公民逝世后器官捐獻老年供肝肝移植短期療效單中心分析

黃帆，吳若林，陳廣厚，鄭可中，方皓舒，王國斌，趙紅川

1.安徽醫科大學第一附屬醫院高新院區 肝膽胰及移植外科，安徽 合肥 230032；2.安徽醫科大學 基礎醫學院，安徽 合肥 230022

肝移植是終末期肝病最有效的外科治療手段，因肝供體短缺，不少患者在等待期間因原發病進展而死亡，供需矛盾成為當今肝移植領域首要障礙之一。為不斷擴大供肝的來源，除了活體肝移植和劈離式肝移植等技術被逐步推廣應用于臨床實踐，超標準供肝的使用也日益增多，尤其是老年供肝，已經成為擴大肝供體來源的重要方式之一[1]。長期以來，不少移植外科醫師認為老年肝供體是肝移植術后患者和移植肝存活率最重要的負性影響因素之一，甚至有學者建議老年供肝排除在移植供肝選擇范圍之外[2-5]。此外，臨床實踐中，由于擔心術后早期移植肝出現無功能或移植肝長期存活率低等嚴重問題而決定棄用老年供肝的情況時有發生。本研究回顧性分析總結安徽醫科大學第一附屬醫院接受中國公民逝世后器官捐獻（China Donation after Citizen’s Death，CDCD）肝移植手術的患者臨床資料，旨在探討老年供肝用于肝移植手術的安全性和臨床療效，以期更好地指導老年供肝在臨床肝移植中的使用。

1 資料和方法

1.1 肝受體（患者）一般資料

回顧性收集2015 年1 月1 日至2020 年9 月30 日安徽醫科大學第一附屬醫院肝膽胰及移植外科二病區接受肝移植手術治療的95例患者臨床資料。每例移植術均通過本院倫理委員會審批。

病例納入標準：（1）符合肝移植手術適應證（良性終末期肝病，肝臟惡性疾病，肝臟代謝性疾病以及急性或亞急性肝功能衰竭，等）；（2）采用CDCD肝供體；（3）患者年齡≥18歲。排除標準：（1）活體肝移植；（2）再次肝移植；（3）劈離式肝移植；（4）聯合器官移植。最終79例患者納入本研究，其中男67例，女12例，年齡23～75歲，平均（46.3±11.1）歲。79例中，原發病為乙型肝炎肝硬化失代償期27例，急慢性肝功能衰竭24例，原發性肝癌15例，其他原因所致肝硬化12例，先天性多囊肝1例。

所有患者均接受經典原位或背馱式肝移植，常規采用膽管端端吻合的方式；對于肝供體、受體膽管管徑嚴重不匹配的情況，采用T管外引流的方式?；颊吒我浦残g后主要采用他克莫司聯合皮質類固醇激素的二聯免疫抑制方案，術后2 周內逐日遞減停用激素。

根據肝供體的年齡，將79例患者分為老年肝供體組（≥60 歲，n=15）和青年肝供體組（＜60 歲，n=64）。收集患者如下資料：（1）術前指標（性別、年齡、血型、BMI、原發疾病、Child-Pugh評分和MELD評分）；（2）術中指標（手術方式、無肝期、出血量、輸血量和手術時間）；（3）術后指標（ICU住院時間、總住院時間、總治療費用、并發癥發生率和總體生存率）。采用Clavien-Dindo外科手術并發癥分級系統[6]，收集Ⅲ級及以上并發癥發生情況。

隨訪截止至2022年4月30日，所有患者均獲得隨訪。

1.2 肝供體一般資料

肝供體評估和維護參照《尸體器官捐獻供體及器官評估和維護規范》（2019 版）[7]。如懷疑供肝合并有明顯脂肪變性，術中快速冰凍病理檢查以進一步明確脂肪變性程度，棄用合并有中重度（＞30%）大泡性脂肪變性的供肝。采用原位腹主動脈聯合門靜脈快速插管低溫灌注法進行供體肝腎聯合切取手術。

