中醫藥治療胃癌前病變臨床隨機對照試驗二十年文獻質量評價

張晴晴，吳 迪，王奕晨，郭鳳赟，楊勝男，王 萍

1.北京中醫藥大學研究生院，北京 100029

2.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院脾胃病科，黑龍江 哈爾濱 150040

3.中國中醫科學院西苑醫院脾胃病科，北京 100091

GPL 是病理學概念，指一類癌變發生風險較高的胃黏膜病理組織學變化，通常包括胃黏膜腸化生和異型增生［1］，常伴隨于慢性萎縮性胃炎，是胃癌二級預防的重要對象。GPL 是一種多因素疾病，發病機制復雜，現代醫學目前仍缺乏有效的內科干預手段［2］，因此臨床以定期內鏡、病理組織學監測為主，工作重點是內鏡早期發現和治療高級別異型增生、早癌。臨床上大量GPL 患者口服中藥湯劑或中成藥治療，其具有多途徑、多靶點、多機制綜合干預的特點［3］，在改善癥狀和逆轉病變方面顯示出一定的療效優勢。

循證醫學是連接臨床研究證據和臨床實踐的紐帶，我國自1996 年引入循證醫學理念［4］，在二十多年的不斷探索實踐中，循證醫學與中醫藥學的有機結合取得了階段性的成績［5］，有力推動了中醫藥的國際認可度與影響力。RCT 是國內外公認的評價干預有效性和安全性的金標準［6］。美國國立衛生研究院國家補充與替代醫學中心倡導RCT 用于評價干預措施的療效。隨著對循證醫學認識的加深，有關中醫藥干預GPL 的RCT研究報告數逐漸增多［7］，但方法學質量普遍不理想，嚴重影響研究成果的認可度。本文檢索了近二十年中醫藥干預GPL 的RCT，基于國際公認的RCT 報告CONSORT 2010 聲明［8］、Cochrane 偏倚風險評估量表［9］及自擬與疾病相關附加評價指標，從文獻計量分析角度評價和分析中醫藥治療GPL 的RCT 研究的方法學問題，并針對性提出建議，為今后開展高質量研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

根據臨床問題結構化五大要素（研究對象、干預措施、對照措施、結局、研究類型）確定檢索策略。在中國知網、萬方數據、維普網、PubMed和Embase 等平臺或數據庫中檢索2001 年1 月至2021年12月的文獻，采用在主題、題目、摘要和全文等進行邏輯組合檢索的策略。中文檢索詞為“胃癌前病變”、“胃癌前疾病”、“胃癌前狀態”、“胃黏膜上皮內瘤變”、“胃黏膜異型增生”、“胃黏膜腸化生”、“慢性胃炎，萎縮性”、“中西醫結合”、“中醫藥療法”、“中藥”、“中成藥”、“中醫藥”、“隨機對照試驗”、“隨機”、“對照”、“療效評價”；英文檢 索 詞 為“gastric precancerous lesions”“gastric precancerous disease”“gastric mucosal intraepithelial neoplasia”“gastric mucosal hetero-geneous hyperplasia”“gastric precancerous state”“chronic gastritis，atrophic”“PLGC”“GPL”“combined Chinese and Western medicine”“Chinese medicine therapy”“Chinese medicine”“Herb”“randomized controlled trial”“randomized”“efficacy evaluation”。

1.2 納入和排除標準

參考Cochrane 手冊中的干預性試驗研究評價標準，結合專家意見制訂納入和排除標準。納入標準:①RCT；②干預措施為中草藥、中西醫結合、針灸、中成藥等；③語言限定為中文和英文。排除標準:①試驗組和對照組納入病例數不足30例；②重復發表文獻；③有關重要評價指標的信息不全；④無法獲取全文。

