茄尼醇及其衍生物在納米載藥系統中的應用研究

齊培蘭

（河南科技職業大學，河南周口 466000）

近年來，納米載藥系統因其潛在的臨床應用價值在癌癥治療方面取得了很大進展。然而，該系統在從實驗室過渡到臨床的過程中面臨著許多挑戰。藥代動力學、代謝學和藥效學研究表明，在考慮載藥系統有效性的同時，還應考慮其在機體內的安全性[1]。大多數用于藥物傳遞的傳統聚合物是不具備治療活性的惰性材料，大量載體材料的代謝物可能引起額外的外源性生物毒性[2]。而藥物傳遞系統中治療性“活性載體”的開發可以明顯減少對藥物載體的需求與其潛在毒性之間的沖突。治療性載體的應用不僅可以提高藥物的療效，還可以使載體物質與負載的抗癌藥物起到協同抗腫瘤作用，并通過降低全身毒性甚至逆轉多藥耐藥性來增加抗腫瘤效果[3]。

茄尼醇廣泛存在于煙草、馬鈴薯等植物中，具有抗菌、抗病毒、抗腫瘤等多種藥理作用，可用于潰瘍治療等。茄尼醇是一種重要的醫藥中間體，一些茄尼醇衍生物被用于合成抗癌藥物[4]，部分衍生物已被證明可以克服P-糖蛋白介導的實體腫瘤細胞的多藥耐藥，并與一些抗腫瘤藥物具有明顯的協同作用。茄尼醇及其衍生物因具有豐富的藥理活性和生物相容性而備受關注[5]。研究表明，茄尼醇及其衍生物可作為“活性載體”用于開發新型納米給藥載體，作為設計智能納米藥物給藥系統的有力工具，對實現癌癥的高效治療具有重要意義。

1 茄尼醇及其衍生物的生理活性概述

茄尼醇又稱九聚異戊二烯伯醇，是一種長鏈多異戊二烯類醇分子，具有9 個異戊二烯單元，為45 個碳原子的萜類烯醇（見圖1），作為一種天然的化合物廣泛存在于煙草、馬鈴薯、番茄、茄、辣椒等植物中。在制藥工業中，茄尼醇主要用于合成含有異戊二烯結構的復雜化合物，如輔酶Q10、維生素K2、維生素E 等[6]。作為調節線粒體輔酶Q10的前體，茄尼醇是一種強效的抗氧化劑，具有抗炎和抗癌生物活性。研究表明，茄尼醇對阿爾茨海默病、腦出血和自閉癥等疾病具有神經保護潛力，也可以用來治療肌萎縮性側索硬化癥、多發性硬化癥等神經退行性疾病[7]。茄尼醇還具有抗菌、消炎和治療潰瘍等作用，因能有效清除自由基而受到廣泛的關注。QIAO 等[8]研究表明，異戊二烯類似物可明顯降低腫瘤細胞的多藥耐藥性，增強藥物對癌細胞的殺滅作用，所以茄尼醇及其衍生物可以作為一種天然的增敏劑。

圖1 茄尼醇的化學結構式

2 茄尼醇及其衍生物作為藥物載體的優勢

相對于維生素E 或硬脂酸，茄尼醇擁有更長的碳鏈，將其作為納米制劑的疏水內核能夠提供更高的穩定性及載藥能力。這種具有藥理活性的載體材料構建納米載藥系統輸送抗腫瘤藥物，類似于腫瘤治療的藥物聯用，其協同抗腫瘤的效果及機制都值得進一步研究。首先，抗腫瘤藥物和包裹它的載體之間的相互作用是協同、相加還是拮抗，取決于二者的實際給藥比例及被包載活性成分釋放的時序性。其次，如何實現此類共輸運系統的靶向性。以上問題的解決都可以通過對藥物載體化學結構的精確控制來實現，即在茄尼醇衍生物分子上引入一定的質子受體基團、環境敏感基團、靶向基團，選擇合適的親水片段及控制親疏水比例，實現藥物的控制釋放和靶向給藥。

將天然產物的茄尼醇及其衍生物作為載體材料具有多方面的優勢，例如，其結構可塑造性強，擁有活性基團且通過多功能化修飾結構以實現藥物的高效率傳遞；茄尼醇及其衍生物具有適當的疏水鏈段，可確保疏水藥物的包載能力，增加疏水性藥物溶解度；茄尼醇及其衍生物的物理化學性質穩定，具有較高的適應性和良好的抗稀釋能力；茄尼醇及其衍生物本身具有一定天然的藥理活性和較好的生物相容性，還可以作為一種增敏劑，和藥物一起達到協同作用[9]。

