利妥昔單抗聯合化學治療方案誘導治療初治邊緣區淋巴瘤的療效

陸海洋 張 莉 鄭 重 許彭鵬 趙維蒞

在惰性B細胞淋巴瘤（indolent B-cell lymphoma，iBCL）的不同分型中，邊緣區淋巴瘤（marginal zone lymphoma，MZL）的發病率僅次于濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL），在西方國家其發病率約占非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgink lymphoma，NHL）的7%[1］，中位發病年齡為67歲[2］。MZL的發病機制可能與病原體感染和炎癥引起的慢性免疫刺激相關，病程相對緩慢，病變可發生在黏膜淋巴組織、淋巴結和脾，對應的病理亞型分為結外邊緣區淋巴瘤（extranodal marginal zone lymphoma，EMZL），以往被稱為黏膜相關淋巴組織（mucosa-associated lymphoid tissue，MALT）淋巴瘤、結內邊緣區淋巴瘤（nodal marginal zone lymphoma，NMZL）和脾邊緣區淋巴瘤（splenic marginal zone lymphoma，SMZL）。其中，EMZL約占MZL的70%，可發生在各種結外部位，包括胃、肺、眼附件和皮膚等，最好發于胃[1，3］，25%～50%的患者病變部位并不局限。MZL的臨床表現依據年齡、病理亞型及部位、危險度等具有潛在的異質性，治療方法并不一致[3］。盡管需全身治療的MZL患者的生活質量和生存受到嚴重影響，但其受到的關注度遠不如FL，針對性的臨床試驗科研數據明顯不足，所以治療主要參照同屬于iBCL的FL方案，但臨床療效鮮有總結。

在國外FL的一線治療方案中，利妥昔單抗（rituximab）聯合化學治療（簡稱化療）藥物苯達莫司?。╞endamustine）的BR方案應用已有多年，其以療效佳、耐受性好而著稱[4］。2019年底，苯達莫司汀在國內上市后，BR方案即成為本研究單位治療FL的首選方案，隨即也成為初治MZL誘導治療的主要方案。然而，一些患者因臟器功能不全、對化療耐受性差、患者意愿等無法接受BR方案化療，利妥昔單抗聯合來那度胺（lenalidomide）的R2（R-Squared）方案則提供了另一種選擇。在國外，R2方案最早被用于治療復發套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL），主要機制與其調控免疫炎癥反應的作用相關，臨床實際應用的療效與傳統化療方案相當[5］，后續在FL的治療中也體現了良好的療效和安全性[6］，故成為本研究單位初治MZL備選的治療方案。

本研究通過回顧性研究，比較兩種方案誘導治療初治MZL的中、末期療效，并比較了不同病理亞型、危險度分層的患者分別使用兩種方案的療效，以期為尚不充分的初治MZL臨床治療提供數據，為優化MZL的前瞻性臨床試驗提供參考，也為今后制訂MZL的治療規范提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2020年1月—2022年6月間，就診于上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科的初治MZL患者，根據美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）最新的B細胞淋巴瘤臨床實踐指南推薦[7］，對病理亞型為NMZL、SMZL的患者，結合其年齡、美國東部合作腫瘤小組（ECOG）評分、Ann Arbor分期[8］、血清標志物乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平、結外病變累及區域情況，進行國際預后指數（international prognostic index，IPI）評分；對病理亞型為EMZL的患者，結合其年齡（＞70歲）、LDH異常、結外病變累及區域超過2個部位，進行MALT-IPI評分[9］。根據IPI或MALT-IPI評分，分為低、中、高危[10］。隨著病情進展，患者可出現進行性發熱（體溫＞38℃，持續時間＞3 d）、夜間盜汗、體重減輕（6個月內超過10%）等全身癥狀（即B癥狀），以及結合GELF評分[11］情況來判定患者有無化療指征。除外觀察隨訪、抗幽門螺桿菌治療、放射治療、脾切除術等局部治療，以及診斷時出現轉化的患者，共有45例中、高?；颊呔哂谢熤刚?，其中男21例、女24例，中位年齡63歲（范圍24～78歲）。本研究符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》的要求。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方案的選擇 根據患者的疾病狀態，結合其年齡、臟器功能、患者意愿等因素，分別有25例接受BR方案（利妥昔單抗+苯達莫司汀，BR組）、20例接受R2方案治療（利妥昔單抗+來那度胺，R2組）。

1.2.2 藥物劑量和用法 兩組利妥昔單抗量均為375 mg／m2，化療前1 d靜脈滴注。BR組苯達莫司汀量為90 mg／m2，化療第1～2天靜脈滴注。R2組來那度胺量為25 mg，化療第1～10天口服。28 d為1個周期，共6個周期。

