改善更明顯，差異有統計學意義（P ＜0.05），但兩組TG 和HDL-C 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后血脂水平變化（±s，mmol·L-1）

表2 兩組患者治療前后血脂水平變化（±s，mmol·L-1）

注：與治療前比較：*P<0.05

2.2 血脂達標率

治療3 個月后低劑量組和中劑量組血脂達標率分別為18.3%（19/104）和52.5%（53/101），中劑量組高于低劑量組，差異有統計學意義（χ2=6.310，P＜0.001）；治療6 個月后低劑量組和中劑量組血脂達標率分別為19.2%（20/104）和52.5%（53/101），中劑量組高于低劑量組，差異有統計學意義（χ2=24.702，P＜0.001）。

2.3 不良反應

兩組各有1 例出現肌痛癥狀伴CK 輕度升高，但未超過正常上限5 倍，各組均無>3 倍ALT 或AST 升高者未見其他導致不能繼續使用瑞舒伐他汀鈣進行調脂治療的不良反應，也未出現其他嚴重或者新的不良反應。兩組患者治療前后ALT、AST、Cr、CK 各指標比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），見表3。兩組各有1 例由于未堅持規律服藥而退出。除了低劑量組失聯的4 例和中劑量組失聯的3 例患者情況不明外，在隨訪期內均未出現死亡病例。

表3 兩組患者治療前后肝腎功能指標變化（±s）

表3 兩組患者治療前后肝腎功能指標變化（±s）

3 討論

瑞舒伐他汀鈣屬于高選擇性羥甲基戊二酰輔酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A，HMG-CoA）還原酶抑制劑，因分子中存在極性甲磺酰胺基，故呈相對親水性，更易被肝細胞攝入，具有更強的HMG-CoA 還原酶抑制作用，可競爭性抑制膽固醇前體甲羥戊酸合成，抑制肝臟合成TC、TG，強化肝臟對LDL 受體的攝取及分解、代謝，從而下調LDL-C 水平，亦可使HDL-C 水平升高，具有調脂、預防血栓形成、血小板聚集以及血管平滑肌增殖調節和改善血管內皮功能抑制動脈平滑肌細胞增生，以及抗炎、穩定粥樣斑塊等作用，從而預防心腦血管危險事件的發生[7]。

一項評價80 歲以上老年人使用他汀類藥物對心血管終點事件影響的研究顯示[8]，與未使用他汀者比較，使用他汀類藥物的高齡冠心病患者主要心腦血管事件風險顯著降低。如何根據高齡老年人群的病理和生理學特點控制用藥劑量，可以達到更可靠的治療效果以及更安全的治療模式值得進一步探索。本研究結果顯示中劑量組的TC 降幅、LDL-C 降幅和血脂達標率均明顯優于低劑量組，可有效降低心腦血管事件的發生。中外高脂血癥治療指南均推薦老年人調脂治療應在健康生活方式的基礎上加用調脂藥物。目前臨床上常用的他汀類藥物對老年患者安全有效。本研究也證實了社區高齡老人服用瑞舒伐他汀鈣5 mg·d-1或者10 mg·d-1，ALT、AST、Cr、CK 在3 個月和6 個月的治療期間均未出現有臨床意義的異常表現。

臨床醫師在為高齡患者制定調脂藥物治療方案時，既應參考相應的治療指南，也應充分考慮患者的年齡、生理特點，兼顧療效與藥物不良反應，本研究結果表明，中低劑量瑞舒伐他汀治療社區高齡冠心病合并高脂血癥的安全性均良好，但中劑量（10 mg·d-1）給藥可使患者血清TC和LDL-C水平下降更為明顯，可以在臨床治療中加以推廣。但本研究樣本量較少，且觀察時間較短，仍需大規模臨床隨機對照進一步證實。