聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子預防肺癌化療后白細胞減少及其對疾病療效的影響*

郭珈汛，陳 佳

(南通大學附屬腫瘤醫院，江蘇省南通市腫瘤醫院腫瘤內科，南通 226361)

肺癌的發病率和死亡率均居惡性腫瘤首位，對身體健康和社會經濟及醫療帶來嚴重負擔[1]。隨著醫學的進步，目前采用多種治療相聯合的綜合治療手段，但是化學療法仍然是肺癌治療的主要手段。在日常實踐中，化療誘發的中性粒細胞減少癥增加了可能威脅生命的感染和發熱性中性粒細胞減少癥的風險，且通常會導致劑量降低至最佳藥物水平以下或延遲隨后的化療周期[2-3]。

粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)可以刺激骨髓造血細胞加速中性粒細胞的產生，強化成熟中性粒細胞的功能，減輕中性粒細胞減少癥及其并發癥[4]，已被用于減少由細胞毒性引起的骨髓抑制發生率的化療。聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子(PEGylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor,PEG-rhG-CSF)是通過聚乙二醇PEG(PEGylated)與重組人粒細胞刺激因子(recombinant human granulocyte colony-stimulating factor,rhG-CSF)耦聯形成，它的血漿半衰期增加，持續時間更長，允許單次給藥[5]。研究[6-7]表明，PEG-rhG-CSF 的給藥可增加白細胞計數并減少中性粒細胞減少的持續時間、住院時間和感染的風險。且單劑量PEG-rhG-CSF 治療無明顯不良反應，符合多劑量rhG-CSF 治療的安全標準[7]。此外，PEGrhG-CSF 于2002 年被美國權威機構批準，并被廣泛接受為防治粒細胞減少癥的標準療法[8]。本研究以肺癌患者為研究對象，在化療后預防使用PEG-rhGCSF，了解其對骨髓抑制、中性粒細胞減少癥發生率以及疾病預后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年1 月—2021 年5 月南通大學附屬腫瘤醫院收治的采用含鉑雙藥方案化療，且第1 個療程結束后出現Ⅲ～Ⅳ度白細胞減少的肺癌患者49 例，其中男40 例，女9 例；年齡47～82歲，平均(66.1±8.2)歲；臨床分期Ⅲ期7 例，Ⅳ期42例。根據患者意愿使用藥物將其分為觀察組(22 例)和對照組(27例)。納入標準：(1)經手術病理確診為非小細胞肺癌；(2)臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期；(3)年齡＞18 歲；(4)入組前中性粒細胞計數≥2×109/L，WBC 計數≥4×109/L，PLT≥100×109/L；(5)肝、腎功能正常；(6)無嚴重心肺功能障礙。排除標準：(1)合并難以控制的感染；(2)任何骨髓異常增生及其他造血功能異常；(3)有嚴重影響患者完成臨床觀察的伴隨疾??；(4)妊娠或哺乳期；(5)肝、腎功能不全。本研究得到南通大學附屬腫瘤醫院倫理委員會的批準(2019-079)。

1.2 治療方法 化療藥物和劑量參照指南[9]規定，選擇以培美曲塞或紫杉類聯合鉑類為主的化療方案。每個周期化療之前完善血常規、生化和心電圖等檢查。

對照組化療后每周至少復查血常規2 次，一旦出現Ⅰ～Ⅱ度白細胞減少即用rhG-CSF(齊魯制藥，0318007 H101)150 μg/d，Ⅲ～Ⅳ度白細胞減少用rhGCSF 300 μg/d；待白細胞計數≥10.0×109/L 或2 次≥8.0×109/L 即停止注射rhG-CSF。觀察組化療用藥結束后48 h 皮下注射3 mg(體質量≤60 kg)或6 mg(體質量＞60 kg) PEG-rhG-CSF(石藥集團百克生物制藥股份有限公司，S20110014)；如疾病控制良好，則按照當前化療方案用藥滿6 個周期；如疾病進展，則停用當前治療方案。

1.3 觀察指標 (1)觀察兩組Ⅰ～Ⅳ度白細胞減少及中性粒細胞減少的發生率。(2)觀察兩組近期療效。根據實體瘤療效評估(the response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)1.1 標準[18]，分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩定(stable desease,SD)、疾病進展(progressive disease,PD)?？傆行?%=(CR+PR)/總人數，疾病控制率/%=(PR+SD)/總人數。(3)觀察兩組與生存的關系，無進展生存期(progression free survival,PFS)臨床上是指患者從隨機化到因任何原因死亡的時間?；颊唠S訪截止時間為2021 年5 月。對照組及觀察組中位PFS 分別為5.0 個月和9.5 個月。

1.4 統計學方法 所有統計分析均采用SPSS 26.0軟件實現。根據獲得的患者的基線資料進行分析統計，采用描述性統計方法描述患者的基線特征，描述性數據用mean±SD 表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料以%表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier 生存分析法評價PEG-rhG-CSF 對患者PFS 的影響。使用Cox 比例風險回歸模型進行單因素和多因素分析。組間比較以雙側P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線特征比較 觀察組和對照組患者在年齡、分期、病理類型方面差異均無統計學意義(均P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者基線特征比較

2.2 兩組骨髓抑制及中性粒細胞減少情況比較兩組在化療后均出現不同程度的骨髓抑制，觀察組骨髓抑制總發生率及中性粒細胞減少發生率均低于對照組(χ2=10.767、4.056,P=0.001、0.045)，見表2。

