CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療乳腺癌的破局和困局

葉松青

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤,其中HR+/HER2-亞型乳腺癌患者人群占比最多,約占全部乳腺癌的70%[1-2],對這類乳腺癌的治療突破無疑具有重要的意義。傳統的內分泌治療是HR+/HER2-乳腺癌的治療基石,近年來新出現的CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療為該類患者帶來了新的選擇,延長了晚期乳腺癌患者的生存時間,提升了患者生活質量。雖然CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療已奠定了晚期乳腺癌一線及二線的標準治療地位,但對特定人群以及不同的CDK4/6抑制劑間的臨床差異未有明確結論[3-4]。而我們從CDK4/6抑制劑相關的大型研究中可以觀察到不同的CDK4/6抑制劑的療效及獲益人群略有不同。如何制定不同人群的用藥策略,展現出精準人群、精準用藥的目的仍需要更多的臨床研究探索。本文將結合臨床研究進展詳述CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療的破局和困局。

1 CDK4/6抑制劑作用機制

CDK4/6是細胞周期重要調節蛋白,細胞分裂從G期至S期,需要經過視網膜母細胞瘤蛋白(Rb)磷酸化,還需要通過CDK4/6對其進行修飾完成這個過程。如果這個途徑中出現異常則會導致細胞異常增殖,并導致細胞癌變。CDK4/6抑制劑可防止Rb磷酸化,使G1細胞周期停滯,阻止細胞分裂[5],見圖1。有很多腫瘤增長依賴CDK4/6,比如HR+/HER2-乳腺癌,CDK 4/6抑制劑的出現大大改善了內分泌型乳腺癌的治療現狀。

圖1 CDK 4/6抑制劑的作用機制 CDK4/6:細胞周期蛋白依賴性激酶4/6; cyclin D: 細胞周期蛋白D;Rb:視網膜母細胞瘤腫瘤抑制蛋白;E2F: E2F轉錄因子

2 CDK4/6i在HR+/HER2-乳腺癌新輔助及輔助治療中的應用

乳腺癌新輔助治療的目的包括降期、保乳和獲得體內藥敏信息。需要新輔助治療的HR+/HER2-乳腺癌患者如果不適合化療或者化療不耐受的患者,可考慮新輔助內分泌治療。NeoPAL研究(NCT02400567)是第一個評估AI聯合CDK4/6i(來曲唑聯合哌柏西利)對比化療(5-氟尿嘧啶+表柔比星+環磷酰胺)新輔助治療早期、高危Luminal乳腺癌的Ⅱ期研究,其主要研究終點是腫瘤殘留負荷(residual cancer burden,RCB),次要終點包括影響或臨床評估的臨床反應、安全性和PAM50與RCB的相關性等。研究結果表明來曲唑聯合哌柏西利組與化療組的RCB 0～1率分別為7.7%和15.7%,乳腺癌特異性生存率分別是17.6%和8.0%,病理完全緩解率(pathologic complete response,pCR)分別為3.8%和5.9%,且Ki-67表達水平在兩組中均顯著降低。該研究結果為新輔助內分泌治療作為新輔助化療的替代方案奠定了基礎[6]。2022年1月,NeoPAL研究更新了總生存(overall survival,OS)結果,經過40.4個月的中位隨訪,兩組間無進展生存(progression-free survival,PFS)(HR=1.01,95%CI:0.36～2.90,P>0.05)和無侵襲性疾病生存(invasive-disease free survival,iDFS)(HR=0.83,95%CI:0.31～2.23,P>0.05)未見明顯差異[7-9],進一步證明HR+/HER2-乳腺癌新輔助內分泌治療對比化療療效相當,安全性更優。CORALLEEN研究(NCT03248427)研究中瑞波西利聯合來曲唑對比化療(阿霉素聯合環磷酰胺序貫紫杉醇)新輔助治療早期、高危HR+/HER2-乳腺癌的Ⅱ期研究。研究結果與NeoPAL結果相似,瑞波西利聯合來曲唑組和化療組的RCB 0～1率相似(8%vs.11.8%),乳腺癌特異性生存率分別是22.4%和17.3%,且3/4級不良反應率更低(54.9%vs.69.2%)[10]。