1.3 文獻評價

評價指標:①Cochrane 偏倚風險評估量表中的隨機方法應用、分配方案隱藏、患者或試驗者施盲、結果評估者施盲、結果數據完整性、選擇性報告6 類。②CONSORT 2010 聲明清單條目，包括標題、摘要、科學背景、試驗目的、納入標準、排除標準、干預措施、結局評價、樣本量估算、隨機化方法、分配隱藏、盲法、不良事件、試驗注冊、資助等25條；③疾病相關的附加評價指標。結合疾病特點和團隊既往研究經驗補充以下評價項目，包括倫理學審查、疾病診斷標準、排除重度異型增生、癌變風險的劃分、Hp感染及其處理、中醫證型、6 個月及以上療程、隨訪、3 個月及以上隨訪時間、復合療效評價、組織病理學評價、胃鏡評價、癥狀評價、血清學評價、中醫證候評價、生活質量評價。評價由兩位研究者獨立完成，意見不一致時請第三位研究者一起討論解決。

1.4 數據錄入和數據庫構建

采用EndNote 20 軟件進行文獻篩查、管理，基于CONSORT 2010 聲明、Cochrane 偏倚風險評估量表指標確定提取項目。采用Excel 2021 和Epidata 3.1 軟件建立數據庫，由錄入員對上述評價內容進行錄入、整理、歸類。

1.5 質量控制

在臨床專家指導下對錄入人員集中培訓，解釋需要提取的信息、教授錄入方法等。后由8 名研究者獨立對最終納入文獻的信息進行提取和錄入，每完成20 篇文獻信息提取即進行交叉核對，并對信息提取表的條目進行討論，加以分類、完善。

1.6 統計學方法

采用SPSS 20.0 軟件對數據進行統計分析，Excel 2021、R語言繪制圖表，采用頻數（n）和百分比（%）等進行統計描述。

2 結 果

2.1 納入文獻的基本情況

初步檢索得到文獻9506 篇，包括中國知網3747 篇、維 普 網3300 篇、萬 方 數 據2429 篇、PubMed 18 篇、Embase 12 篇。剔除重復發表文獻，研究者通過閱讀題目、摘要、全文，根據納入及排除標準進行人工篩選，最終納入840 篇文獻（圖1）。

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Literature screening process

2.1.1 納入文獻年代分布 RCT 數整體呈上升趨勢，其中2013—2015 年上升幅度最大，且81.67%的文獻為近十年發表。見圖2。

圖2 納入文獻的發表年份分布Figure 2 Chronological distribution of literature

2.1.2 納入文獻中的干預措施 納入文獻涉及的干預措施包括中藥辨證方、西藥聯合中藥、中成藥、固定中藥復方，分別為395、214、99和87篇，占比分別為47.02%、25.48%、11.79%和10.36%，以中藥辨證方干預為主。

2.2 Cochrane偏倚風險評估結果

隨機方法應用:低風險309篇（36.79%），高風險50 篇（5.95%），481 篇（57.26%）風險不確定。分配方案隱藏:低風險9 篇（1.07%），風險不確定831 篇（98.93%）?；颊呋蛟囼炚呤┟?低風險11篇（1.31%），風險不確定829 篇（98.69%）。結果評估者施盲:風險不確定840篇（100.00%）。結果數據完整性:低風險816 篇（97.14%），高風險24篇（2.86%）。選擇性報告:低風險13 篇（1.55%），風險不確定827篇（98.45%）。提示臨床研究中隨機方法應用和分配方案隱藏的偏倚風險均較高。

2.3 基于CONSORT 2010 聲明清單條目評價結果

840 篇RCT 文章引言、目標和干預措施等8 個條目報告率為100.0%。309 篇（36.79%）描述了隨機序列產生方法，依次為隨機數字表法（295 篇，35.12%）、分層區組隨機（8 篇，0.95%）、抽簽（4 篇，0.48%）、擲骰子（2 篇，0.24%）。樣本量估算、試驗注冊和試驗方案獲取報告率等最低，均為0.00%，見表1。提示一半以上的研究未明確隨機序列產生方法、未重視樣本量估計和臨床試驗注冊，其中隨機數字表法應用相對廣泛。

表1 2001—2021 年840 篇臨床隨機對照試驗基于CONSORT 2010聲明清單條目的評價結果Table 1 Results of the reporting quality assessment of 840 randomized controlled clinical trials during 2001—2021 based on the CONSORT statement 2010 edition