表2 兩組患者骨髓抑制及中性粒細胞減少情況比較(n,%)

2.3 兩組近期療效比較 觀察組的疾病總有效率和疾病控制率均高于對照組(χ2=8.607、8.468,P=0.003、0.002)，見表3。

表3 兩組患者近期療效比較(n,%)

2.4 兩組生存分析比較 進一步分析rhG-CSF 及PEG-rhG-CSF 與生存的關系，結果顯示觀察組相較于對照組有明顯PFS 獲益(P＜0.05)，見圖1。在多因素分析中，患者發生中性粒細胞減少及預防性應用PEG-rhG-CSF 被確定為PFS 的顯著獨立影響因子(均P＜0.05)，見表4。

圖1 兩組患者生存曲線圖

表4 PFS 的單因素和多因素分析

3 討論

根據中國臨床腫瘤學會(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)指南，在肺癌患者的化療方案中，含鉑雙藥化療方案在肺癌治療中應用廣泛，帶來良好的生存獲益[9]，然而，同時也出現了一系列化療劑量限制性毒性，其中骨髓抑制是限制化療的瓶頸，且是影響患者化療進程的重要因素。Ⅳ度粒細胞缺乏可使機體免疫功能嚴重下降，更易發生細菌或病毒感染，其感染速度極快，在2～3 d 內可以發生嚴重感染，病情嚴峻且死亡率高[8,10-12]。

rhG-CSF 是防治腫瘤化療導致骨髓抑制的有效藥物，但常規rhG-CSF 為短效升白藥物，一般患者需每日注射。而通過利用聚乙二醇與基因重組技術生產的人粒細胞刺激因子具有長效性，其降低了血漿清除率，延長了半衰期[13]。由中性粒細胞受體介導清除(與年齡、性別、肝腎功能無關)，隨著中性粒細胞計數的升高，血漿濃度會明顯下降，此現象稱為“自我調節”作用[8]，提高了PEG-rhG-CSF 的使用安全性，縮短患者來院時間，減少給藥次數，降低了化療導致的感染風險，也在一定程度上提高了患者用藥的依從性。在臨床應用中，PEG-rhG-CSF 只需在化療結束后48 h 內單次注射1 次，使用方便且減少了反復注射給患者帶來的痛苦[14]。

臨床研究[15]表明，單次注射PEG-rhG-CSF 后可升高中性粒細胞絕對值，且療效優于傳統rhG-CSF，藥物作用持續時間更長。臨床薈萃分析[16]結果表明，對發熱性中性粒細胞減少或缺乏癥患者，在應用廣譜抗生素的基礎上加用PEG-rhG-CSF 可以縮短Ⅲ～Ⅳ度中性粒細胞減少的持續時間、抗生素的應用時間以及住院時間，在一定程度上減少發熱性中性粒細胞減少癥相關不良事件的發生，如機體免疫力差導致的繼發感染等問題。另一項研究[10]比較了接受阿霉素和多西他賽治療的乳腺癌患者單次固定劑量(6 mg)PEG-rhG-CSF 與每日注射rhG-CSF，發現PEG-rhG-CSF 在治療發熱性中性粒細胞減少癥方面縮短了Ⅳ級中性粒細胞減少癥的持續時間和中性粒細胞最低點的深度。本研究主要通過回顧患者在本院的病例資料，無法觀察到患者化療結束后院外骨髓狀況，故可能存在因無法詳盡捕捉患者院外血常規結果而出現的與真實結果存在稍許偏差的情況。本研究中化療后使用PEG-rhG-CSF 者骨髓抑制總發生率顯著低于rhG-CSF 組，且粒細胞減少的發生率較低，只有1 例患者發生了Ⅲ/Ⅳ度骨髓抑制和中性粒細胞減少。

一項關于接受同步放化療的肺癌患者是否預防性應用PEG-rhG-CSF 的研究[17]結果顯示，同步放化療足量完成率預防組明顯高于對照組，預防組放化療劑量減量和治療時間延遲發生率均明顯低于對照組。在其他癌種治療過程中，PEG-rhG-CSF 聯合mFOLFIRINOX(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+伊立替康+氟尿嘧啶)聯合治療顯著延長了胰腺癌患者的PFS，這與PEG-rhG-CSF 使中性粒細胞減少事件的發生率降低、化療劑量減少率降低以及中性粒細胞減少事件導致的化療延遲比例減少密不可分[18]。因此，在PEG-rhG-CSF 的保駕護航下，患者得以順利按時完成化療療程，保證療效，在一定程度上改善了預后。本研究結果也證實了這一點，患者近期療效獲益顯著，疾病控制率、PFS 均高于對照組。在多因素分析中，PEG-rhG-CSF 的應用以及骨髓抑制的發生與否也成為疾病預后的獨立影響因素。但此研究樣本量小，存在一定局限性，需要大樣本研究進一步證實。另一方面，影響患者療效因素較多，如疾病分期、化療相關其他不良反應以及患者的經濟狀況等，PEGrhG-CSF 并非療效的唯一獨立影響因子。

綜上所述，PEG-rhG-CSF 可降低肺癌患者化療后WBC 降低的可能以及WBC 降低的程度，保證化療的順利進行，一定程度上提高療效，改善預后。