阿來替尼治療非小細胞肺癌患者發生間質性肺疾病再用克唑替尼治療有效

孫文佳，鄭 靜，周建婭，周建英

浙江大學醫學院附屬第一醫院呼吸內科，浙江 杭州 310003

肺癌是當今世界最常見的惡性腫瘤，其發病率高且位居腫瘤相關性死亡的首位［1］。由于早期發現率低，大部分患者在診斷時已是晚期。對于晚期肺癌患者，傳統的放化療僅能短暫延長存活時間。自21 世紀初以來，以TKI 為代表的分子靶向藥物的出現徹底改變了攜帶特定靶向基因突變的NSCLC 患者的治療前景［2］。在NSCLC 患者中，EML4-ALK融合基因的陽性率約為5%，ALKTKI 靶向治療對這類患者有效［3］。目前已經發現了許多其他ALK基因的融合伴侶，如TFG、KLC1、H1P1等，不同ALK融合類型對ALK-TKI 治療的臨床反應也不同［4］。美國國立綜合癌癥網絡指南推薦一代和二代ALK-TKI，但優先推薦阿來替尼作為ALK重排晚期NSCLC 患者的一線治療選擇。ILD 是與包括阿來替尼在內的所有類型ALK-TKI相關的罕見但危及生命的不良事件。薈萃分析結果顯示，約1.62%的患者在阿來替尼治療后出現不同程度的藥物相關ILD［5］。通常情況下，再次使用引起ILD 的藥物或類似藥物都存在ILD 復發的風險［6］。然而，目前尚不清楚在阿來替尼誘發ILD 后使用其他的ALK-TKI 是否會導致ILD 復發?，F回顧性分析浙江大學醫學院附屬第一醫院2017年1月診治的1例ALK重排的肺腺癌患者臨床資料，結合文獻探討阿來替尼治療誘發ILD后續治療方案的選擇。本研究方案通過浙江大學醫學院附屬第一醫院倫理委員會審查（2022-978），且獲得患者知情同意。

1 病歷摘要

患者女性，54 歲，于2017 年1 月因“背部疼痛”就診。既往體健，否認吸煙史，無特殊病史。胸部CT 檢查結果顯示右下肺腫塊，伴右側肺門和縱隔淋巴結大（圖1A）。肺部穿刺活檢病理學結果提示腺癌。18F-FDG PET/CT 檢查結果提示患者全身骨轉移，診斷為ⅣB 期右下肺腺癌（cT4N2M1c）伴淋巴結和骨轉移。免疫組織化學法檢查（Ventana公司D5F3抗體）結果提示ALK重排。隨后，患者參加了一項名為ALESIA的臨床研究?；颊咴陂_始治療前接受了血漿二代測序基因檢測（168 個基因，廣州燃石生物科技有限公司），結果顯示存在EML4-ALK（E6:A20）、CCDC148-ALK（C1:A20）、PKDCC-ALK（Pintergenic:A20）和VIT-ALK（V15:A20）融合，分別占1.33%、3.72%、2.26%和1.92%。

圖1 患者治療期間CT影像變化Figure 1 CT imaging changes during patient treatment

患者于2017 年2 月28 日開始接受一線靶向藥阿來替尼治療，劑量為600 mg/次，2 次/d。8 周后，患者肺部靶向病灶明顯縮小，非靶向病灶保持穩定，療效評估為部分緩解（圖1B），且未出現任何藥物相關不良事件。16 周后，血漿二代測序結果顯示EML4-ALK融合和其他ALK融合消失。但在阿來替尼治療32 周后，患者出現咳嗽和活動后胸悶。2017 年10 月9 日，胸部CT 顯示雙側彌漫性磨玻璃樣病變（圖1C）。實驗室檢查未發現明顯感染或其他病因的證據，血漿二代測序基因檢測未顯示任何可靶向的突變或其他繼發性ALK突變。由于患者在阿來替尼治療期間未使用其他藥物，考慮是阿來替尼引起的ILD。立即停用阿來替尼，并開始口服甲潑尼龍，起始劑量為32 mg/d。隨后，患者的臨床癥狀逐漸緩解，4 周后胸部CT 顯示雙側磨玻璃樣病變幾乎完全消失（圖1D）。逐漸減少甲潑尼龍劑量，并于2 個月后停用，患者腫瘤進展不明顯，ILD 也未復發（圖1E）。2018 年3 月6 日，胸部CT復查顯示ILD 未復發，但肺部原發病灶較前增大（圖1F）?？紤]到無有效替代治療方法（布加替尼、色瑞替尼和勞拉替尼都無法獲?。?，又顧慮患者ILD 復發，因此嘗試ALK重排晚期NSCLC 患者二線治療藥物克唑替尼。在密切觀察下，該患者從2018 年3 月12 日開始改用口服克唑替尼治療，劑量為250 mg/次，2 次/d。8 周 后，患者胸部CT 顯示肺部腫瘤縮小，且ILD 未復發（圖1G）。在隨后的隨訪中，患者原發肺病變穩定，ILD 未復發（圖1H）。但該患者在克唑替尼治療25個月后出現了新的肺部腺癌病灶，疾病進展。