2.4 疾病相關附加評價指標分析結果

疾病相關附加評價指標包含18項，其中通過倫理學審查研究有143篇（分布在近十年，且呈上升趨勢，圖3），368篇文獻指定了中醫證型，547篇文獻采用復合療效評價（胃鏡、組織病理學、癥狀等指標混合使用［10］），392篇文獻采用組織病理學評價，22 篇應用了生活質量評價等（表2）。提示隨著循證醫學理念的推廣，研究者對倫理規范認識逐漸加深，但較大部分研究未明確中醫證型，且在療效評價中忽視了對患者生活質量所產生的影響。

表2 2001—2021 年840 篇臨床隨機對照試驗疾病相關評價指標分析結果Table 2 Results of the analysis of disease-related evaluation indicators of 840 randomized controlled clinical trials， 2001—2021

圖3 2001—2021 年隨機對照臨床試驗中通過倫理學審查數量變化趨勢圖Figure 3 Trends in the number of studies with ethical approvals in randomized controlled clinical trials， 2001—2021

3 討 論

規范而高質量的方法學設計是臨床研究實施、報告和評價的前提和基礎［11］。中醫藥具有多成分、多靶點、多途徑綜合干預的特點，在改善GPL 患者臨床癥狀、提高生活質量方面具有明顯優勢，在促進病理組織學逆轉方面也展現出良好前景［12］。只有基于高質量的臨床研究，這種療效和優勢才能得以科學體現，研究成果才能為國內外學者所認同，而目前臨床研究設計欠規范、實施不嚴格等問題已成為制約中醫藥療效顯示度和成果認可度的關鍵因素。本文根據Cochrane偏倚風險評估量表和CONSORT 2010聲明對近二十年中醫藥治療GPL 的RCT 進行評價，對比發現納入的文獻中存在一些問題并提出相關建議。

3.1 重視隨機化和分配方案隱藏的實施

實施隨機分組和分配方案隱藏可使臨床試驗組間結果具有可比性，降低選擇性偏倚的影響，提高研究結果的真實性［13-14］。本文資料顯示，GPL 臨床研究中隨機化和分配隱藏不確定偏倚風險均較高，63.21%文獻未描述隨機分組方法，僅9篇（1.07%）報告了分配方案隱藏，說明目前研究者并未對此給予足夠重視。描述隨機方法的研究大部分采用簡單隨機方法如隨機數字表法，但該方法對納入病例的同質性有較高的要求，難以保證病例選擇的科學性［15］。建議采用分層區組隨機、多中心隨機和中央隨機方法，既能關注受試者某些重要臨床特征或預后因素對療效的影響，又能保證受試者在區組內達到組間均衡。

3.2 盲法實施比例及方法的規范性有待提高，提高對中藥安慰劑制作的重視程度

臨床試驗中實施盲法可避免來自受試者和研究者的主觀因素對結果造成的影響［16］。盲法選擇不當可能夸大干預措施療效，據報道未實施盲法會使治療效果擴大15%～50%［17］。本次納入的RCT中僅11篇提及盲法使用，盲法的不確定偏倚風險較高（98.69%），且未描述設盲的具體方法，其合理性有待考究。此外，積極探索中藥湯劑安慰劑制作方法是規范盲法實施，提高中醫藥治療GPL 臨床試驗質量的一個重要方面。由于湯藥其外觀、口感、氣味獨特，要制作與原試驗藥物完全一致的安慰劑對臨床工藝要求較高，故在中藥湯藥RCT 中盲法實施難度更大。對此，唐旭東等［18］認為臨床試驗應當根據具體的臨床設計、研究疾病的性質、試驗藥物的具體特征等方面選擇制作中藥湯劑安慰劑的合適方法，如加入5%或10%原藥有助于保持安慰劑的色味口感，輔料的選擇應以無明顯偏性的糧食類為主，通過對糧食類輔料的修制，以達到安慰劑制作的要求。

3.3 科學估算樣本量，開展多中心大樣本臨床研究

樣本量估算關系著檢驗效能的高低［19］。樣本量過小，則研究結果的可重復性和可信度欠佳；樣本量過大，則會消耗較多的醫療資源和經費，且會存在一定的倫理問題［20］。本文資料顯示，近二十年RCT 整體為小樣本［（110.48±65.46）例］，且無明確的研究假設和樣本量估算依據。分析可能有兩點原因:一是當前中醫藥治療GPL的療效數據缺乏可參考性；二是研究規模有限，多為單中心探索性研究。對此，建議開展多中心大樣本量臨床研究，科學估算樣本量，提高檢驗效能。