收集肝供體如下指標：性別、年齡、血型、BMI、血型、捐獻類型、缺血時間、獲取前ICU停留時間、術前血清鈉、術前肝功能（包括ALT和AST）、術前TBIL。

老年肝供體組男12例，女3例，平均年齡（64.8±4.9）歲，中國一類腦死亡器官捐獻（DBD）1例，中國二類心死亡器官捐獻（DCD）3 例，中國三類腦-心雙死亡器官捐獻（DBCD）11例；青年肝供體組男56例，女13例，平均年齡（43.0±11.7）歲，DBD 7例，DCD 4例，DBCD 53例。

1.3 統計學分析

全部數據錄入Excel中，應用SPSS 21.0 軟件對數據進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以（）表示，兩組比較采用獨立樣本t檢驗；偏態分布的計量資料以中位數（最小值，最大值）表示，兩組比較采用非參數檢驗（秩和檢驗）；計數資料比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組肝供體的臨床資料比較

兩組肝供體在性別、血型、BMI、捐獻類型、冷缺血時間、熱缺血時間、ICU住院時間、術前血清鈉、術前ALT及AST、術前TBIL方面比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。捐獻類型：DBD，中國一類腦死亡器官捐獻；DCD，中國二類心死亡器官捐獻；DBCD，中國三類腦-心雙死亡器官捐獻。

表1 老年與青年肝供體組臨床資料的比較

2.2 兩組肝受體（患者）圍手術期臨床資料比較

兩組患者在肝移植術前資料（性別、年齡、血型、BMI、原發病、Child-Pugh評分、MELD評分）以及術中資料（手術方式、無肝期、出血量、輸血量、手術時間）方面比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者在ICU住院時間、總住院時間和住院總費用方面比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 接受老年與青年肝供體患者圍肝移植手術期臨床資料的比較

接受老年肝供體組無術后早期（＜3個月）死亡病例；本組中位隨訪時間32.0（9.5～61.5）個月，隨訪期間死亡4例（26.7%），其中3例術后出現膽道并發癥；本組共6 例（40%）患者術后出現Ⅲ級及以上嚴重并發癥。接受青年肝供體組無早期死亡病例；本組中位隨訪時間29.0（0.5～73.0）個月，隨訪期間死亡13 例（20.3%）；本組共24例（37.5%）患者術后出現Ⅲ級及以上并發癥。分別對兩組病死率（χ2=0.291，P=0.728）、Ⅲ級及以上并發癥發生率（χ2=0.032，P=0.857）進行比較，差異均無統計學意義。老年肝供體組的患者肝移植術后死亡的原因詳見表3。

表3 老年肝供體組患者肝移植術后死亡的原因

2.3 兩組患者肝移植術后生存率的比較

接受老年肝供體組術后1年和2年總體生存率分別為86.7%和77.0%，接受青年肝供體組術后1年和2年總體生存率分別為81.3%和77.8%。兩組累積生存率比較，差異無統計學意義（χ2=0.035，P=0.851），見圖1。

圖1 兩組患者肝移植術后累積生存率比較

3 討論

為解決肝移植手術的供需矛盾，擴大并安全使用邊緣供體是解決方案之一，其中提高對老年肝供體的捐獻率和使用率是增加潛在供體數量的有效策略之一[1]。在歐洲及美國60歲以上的老年供體肝臟使用率均在逐漸增加[8-9]。雖然老年供體逐漸增加，但肝臟產出率卻很低，棄用率也很高[10]。肝臟的血流、合成、分泌和代謝功能均會受到老齡化的影響；另外，老年供體在疾病狀態下或者需要更強的代謝能力的時候，反應能力也明顯下降[11]。這些都是影響老年肝供體用于肝移植手術的重要因素。