3 茄尼醇及其衍生物在納米載藥系統中的應用

茄尼醇及其衍生物本身的藥理作用吸引著人們不斷對其進行研究，趙瑾等[10]在國內較早開展茄尼醇衍生物的合成與抗腫瘤性能研究。WANG 等[4]合成了一系列的茄尼醇衍生物，發現它們能有效殺傷腫瘤細胞，作為逆轉腫瘤多藥耐藥的抗腫瘤藥物增效劑的研究引起廣泛關注。

茄尼醇為脂溶性不飽和的異戊二烯長碳鏈，可以考慮將茄尼醇引入聚合物的疏水段中制成嵌段聚合物，再用于轉運抗癌藥物，以達到協同起效的目的。QIN[11]課題組以茄尼醇為基礎框架，先將其與丁二酸酐反應，然后接上親水性嵌段單甲氧基聚乙二醇（Monomethoxypolyethylene Glycol，mPEG）構建兩嵌段聚合物CoQ10-SPGS 骨架，將其自組裝成納米聚合物膠束，并用來載運與茄尼醇相似結構的輔酶Q10（Coenzyme Q10，CoQ10）。研究表明，其對CoQ10的負載能力超過39%，并在一定程度上表現出較好的光穩定性，同時納米粒子具有較強的胃腸道黏附能力，可延長胃腸道隨CoQ10的吸收時間，從而提高CoQ10的生物利用度。在茄尼醇基礎上引入還原敏感性二硫鍵并用來負載抗腫瘤藥阿霉素（Doxorubicin，DOX），實驗證明該納米載藥膠束具有良好的生物相容性與組織靶向性，能有效協同DOX 體現出優異的抗腫瘤效果[12]。

王帥超[13]以天然產物茄尼醇為基礎，構建了pH敏感的活性納米載體平臺，用于輸送抗腫瘤藥物。膠束由親水嵌段聚乙二醇化馬來酸酐與疏水性段茄尼醇衍生物自組裝而成，可有效負載DOX，并通過引入pH敏感的馬來酸酰胺鍵實現酸觸發的膠束藥物釋放。細胞毒性研究表明，含有茄尼醇衍生物的膠束在高濃度下對腫瘤細胞有一定的抑制作用，具有pH 敏感性的DOX 負載膠束在體外表現出較強的細胞毒性。在腫瘤的弱酸性環境下，茄尼醇衍生物和DOX 通過裂解釋放，達到協同抗腫瘤作用，與體內實驗結果一致。該研究表明，該納米載藥體系在癌癥治療中具有巨大潛力，在今后的研究中應考慮活性載體增效藥物的抗腫瘤機制。

XIONG 等[14]合成了一系列具有藥理活性的茄尼醇衍生物，并對其作為納米藥物載體用于癌癥治療進行了研究。法尼基硫代水楊酸是一種無毒的大鼠肉瘤（Rat Sarcoma，RAS）蛋白活性抑制劑，基于法尼基硫代水楊酸（FTS）的特性結構，研究者在茄尼醇結構上引入硫代水楊酸基團，首次合成了茄尼酸硫代水楊酸（STS）。然后，以酯鍵和腙鍵（HZ）連接甲基聚乙二醇（mPEG），分別合成了mPEG-STS 和mPEGHZ-STS 兩親性衍生物，該聚合物可以在負載阿霉素的情況下形成穩定的納米膠束。體內藥效學研究表明，空白膠束對腫瘤生長的抑制作用明顯，而載藥膠束的抑瘤作用最大。這種以茄尼醇為基礎的藥物傳遞系統增強癌癥治療效果和協同效應可歸因于藥物載體的固有治療特性。

4 結語

納米載藥系統在難溶性藥物的運載中展現出優越的性能和應用前景，因而備受關注。然而，載體的大量使用必將導致體內的蓄積毒性。自身具有藥理活性的載體兼具藥物載體和治療雙重作用，則能夠最大限度地提高癌癥治療的效果且降低系統毒性，成為一類新型的藥物載體。本文主要圍繞具有豐富藥理活性的茄尼醇及其衍生物構筑新型的膠束納米給藥系統論述，鑒于臨床癌癥藥物的復雜性，將繼續關注并研究相關新興功能納米粒子的藥物遞送，研究出更具適用性和更好的聯合療法策略。