3.4 干預對象選擇應定位于高風險萎縮性胃炎和低級別異型增生，提高診斷標準的一致性

高風險人群是指胃癌發病風險處于較高水平的人群，隨著胃黏膜病變進展患者發生胃癌的風險顯著增加［21］。研究表明，與胃黏膜萎縮程度相關的胃癌檢出率在整個胃部出現萎縮的患者中為5.33%，而在萎縮僅限于胃竇和胃角或胃體下部的患者中分別為0.00%和0.25%［22］。與無腸化生比較，腸化生可能會增加胃癌的發生風險（0.55%，95%CI:0.0%～1.3%）［23］。且腸化生合并Hp 感染的患者16 年內進展為異型增生和胃癌的概率為69%（95%CI:60%～77%）［23］。因此，臨床試驗中明確疾病診斷標準，以慢性萎縮性胃炎為背景病變，避免與炎癥反應性增生混淆，避免納入有內鏡可見病變的異型增生，針對無Hp 現癥感染的高風險萎縮性胃炎和低級別異型增生患者進行積極有效的干預，有助于降低胃癌發病率及病死率［1］。

本文資料顯示，15.00%的文獻未描述疾病診斷標準，且各研究間采用的診斷和分級標準缺乏一致性，干預對象多定位于低風險患者，已成為制約中醫藥治療GPL 療效評價的瓶頸問題［24］。建議未來RCT 研究定位于高風險萎縮性胃炎和低級別異型增生，按照國際公認的疾病診斷標準進行篩選，提高診斷的一致性和可比性，保證研究對象的精準性。同時，應注意在高清白光內鏡診斷基礎上，積極采用窄帶成像或染色放大內鏡等技術診斷并排除重度異型增生，降低研究風險。此外，Hp感染是引起胃黏膜萎縮和胃黏膜活動性炎癥反應最重要的病因，長期Hp 感染可導致基因突變、染色體錯配、DNA 異常甲基化、非可控性炎癥等引起區域性癌變，與胃癌密切相關，1994 年被世界衛生組織列為胃癌的Ⅰ類致癌原［25-27］。萎縮、腸化生、異型增生診斷和轉歸受Hp 感染引起活動性炎癥影響，如不進行Hp 感染分層或在研究前根除Hp，干預措施療效容易被夸大或混淆，故研究者應在研究設計中排除Hp 感染者，或在根除Hp 后入組，客觀評價中醫藥干預GPL的真實療效。

3.5 積極尋找陽性對照藥物，合理使用安慰劑對照

對照組的規范設立關系到臨床試驗中藥物療效和安全性的正確反映。其中安慰劑和空白對照可以克服由研究者、受試者及參與評價療效和安全性的工作人員等的心理因素所造成的偏倚。同時可以消除疾病自然進展的影響，分離出由于試驗藥物所引起的真正不良反應，直接量度在試驗條件下試驗藥物和安慰劑之間的差別，以反映真實的藥物療效［28］。陽性對照的應用對于確定試驗藥物的療效和安全性有顯著優勢，且陽性對照藥物的選擇必須符合療效確定的條件，目前國際公認的是藥典中收載的、對所研究的適應證最為有效安全的藥物［29］。目前，GPL 的治療缺乏公認有效的藥物，臨床以定期內鏡監測為主，使得臨床研究在對照藥物的選擇上存在困惑和混亂。本研究發現，在所納入的RCT 中常用的對照措施為西藥對癥治療，其次是中成藥，且對照藥物的選擇缺乏根據，無研究設置安慰劑和空白對照，研究的質量和有效性評價的客觀性及準確性不理想。因此，建議今后在積極尋找陽性對照藥時，應根據研究藥物的功效特點及研究目的，以中醫理論為指導，篩選國際認可的、具有可比性且經過大樣本隨機對照盲法試驗的有效藥物。同時，提倡設計安慰劑和空白對照。