HR+/HER2-早期乳腺癌手術達到tpCR較其他分子亞型患者低且即使達到tpCR后續依然面臨腫瘤復發轉移的風險,尤其是在術后3年左右會迎來復發高峰,因此早期乳腺癌亟需有效的術后輔助治療手段。到目前為止,已有4項評價CDK4/6抑制劑輔助治療的研究(PALLAS,MonarchE、NATALEE和PENELOPE-B),但結果顯示了不一致的臨床獲益。CDK4/6抑制劑在早期疾病背景中的作用仍存在爭議,尤其是在低風險患者中,需要進行更長時間的隨訪驗證CDK4/6抑制劑的臨床獲益[11-13]。

近期公布的多中心、隨機、Ⅲ期臨床研究NATALEE試驗中,入組了ⅡA期(特定患者)、ⅡB期或Ⅲ期患者,不考慮淋巴結轉移情況。瑞波西利的用藥劑量為400 mg/d,相比其在晚期乳腺癌中的600 mg/d更低、安全性更好,研究達到主要研究終點[14]。MonarchE研究證實了阿貝西利聯合內分泌治療對比單純內分泌輔助治療HR+/HER2-早期乳腺癌的優效性,未來或將有更廣泛的早期HR+/HER2-乳腺癌患者(包括淋巴結陰性伴高危因素)將從CDK4/6抑制劑輔助治療中獲益。

3 CDK4/6抑制劑治療進展后的排兵布陣

CDK4/6抑制劑治療進展后,針對不同的耐藥機制,我們需要采取不同的應對策略?；颊叱霈F耐藥的原因是多方面的,包括雌激素受體(ER)/孕激素受體(PR)表達缺失、細胞周期激酶/Cyclin E過度表達、其他信號通路的激活、腫瘤微環境的變化等[15]。目前并沒有最佳的臨床處理路徑,PI3K/AKT/mTOR通路活化是導致內分泌治療耐藥的重要原因之一。SOLAR-1研究證實,PI3K抑制劑alpelisib聯合氟維司群是在接受AI聯合CDK4/6抑制劑治療疾病進展的PIK3CA突變的HR+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌患者的重要選擇[16]。BYLieve研究也再次驗證了alpelisib聯合內分泌治療相對于單純的內分泌治療,可以顯著延長患者PFS。Ⅱ期FAKTION研究則探索了AKT抑制劑聯合氟維司群用于經AI治療出現進展的絕經后HR+/HER2-乳腺癌患者的療效和安全性。數據表明,capivasertib+氟維司群相較于氟維司群單藥可以顯著改善患者的PFS[17]。Ⅲ期CAPItello-291研究納入了60%以上經CDK4/6抑制劑治療后進展的人群,結果證實capivasertib+氟維司群相較于氟維司群單藥獲得了顯著的PFS改善[18],對于CDK4/6抑制劑經治的人群,PI3K抑制劑以及AKT抑制劑靶向治療是可選策略之一,此外,換用HDAC抑制劑亦是一種有效方案。

ADC在CDK4/6抑制劑進展的患者中也進行了相關探索,成為這類人群重要的選擇,TROPiCS-02研究提示戈沙妥珠單抗對于接受過二到四線化療的、CDK4/6抑制劑經治的人群,PFS取得了顯著性改善[19]。DESTINY-Breast04研究也入組了一部分CDK4/6抑制劑耐藥的患者,旨在探索T-DXd在HR+/HER2低表達晚期乳腺癌患者中的療效[20]。未來DESTINY-Breast06研究將對于內分泌治療耐藥后是否可以免除化療、直接給予ADC類藥物給出答案。新型口服ER降解劑在CDK4/6抑制劑進展后的ESR1突變患者中也顯示出不錯的療效。