1.3 評估標準 患者均在接受誘導治療前、中期評估階段（接受誘導治療3個周期后）和末期評估階段（接受誘導治療6個周期后）行PET-CT或CT檢查。參照Lugano標準[12］，療效分為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、未緩解（non-remission，NR）／疾病穩定（stable disease，SD）、疾病進展（progressive disease，PD）4種情況。計算兩組的完全緩解率（complete remission rate，CRR）和總反應率（overall response rate，ORR），ORR＝（CR例數+PR例數）÷總例數×100%。

1.4 觀察指標 收集所有患者的一般資料（性別、年齡、病理亞型、Ann Arbor分期和危險度）和中期、末期療效評估的結果（不同病理亞型、危險度）。

1.5 統計學處理 應用SPSS 21.0統計學軟件。呈非正態分布的計量資料以中位數（M）和第25、75百分位數（P25，P75）表示，兩組間患者年齡的比較采用Wilcoxon檢驗。計數資料以頻數（n）和百分率（%）表示，兩組間性別構成、病理亞型、Ann Arbor分期、危險度，以及不同病理亞型、危險度患者兩組間ORR、CRR的比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料的比較 R2組女性占比顯著高于BR組（P＝0.045）。兩組間年齡、病理亞型、Ann Arbor分期和危險度構成的差異均無統計學意義（P值均＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料的比較

2.2 兩組間中、末期評估治療反應的比較 中期評估結果顯示，BR組中，CR 6例、PR 17例，ORR為92%（23／25），CRR為24%（6／25）；R2組中，CR 7例、PR 8例，ORR為75%（15／20），CRR為35%（7／20）。末期評估結果顯示，BR組中，CR 15例、PR 8例，ORR為92%（23／25），CRR為60%（15／25）；R2組中剔除4例因中期評估結果為NR／SD更改治療方案的患者后（該4例末期評估中均達到PR），CR 11例、PR 5例，ORR為16／16，CRR為11／16。中期、末期評估結果顯示，兩組間ORR、CRR的差異均無統計學意義（P值均＞0.05）。

2.3 兩組不同病理亞型患者間ORR、CRR的比較 R2組EMZL患者中期評估的ORR、CRR分別為10／12、5／12，末期評估分別為10／10、8／10；非EMZL患者中期評估的ORR、CRR分別為5／8、2／8，末期評估分別為6／6、3／6。BR組EMZL患者中期評估的ORR、CRR分別為17／19、5／19，末期評估分別為17／19、10／19；非EMZL患者中期評估的ORR、CRR分別為6／6、1／6，末期評估分別為6／6、5／6。中期、末期評估結果顯示，兩組EMZL亞型、非EMZL亞型患者間ORR、CRR的差異均無統計學意義（P值均＞0.05）。見表2、3。

表2 中期評估不同病理亞型患者的療效評估的結果（n）

表3 末期評估不同病理亞型患者的療效評估的結果（n）

2.4 兩組中、高?；颊唛gORR、CRR的比較R2組中?；颊咧衅谠u估的ORR、CRR分別為8／12、2／12，末期評估分別為9／9、6／9；高?；颊咧衅谠u估的ORR、CRR分別為7／8、5／8，末期評估分別為7／7、5／7。BR組中?；颊咧衅谠u估的ORR、CRR分別為16／17、6／17，末期評估分別為17／17、12／17；高?；颊咧衅谠u估的ORR、CRR分別為7／8、0，末期評估分別為6／8、3／8。中期評估結果顯示，兩組中?；颊唛gORR、CRR的差異均無統計學意義（P值均＞0.05）；兩組高?；颊唛gORR的差異無統計學意義（P＞0.05），R2組高?；颊叩腃RR顯著高于BR組高?；颊撸≒＝0.026）。末期評估結果顯示，兩組中危、高?；颊唛gORR、CRR的差異均無統計學意義（P值均＞0.05）。見表4、5。

表4 中期評估中、高?；颊叩寞熜гu估的結果（n）

表5 末期評估中、高?；颊叩寞熜гu估的結果（n）

2.5 兩組間治療反應及變更方案情況 中期評估中，共有7例患者為NR／SD，其中BR組2例、R2組5例。R2組有3例更換為BR方案，1例更換為R-CHOP方案治療后ORR為4／4；R2組余1例和BR組2例，尊重患者意愿繼續原方案治療。經后期治療后，BR組ORR為1／2，R2組ORR為5／5。見表6。

表6 7例中期評估為NR／SD患者的情況

3 討 論

MZL作為小B細胞淋巴瘤成員之一，在iBCL中的發病率僅次于FL，其病情進展相對緩慢，患者臨床表現與病理亞型、病變部位相關，具有一定的異質性，治療方法多樣[3］。目前仍鮮見針對初治MZL的臨床研究，同時，由于MZL受到的關注度不高，對其實際治療效果也鮮有總結。