3.6 療效評價應避免多方面指標混淆使用，重視癥狀評價的客觀化

療效評價指標關乎臨床試驗結果的可信度及其與同類研究的可比性［30］。本文資料顯示，65.12%的文獻采用復合評價指標（胃鏡、組織病理學、癥狀等指標混合使用）作為主要評價指標，難以真正反映干預措施的真實療效。23.10%的文獻進行了中醫證候評價，證候診斷標準不一，癥狀指標選擇和分級賦分方法未經科學考評。今后研究應加強中醫證候量表的研制和考評，建議采用國際通行的消化不良量表對癥狀進行客觀評價，并重視患者報告臨床結局，與醫生評價相結合進行綜合評價，同時重視隨訪，關注中醫藥的長期療效和療效的穩定性評價［31］。未來可探索從細胞形態、結構等方面進行組織學半定量評價，并進行分子生物學指標篩選，以期提高療效評價的客觀化。

此外，對于任何臨床試驗藥物的評估，不能只注重其療效，也要重視其安全性的評估［32］。不良反應作為臨床試驗療效評價重要指標之一，在促進相關研究建立有效的監測機制中發揮著關鍵作用［33］。本文所納入的研究中，隨訪率和不良事件報告率分別為7.26%和36.67%，說明目前研究者未對隨訪監測不良反應給予足夠重視，影響全面評價干預措施的安全性和有效性，增加干預措施療效評估的偏倚率。GPL 相關臨床研究療程較長，今后研究設計中，建議至少設置6個月的干預療程并進行不短于6 個月的隨訪［34］，并設置合理的隨訪形式以提高研究對象的依從性，增強對不良反應事件的監測。

3.7 加強倫理規范認識

隨機對照臨床試驗方案倫理學審查中的每一個科學問題都直接或間接涉及倫理問題，涉及受試者的安全性和合法權益問題，并且具有潛藏性、間接性、滯后性、群體性和嚴重性等特點，應當高度重視試驗前的倫理學審查［35］。因此，在臨床試驗設計過程中倫理學的思考應貫穿臨床試驗設計的始終。而本研究所納入的RCT 研究中，僅17.02%通過了倫理學審查，說明目前國內學者對保護受試者權益的重視仍有待加強。

綜上，從近二十年文獻數據分析來看，中醫藥治療GPL 相關RCT 研究的整體質量不理想，尚不能為臨床治療方案的選擇、中醫藥優勢的明確提供可靠證據。此外，不同的臨床研究類型有其各自的適用條件和優缺點，RCT 雖是評價療效的金標準，但也存在一定局限性。如RCT 研究中難以觀察到罕見或長期的不良反應、無法觀察到混雜因素對療效的影響、試驗結果的推廣受到嚴格的納排標準限制以及高投入經費和研究周期提高了實施難度等，且單一研究類型所獲得的證據不符合循證醫學所強調的“證據體”的概念。因此，為了充分體現中醫藥整體觀念和辨證論治特色，增加中醫臨床診療方案的科學性和實用性，建議日后研究者在完善RCT 設計（確定合理的疾病定位，重視做好隨機化方案、盲法、樣本量估算、對照藥物選擇、隨訪等工作，開展多中心、大樣本的隨機對照研究）基礎之上，結合GRADE 系統（推薦分級的評估、制定和評價系統）［36］，以及劉建平［37］提出的“基于證據體的臨床研究證據分級參考建議”，以“證據體”形式作為中醫藥療效證據分級體系。同時，嚴格遵照CONSORT 原則對研究結果進行客觀報告。相信今后會有越來越多的高質量研究出現，助力中醫藥不斷走向現代化和國際化。

志謝 研究得到中國中醫藥循證醫學中心資助（2020 YJSZX-5）、北京市研究型病房建設項目（BCRW202108）支持

Acknowledgements This study was supported by the Evidence-based Medicine Center of Traditional Chinese Medicine of China (2020YJSZX-5), Research Ward Construction Project of Beijing City (BCRW202108).

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

Conflict of Interests The authors declare that there is no conflict of interests

?The author(s) 2023.This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 License (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)