另外,CDK4/6抑制劑在疾病進展后是否可以跨線繼續使用——仍在進一步探索,之前小樣本研究對于哌柏西利在CDK4/6抑制劑后線治療的應用給予了否定的答案,2022年SABCS大會上公布的PACE研究:探尋在應用CDK4/6抑制劑治療疾病進展后應用氟維司群±哌柏西利的作用,并探討添加PD-L1抑制劑的療效,但PACE研究的PFS結果令人遺憾:CDK4/6抑制劑治療后線再應用氟維司群+哌柏西利或氟維司群+哌柏西利+Avelumab的PFS均未見顯著差異,OS結果同樣折戟[21]。但瑞波西利的MAINTAIN研究顯示在CDK4/6抑制劑治療進展后,瑞波西利+氟維司群/依西美坦依然顯著改善PFS,mPFS達5.29個月,與安慰劑相比延長了近一倍,值得注意的是該研究大多數患者既往使用的是哌柏西利,而既往使用瑞波西利的患者僅有14例,病例數較少[22]。那么,既往使用過瑞波西利的患者再挑戰的療效獲益就有待進一步探索,對于CDK4/6抑制劑治療進展后的跨線治療的數據相對有限,目前CDK4/6抑制劑跨線治療尚未成為一個標準治療方案,多項研究正在開展中,有待進一步研究結果驗證,需探索哪類人群是CDK4/6抑制劑跨線治療的真正獲益人群,期待一些標志物探索研究數據。

當然化療藥物在臨床實踐中依然是CDK4/6抑制劑耐藥部分患者不可或缺的治療手段。CDK4/6抑制劑治療進展后的諸多選擇,臨床需要考慮既往治療情況、疾病進展情況、既往治療獲益具體情況等進行個體化治療方案選擇。隨著研究數據的不斷更新,相信將會在分層診療、精準人群、精準用藥方向不斷優化臨床治療策略。

4 高侵襲性的乳腺癌患者是否有更好的治療選擇

RIGHT Choice研究讓我們從另外一個視角來看待CDK4/6抑制劑的突破性價值,該研究聚焦于高侵襲性(如癥狀性內臟轉移、快速疾病進展或內臟危象、明顯的癥狀性非內臟疾病)的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。在部分指南或者共識中,推薦這部分患者使用化療或聯合化療,而該研究非常有勇氣探索CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療對比研究者選擇的聯合化療方案,瑞波西利聯合內分泌治療能夠大幅度改善患者的PFS,PFS絕對延長超1年,患者的治療體驗感更好,相較于聯合化療,CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療不僅對于只有骨轉移/肺轉移等腫瘤負荷較低的患者,而且對于腫瘤負荷較高、進展較快的患者,也是可靠的可選的治療選擇,當然更適合那些HR表達較高的,內分泌治療反應性較好的患者,RIGHT Choice有可能或正在改變我們的臨床實踐[23]。

5 絕經前患者治療選擇

絕經前激素受體陽性乳腺癌女性通常具有侵襲性腫瘤生物學特性,內臟轉移發生率較高,生存期較短,即使采用更強效的治療方案,年輕仍然是復發和死亡風險增高的獨立危險因素,那是否如指南中所說“絕經前HR+患者行去勢治療后就可以參照絕經后患者的治療選擇”還未可知。