2 討 論

阿來替尼是一種高度選擇性的ALK-TKI，是目前具有ALK重排的晚期NSCLC 患者的標準一線治療方法。阿來替尼很少引起藥物相關ILD，但一旦發生后果可能非常嚴重。一項薈萃分析結果顯示，阿來替尼相關ILD 發生率為1.62%，其中高級別ILD發生率為0.08%［5］。同樣，不同種類的ALK-TKI 均有可能導致ILD，但發生率各不相同［5］。本例患者實驗室檢查未發現感染或其他病因的證據，且患者在阿來替尼治療期間未使用其他藥物。因此考慮ILD 的發生與阿來替尼相關。此外，患者停用阿來替尼并使用皮質類固醇治療后，臨床表現和CT 影像的改善也支持了阿來替尼相關ILD的診斷。

一般來說，一旦懷疑藥物相關ILD，應立即停用可能引起該病的藥物，并給予積極的皮質類固醇治療和對癥支持治療［6］。在臨床實踐中，醫生們通常不愿意使用與導致ILD 相關藥物的類似藥物。對于接受ALK-TKI 治療后發生ILD 的患者尚無標準的后續治療方案。目前已有一些研究報道了發生ALK-TKI 相關ILD 后的NSCLC 患者成功使用ALK-TKI 進行再治療的案例［7-11］。如有文獻報道發生阿來替尼相關ILD 后成功使用勞拉替尼或克唑替尼進行治療的案例［12-14］；還有一些案例報道了發生克唑替尼、色瑞替尼或布加替尼相關ILD 后，重新使用相同ALK-TKI［15-22］或其他ALK-TKI［23-28］均無ILD的復發。然而，值得注意的是，有一例使用阿來替尼后出現ILD 的NSCLC 患者繼續使用阿來替尼后ILD 進展［29］；另有4 例發生克唑替尼相關ILD 的患者在重新使用克唑替尼后出現了ILD復發［19-20］。

本例患者停用阿來替尼并開始使用皮質類固醇后，阿來替尼相關ILD 是可逆的?？紤]到無有效替代療法，并且經血漿二代測序檢測未發現可靶向的突變或其他繼發性ALK突變，因此決定在密切監測下給予患者克唑替尼治療，且不使用皮質類固醇藥物。25個月隨訪期間，克唑替尼治療未引起ILD復發。結合已有報道中有患者在克唑替尼誘導ILD后成功使用阿來替尼治療且未引起ILD 復發的案例，推測克唑替尼和阿來替尼之間不存在涉及肺毒性的交叉反應［23-25］。此外，Dom nech 等［26］報道了患者在發生克唑替尼誘導的ILD 后使用布加替尼治療時未出現肺毒性復發；Bender 等［28］報道了患者在發生色瑞替尼相關ILD 后使用克唑替尼或布加替尼治療時未出現ILD 復發?？梢姳M管所有ALK-TKI 都有發生ILD的風險，ILD 一般不會在另一種ALK-TKI 治療時復發，可能是由于不同ALK-TKI的抑制途徑不同，需要進一步研究來解釋其中機制。

本例除EML4-ALK外同時存在其他ALK融合基因（CCDC148-ALK、PKDCC-ALK和VIT-ALK）。截至目前，已經發現了許多非EML4的ALK融合伴侶［4］。有文獻報道，VIT-ALK是對阿來替尼敏感的融合基因，PKDCC-ALK融合是對ALK-TKI WX-0593敏感的融合基因［30-31］。本例報道NSCLC患者中存在CCDC148-ALK融合，一般CCDC148與婦科腫瘤相關［32］。本文資料中，NSCLC 患者在阿來替尼治療期間CCDC148-ALK顯著清除，推測CCDC148-ALK可能是對阿來替尼敏感的融合基因，但仍須進一步研究證明。

綜上，本文資料提示，接受ALK-TKI治療導致可逆性ILD 的ALK重排NSCLC 患者可以嘗試在密切監測的前提下接受另一種ALK-TKI治療。

志謝 研究得到浙江省呼吸系統疾病臨床研究中心（2022E50005）支持

Acknowledgements This work was supported by Zhejiang Provincial Clinical Research Center for Respiratory Disease(2022E50005)

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

Conflict of Interests The authors declare that there is no conflict of interests

?The author(s) 2023.This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 License (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)