目前，FL推薦的一線方案為BR，其在國外的臨床研究[13］結果中的ORR可達93.2%，本研究中BR組中、末期評估的ORR均為92%，與該研究結果相符，且隨著療程的增加，CRR從24%提升至60%。R2方案中含有口服藥，在患者依從性良好的情況下，受住院床位緊張等因素的影響較小，可保證按時治療，從而使療效得以更好體現。有研究[14］結果表明，R2方案的ORR可達93%，本研究中R2組接受早期誘導治療后，中期評估的ORR為75%，而隨著治療的進程，CRR從35%提升至11／16。在完成6個周期的治療后，兩組間ORR、CRR的差異均無統計學意義，提示對于不適合或不愿意接受BR方案化療的患者，R2方案與BR方案療效相當，且隨著治療周期的增加，CRR均進一步增高，完成6個周期的療程是有必要的。中期評估結果顯示，BR組ORR有高于R2組的趨勢，但差異無統計學意義，提示BR方案可能較R2方案能更快降低瘤負荷，在末期評估時兩組的CRR均較前增高了1倍左右，且R2組的CRR有高于BR組的趨勢，提示R2方案的緩解深度可能優于BR方案。

本研究將患者按不同的病理亞型區分后，分別比較了EMZL與非EMZL患者對兩種治療方案的反應情況，結果顯示早期誘導治療后，BR組非EMZL患者中期評估的ORR高于R2組，盡管末期評估時R2組的ORR與BR組相當，但BR組CRR的增高更明顯，提示非EMZL患者接受BR方案治療的療效可能更佳，但中期、末期評估結果顯示兩組EMZL亞型、非EMZL亞型患者間的差異均無統計學意義；EMZL患者經早期治療后，兩組ORR接近，但R2組CRR高于BR組，且R2組末期評估的ORR、CRR均高于BR組，提示EMZL患者接受R2方案治療的療效可能更佳。此結論尚需要更大樣本量的臨床數據來支持。

本研究又將患者按危險度分層后，分別比較了中、末期評估兩組中危、高?；颊叩腛RR后發現，中期評估BR組中?；颊呓档土鲐摵傻男^R2組更明顯；而在高?；颊咧?，R2組隨著治療周期的增加，反而比BR組能達到更好的治療反應，但差異均無統計學意義。推測這可能與現有的危險度分層是基于針對傳統化療方案的體系相關，預測對傳統化療效果不佳的高?；颊?，來那度胺的免疫調節作用機制反而起到重要的作用，且隨著治療周期的增加能達到更好的緩解，但仍有待更大樣本量的比較分析研究才能明確。

本研究還對中期評估結果為NR／SD的7例患者進行了分析，根據疾病狀態和患者意愿，R2組3例更換為BR方案，1例更換為R-CHOP方案治療后ORR達到4／4，提示對R2方案早期治療無應答者，后續仍可通過更換方案獲得治療反應。R2組1例未更換方案者，隨著治療周期的增加，也出現了治療反應，可能提示3個周期的R2方案對于判斷治療無效為時尚早。此結論同樣需要更大樣本量的臨床數據來支持。BR組2例未更換方案者，隨著治療周期的增加，ORR并未增高，且BR組中1例中期評估為PR的中?；颊呱踔涟l生PD，提示BR方案的療效常能在早期誘導治療后即體現，中期評估對于BR方案SD者尤為重要，繼續采用BR方案需警惕末期評估仍無應答的風險。本研究結果為當前初治MZL的早期誘導治療后無反應的患者，是否需及早更換治療方案，哪種方案需及早更換方案，以及如何變更提供了參考。

綜上所述，隨著抑制腫瘤及其微環境異常信號通路激活的藥物可及性增高，很多腫瘤尤其是淋巴瘤的治療已經開啟了無化療模式，且療效與傳統的免疫化療相當。而對于R2方案治療無應答的患者，仍有可能在更換為BR方案后獲得應答。當前BTK抑制劑、PI3K抑制劑、抗體偶聯藥物、雙特異性抗體等藥物已進入非一線治療的臨床試驗研究階段，其中BTK抑制劑的無靜脈治療方案已在復發MZL的治療中得到臨床應用[3，15-16］。盡管本研究納入的初治MZL病例數不多，但嚴格參照FL的治療方案和評估指南，審慎考量中期評估對治療無反應患者的方案變更，反映了真實世界的治療情況，為尚不充分的MZL臨床研究提供重要的補充數據，為優化設計MZL前瞻性的臨床試驗提供參考，也為今后制訂MZL的治療規范提供了一定的依據，從而為提高患者的療效、延長生存作出貢獻。