目前關于老年肝供體的年齡沒有統一標準，一些研究者將肝供體年齡≥60歲定義為老年供肝[5，9，12]。本研究也采用了該標準。本研究中，老年肝供體組和青年肝供體組兩組供體獲取前的各項指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者在接受肝移植術的術前資料、術中資料及術后資料方面比較，差異均沒有統計學意義（P＞0.05）。在此基礎上，本研究進一步對兩組病死率和Ⅲ級及以上嚴重并發癥發生率進行比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。老年肝供體組肝移植術后無一例出現早期死亡，也沒有出現原發性移植物無功能，或者肝功能恢復延遲情況，說明患者接受老年肝供體肝移植術后肝功能恢復尚可。但老年肝供體組患者術后膽道并發癥多見（3例），這可能與老年肝供體存在動脈硬化、動脈內外膜分層有關。本研究中，兩組患者肝移植術后累積生存率比較差異無統計學意義（P＞0.05），說明在嚴格的肝供體評估篩選下老年供肝是可以為臨床肝移植使用的。因病例數量原因，本研究沒有將肝供體死亡分類作為獨立影響因素，是不足之處。

既往研究認為，接受老年供肝的患者在肝移植術后總生存率低于接受年輕供肝者[4，13-14]。美國Halazun等[10]開展的一項研究顯示，老年肝供體組的患者肝移植術后1年和3年總體生存率分別為83%和72%，顯著低于年輕肝供體組的87%和78%（P＜0.0001）；但研究者通過去除高危因素（受體年齡＞60歲、術前ICU時間、手術史、術前透析，等）的移植患者后再與年輕肝供體組進行分析，兩組生存率則沒有明顯差異。本研究中，接受肝移植的患者圍手術期也避免了此類高危因素，經過分析兩組總體生存率沒有差異（P＞0.05）。此外，Halazun等[10]的研究還發現老年肝供體組的患者肝移植術后再移植率為8.4%，顯著高于對照組的4.9%（P=0.0001）；而本研究并未出現患者因接受老年供肝需再次肝移植的情況，可能與本研究的病例數不多有關。Ghinolfi等[15]回顧性分析提示供體年齡是移植肝失功（graft loss）的獨立危險因素，本研究尚未發現因使用老年供肝出現原發性移植物無功能的情況。Roullet等[12]研究認為，不同年齡組供肝后，肝移植患者術后血管及膽道并發癥，HCV復發，肝癌復發，及術后1、5、10年的累積生存率差異均無統計學意義；研究者經過分析，移植肝失功的危險因素包括肝供體血清谷丙轉氨酶高峰值（transaminase peak），需要再次肝移植，以及冷缺血時間較長，而肝供體的年齡并非危險因素。也有學者認為，雖然老年供肝不影響移植肝的存活率，但老年供肝并不適用于急診肝移植術和再次肝移植術[3]。本研究中，兩組患者基線資料無統計學差異，肝移植后兩組死亡病例的術前MELD評分也無統計學差異；但在老年肝供體組中，肝移植術后死亡的4例中有3例MELD評分≥30分，提示患者肝移植術前疾病危重程度可能影響老年供肝的移植預后[3，10]。

從本研究結果看，老年肝供體可以被安全地應用于肝移植術中，患者肝移植術后能夠獲得良好的近期生存效果，這與術前嚴格評估肝供體有關。本中心在器官獲取前常規進行肝組織活檢，排除明顯的脂肪變性或纖維化；如術前不能完成組織活檢，則術中快速冰凍病理檢查以進一步明確脂肪變性程度，棄用合并有中重度（＞30%）大泡性脂肪變性的供肝[5]。本研究中所有老年供肝均行病理檢查。老年肝供體組在肝移植術后發生Ⅲ級及以上并發癥以及死亡的病例中，肝供體的病理檢查均無明顯供肝禁忌。另外，在進行供肝獲取時，要盡可能消除影響移植肝預后的肝供體危險因素，如心跳停止、有心肺復蘇史、ICU停留時間長、高鈉血癥、需要使用大劑量血管活性藥物等[3]。因此器官獲取前器官維護對供肝的質量尤為重要（潛在供體在未獲取前要求對供體進行維護，例如高鈉血癥的就診，避免心肺復蘇，等）。另外，供肝獲取盡可能避免延長熱缺血時間。低溫灌注開始后盡可能保證每個操作環節在低溫環境下進行，也是保證器官功能和質量的必要措施[16]。