相比西方國家,中國絕經前乳腺癌患者比例更高,為60%,國外絕經前患者僅占到30%。且晚期患者比重更高,這類患者有自己獨特的生物學行為,預后更差,同時絕經前乳腺癌患者往往是家庭和工作的中堅力量,在社會生活中扮演多個重要角色,對生育功能、卵巢保護、生活質量等方面的醫療及社會心理支持有著更高的要求。與接受治療的絕經后乳腺癌患者相比,絕經前乳腺癌患者在多個領域的生活質量(QoL)相對下降最大。部分年輕患者更應引起臨床重視。盡管目前一些關鍵的CDK4/6抑制劑研究試驗包括了絕經前和絕經后女性,但涵蓋的年輕乳腺癌患者比例其實較少,因而治療選擇相對有限。MONALEESA-7是目前第一項專門針對絕經前/圍絕經期HR+/HER2-MBC的Ⅲ期試驗,與安慰劑相比,加用瑞波西利顯著改善了PFS期(HR:0.55;P<0.001)和OS期(HR:0.71;P=0.009),其中亞組分析中也可以看到更年輕人群(<40歲)從瑞波西利中其實獲益更多[24]。DAWNA系列、PALOMA系列及monarch系列研究已經納入絕經前人群,可通過亞組分析或專門針對絕經前人群的分析為絕經前人群的治療提供借鑒[25-26]。絕經前的患者是否加上卵巢功能抑制劑之后就完全等同于絕經后的狀態?包括機體的免疫功能狀態等?仍然需要進一步探索,我們應更加關注絕經前乳腺癌患者,探索更加合適的針對年輕乳腺癌患者的治療方案。

6 腦轉移患者CDK4/6抑制劑的治療現狀與挑戰

雖然HR+乳腺癌腦轉移發生率較低,為10%～15%,低于三陰性及HER2陽性乳腺癌,但同樣是臨床治療的難點,在基礎研究方面,哌柏西利、瑞波西利和阿貝西利都具有CNS活性,但血腦屏障通透性較差,限制了藥物中樞神經系統的遞送,但我們還是可以從一些研究中受到啟發。阿貝西利在I期臨床研究中發現有意義的一定濃度進入CNS,在隨后進行的Ⅱ期研究中盡管觀察到的抗腫瘤活性有限,僅5.2%的患者達到ORR,但38%的HR+/HER2-MBC患者顯示腦轉移病灶尺寸有所減小。在既往接受過大量治療的伴繼發性腦轉移的HR+/HER2-MBC患者中,阿貝西利治療后顱內臨床獲益率為24%[27-28]。同樣在瑞波西利Ⅲb期CompLEEment-1研究共納入51例CNS轉移患者,在CNS轉移亞組分析中顯示,亞組患者的客觀緩解率和臨床獲益率與總體人群一致,看到瑞波西利在腦轉移治療的有效性[29]。另外在哌柏西利RWS的腦轉移患者中也觀察到了顯著的OS改善。

HR+腦轉移患者除了藥物治療還可以選擇性結合腦局部治療如放療、局部手術切除干預等共同提高療效,當然隨著新型ADC藥物問世,包括T-DXd等在HR+腦轉移應用,也將會有越來越多有效數據呈現,可能會成為主要的藥物治療手段。

7 總結

CDK4/6抑制劑最初是針對內分泌治療耐藥而研發的特異性靶向細胞周期蛋白的藥物,然而隨著研究深入,一系列與CDK4/6抑制劑相關的非典型效應陸續被發現,尤其是在HER2-/HR+乳腺癌中的療效驗證奠定了其在晚期激素受體陽性乳腺癌治療中的基石地位。對于激素受體陽性乳腺癌,內分泌治療在減少復發風險方面有著舉足輕重的作用,貫穿著激素受體陽性乳腺癌患者從早期的新輔助治療到術后輔助治療以及復發解救治療。國內外權威指南均指出,CDK4/6抑制劑的決策需要依據前線治療方案進行制定。對于既往接受過化療的患者,CDK4/6抑制劑的療效是否會發生改變?不同內分泌治療的線數和方案是否會影響CDK4/6抑制劑的療效?對于內分泌治療耐藥的患者,如何選擇CDK4/6抑制劑?在臨床實踐中,不可能對所有的患者都能使用標準診療路徑進行診治。通過觀察CDK4/6抑制劑正在開展的臨床研究及其整體布局,可以給予更多的臨床提示,開創新的研究理念,為今后的臨床實踐提供助力。